Đang tải... (xem toàn văn)
Bệnh Maple Syrup Urine Disease (MSUD) là bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh acid amin chuỗi nhánh isoleucine, valine, leucine. Nghiên cứu được thực hiện nhằm mô tả kiểu hình, kiểu gen bệnh MSUD cổ điển và đánh giá kết quả điều trị bệnh MSUD thể cổ điển.
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC KIỂU HÌNH, KIỂU GEN VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH MAPLE SYRUP URINE DISEASE TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG: 14 NĂM KINH NGHIỆM Nguyễn Ngọc Khánh, Vũ Chí Dũng Bệnh viện Nhi Trung ương Bệnh Maple Syrup Urine Disease (MSUD) bệnh rối loạn chuyển hoá bẩm sinh acid amin chuỗi nhánh isoleucine, valine, leucine Nghiên cứu thực nhằm mô tả kiểu hình, kiểu gen bệnh MSUD cổ điển; đánh giá kết điều trị bệnh MSUD thể cổ điển Nghiên cứu hồi cứu, tiến cứu chùm bệnh; phân tích đánh giá trước sau điều trị 52 bệnh nhân từ 2005 đến 12/2018 Kết nghiên cứu cho thấy tuổi xuất thể MSUD cổ điển trung bình 4,8 ngày (2 – ngày) với đặc trưng lâm sàng li bì/hơn mê (100%), tăng/giảm trương lực (100%) nước tiểu có mùi siro phong (100%) Đặc điểm xét nghiệm có xeton niệu (100%), hạ natri máu (77%), tăng acid amin chuỗi nhánh leucine, valine, isoleucine máu Phát 12 đột biến/11 bệnh nhân Đa số đột biến gen BCKDHB đột biến sai nghĩa 90% cứu sống đợt cấp bù lọc máu Bệnh MSUD thể cổ điển diễn biến cấp tính tuần đầu đời cứu sống giảm di chứng điều trị kịp thời Từ khoá: Classic Maple Syrup Urine Disease, branched chain amino acidemia I ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh Maple Syrup Urine Disease (MSUD) bệnh rối loạn chuyển hố bẩm sinh liên quan tới q trình chuyển hố acid amin chuỗi nhánh leucine, isoleucine valine Tỉ lệ mắc bệnh ước tính khoảng 1:185,000 trẻ sơ sinh sống, nhiên người Mennonite Pennsylvania lại có tỉ lệ mắc bệnh cao 1:200 [1; 2] Nguyên nhân gây bệnh đột biến gen Branched Chain Keto acid Dehydrogenase Alpha polypeptide (BCKDHA), Branched Chain Keto acid Dehydrogenase Beta polypeptide (BCKDHB), Dihydrolipoamide Branched chain Transacylase (DBT) dẫn tới gảm hoạt độ phức hợp enzyme α-ketoacid dehydrogenase chuỗi nhánh [3] Nếu không phát Tác giả liên hệ: Nguyễn Ngọc Khánh, Bệnh viện Nhi Trung ương Email: khanhnn@nhp.org.vn Ngày nhận: 25/3/2019 Ngày chấp nhận: 18/04/2019 TCNCYH 119 (3) - 2019 điều trị, tích tụ ba acid amin với keto axit chúng dẫn đến bệnh lý não thoái hoá hệ thần kinh trẻ nhỏ [4] Bệnh có bốn thể lâm sàng thể MSUD cổ điển xuất giai đoạn sơ sinh hay gặp Chẩn đoán sớm điều trị kịp thời giảm biến chứng giúp trẻ phát triển bình thường Bệnh mô tả lần đầu năm 1954 J Menkes Năm 1960, Charles Dent R Westall đưa phương pháp điều trị MSUD chế phẩm đặc biệt: hỗn hợp acid amin BCAA [5] Đến năm 1964, sàng lọc sơ sinh bệnh MSUD tiến hành lần đầu phương pháp Guthrie Bằng tiến khoa học ngành hoá sinh sinh học phân tử, chế gây bệnh MSUD ngày sáng tỏ giúp đưa nhiều phương pháp điều trị có hiệu quả: lọc máu liên tục, ghép gan, sản phẩm dinh dưỡng đặc hiệu, thuốc tăng 15 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC cường hoạt động enzyme [4; 6] Tại Việt Nam, bệnh nhân chẩn đoán năm 2005 Bệnh viện Nhi Trung ương tới có 64 bệnh nhân chẩn đốn 52 bệnh nhân thể cổ điển Chưa có nghiên cứu toàn diện Việt Nam bệnh MSUD Việt Nam Để giúp bác sĩ chẩn đoán sớm có xử trí kịp thời cứu sống giảm di chứng nhóm bệnh nhân MSUD thể cổ điển, tiến hành nghiên cứu với mục tiêu sau: Mơ tả kiểu gen kiểu hình bệnh MSUD thể cổ điển Đánh giá kết điều trị bệnh MSUD thể cổ II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP Đối tượng 52 bệnh nhân MSUD chẩn đoán thể cổ điển từ năm 2005 đến 12/2018 Bệnh viện Nhi Trung ương Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân: • Biểu lâm sàng thể cổ điển: tuổi xuất giai đoạn sơ sinh với triệu chứng tổn thương thần kinh cấp tính • Định lượng acid amin chuỗi nhánh máu tăng cao kit Mass Trak AAA UPLC Waters: Leucine/Isoleucine > 285µmol/l, Valine > 280µmol/l Và/hoặc Định lượng thể xeton chuỗi nhánh niệu tăng cao qua GC/MS Bệnh viện Nhi Trung ương (Bình thường khơng có nước tiểu) Phương pháp Nghiên cứu mô tả hồi cứu tiến cứu, chùm bệnh; phân tích so sánh trước sau điều trị tiến hành Bệnh viện Nhi Trung ương từ 2005 – 12/2018 với cỡ mẫu toàn Các biến số nghiên cứu Kiểu hình: khai thác bệnh sử, tiền sử, biểu lâm sàng, xét nghiệm bản, xét nghiệm đặc hiệu câu hỏi có sẵn Kiểu gen: phân tích kết giải trình tự gen hệ máy Illumina NextSeq cho gen BCKDHA, BCKDHB, DBT 13 bệnh nhân Kết điều trị: sống/tử vong sau cấp, phát triển tâm thần vận động sau cấp Xử lý số liệu Xử lý số liệu theo thuật toán thống kê y học : phần trăm, trung bình, trung vị, độ lệch chuẩn, test bình phương, T student phần mềm SPSS16.0 Đạo đức nghiên cứu - Các xét nghiệm máu, nước tiểu chẩn đốn hình ảnh cần thiết để chẩn đoán bệnh điều trị, an toàn cho bệnh nhân - Phác đồ điều trị Bệnh viện Nhi Trung ương - Bố mẹ bệnh nhân giải thích bệnh đồng ý tham gia nghiên cứu III KẾT QUẢ Bảng Đặc điểm lâm sàng thể MSUD cổ điển STT 16 Đặc điểm chung n = 52 Tuổi xuất triệu chứng 4,8 ± 2,2 ngày ( – ngày) Tuổi chẩn đoán 12,4 ± 6,1 ngày ( – 35 ngày) Tiền sử gia đình 16/48 Bố mẹ kết hôn cận huyết thống 0/48 TCNCYH 119 (3) - 2019 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC STT Đặc điểm chung n = 52 Nam/nữ 1:1 Biểu lâm sàng lúc vào viện n % Bỏ bú/Bú 52 100 Quấy khóc/Kích thích trước vào viện 52 100 Li bì/Hơn mê 52 100 Co giật 18 34 Tăng/giảm trương lực 52 100 Suy hơ hấp 50 96 Suy tuần hồn 18 35 Nước tiểu có mùi siro phong 52 100 Tuổi xuất sớm 4,8 ngày với dấu hiệu tổn thương thần kinh Bảng Đặc điểm xét nghiệm thể cổ điển Xét nghiệm lúc vào viện Toan chuyển hoá pH Tăng lactat Tăng ammoniac máu Xeton niệu Hạ đường máu Tăng transaminase Hạ Natri máu (mmol/l) Tổn thương não đối xứng nhân xám trung ương, chất trắng tiểu não Xét nghiệm đặc hiệu Thể cổ điển 25/52 (48%) 7,18 ± 0,14 (7,1 – 7,32) 18/52 (34,6%) 4/52 (7,7%) 46/46 (100%) 5/52 (9,6%) 28/52 (53,8%) 40/52 (77%) 123,4 ± 10,3 mmol/l (122 – 132 mmol/l) 52/52 Thể cổ điển Leucine (μmol/l) 2368,7 ± 772,3 Valine (μmol/l) 559,5 ± 223,4 Isoleucine (μmol/l) 678,3 ± 332,6 Biển đổi chủ yếu xét nghiệm có xeton niệu (100%), hạ natri máu (77%) Nồng TCNCYH 119 (3) - 2019 17 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC độ leucine máu tăng cao 2368,7 ± 772,3μmol/l Bảng Đặc điểm kiểu gen thể cổ điển STT Đột biến gen BCKDHA c.1211A > G (p.Asn404Ser) NA c.1280_1282delTGG c.1280_1282delTGG (p.Leu427_Ala428delinsPro)* (p.Leu427_Ala428delinsPro)* Đột biến gen BCKDHB c.988G > A(p.Glu330Lys)* c.988G > A(p.Glu330Lys)* c.1A > T (pMet1)* c.69G > A(p.Trp23Ter) c.1159C > T (p.Arg387X) NA c.1159C > T (p.Arg387X) c.564T > A (p.Cys188X) c.1159C > T (p.Arg387X) NA 10 c.550del (p.Ser184ProfsTer46)* c.550del(p.Ser184ProfsTer46)* 11 c.548G > C (p.Arg183Pro) c.550del (p.Ser184ProfsTer46)* 12 c.970C > T (p.Arg324Ter) c.704G > A (p.Cys235Tyr)* 13 c.1061C > T c.1061C > T * Đột biến chưa công bố NA: Not Availabe Phát 12 đột biến gây bệnh gen BCKDHA, BCKDHB 13 bệnh nhân Phát đột biến chưa công bố Bảng Kết điều trị Phương pháp điều trị Không lọc máu Lọc máu n = 32 n = 20 Chế độ ăn khơng có acid amin chuỗi nhánh leucine, valine, isoleucine 32 (100%) 20 (100%) Truyền glucose tốc độ – 13 mg/kg/phút 32 (100%) 20 (100%) Truyền lipid – 3g/kg/ngày 32 (100%) 20 (100%) Điều trị hạ Natri máu 18 (56,3%) 12 (60%) Cung cấp valine, leucine (9,3%) 20 (100%) 18 TCNCYH 119 (3) - 2019 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Phương pháp điều trị Không lọc máu Lọc máu n = 32 n = 20 2097 ± 730 2930 ± 911 Kết điều trị cấp Thay đổi nồng độ Leucine Nồng độ Leucine lúc vào viện (μmol/l) Nồng độ Leucine sau lọc máu 24 tiếng (μmol/l) Nồng độ Leucine sau lọc máu 48 tiếng (μmol/l) Còn sống 660 ± 244 365 ± 113 (9,3%) 18 (90%) Tử vong 29 (90,7%) (10%) Kết điều trị lâu dài n=3 n = 16 DQ/IQ ≥ 80 DQ/IQ 61 – 79 DQ/IQ ≤ 60 0 Lọc máu giúp cứu sống 90% bệnh nhân cấp IV BÀN LUẬN Đặc điểm lâm sàng xét nghiệm thể MSUD cổ điển Tuổi xuất triệu chứng thể cổ điển sớm từ – ngày tuổi, trung bình 4,8 ngày Biểu lâm sàng thể cổ điển đặc trưng khởi đầu biểu rối loạn ý thức li bì/hơn mê (100%) Tình trạng bệnh nhân nhập viện nghiên cứu nặng với 62% bệnh nhân hôn mê sâu U/ AVPU, 38% bệnh nhân hôn mê P/AVPU, 96% suy hô hấp 35% suy tuần hồn Diễn biến bệnh cấp tính nhanh nên bệnh nhân thường nhập viện – ngày sau xuất triệu chứng Các biến đổi đặc hiệu xét nghiệm cấp cứu lúc vào viện thể cổ điển 100% xeton niệu, 77% hạ natri máu trung bình 123 TCNCYH 119 (3) - 2019 mmol/l (122 – 132 mmol/l) Đặc biệt 100% bệnh nhân có tổn thương vùng bao nhân bèo bên, tổn thương chất trắng tiểu não bên qua chụp cắt lớp vi tính cộng hưởng từ tổn thương điển hình bệnh MSUD 100% bệnh nhân có biển đổi đặc hiệu xét nghiệm định lượng acid amin phân tích acid hữu niệu Mức tăng nồng độ leucine máu nhóm thể cổ điển lúc vào viện 1500 μmol/l phù hợp với tổn thương não phim rối loạn ý thức hôn mê lâm sàng [4] Chính vậy, số bệnh nhân chưa có kết xét nghiệm leucine máu, chúng tơi định lọc máu có tình trạng mê, có/khơng suy hơ hấp, suy tuần hồn, nước tiểu có mùi xiro phong Như vậy, triệu chứng lâm sàng xét 19 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC nghiệm bệnh MSUD khơng điển hình triệu chứng gặp tất trẻ sơ sinh bị ốm nên hầu hết vào viện trẻ chẩn đoán sơ nhiễm trùng thần kinh, nhiễm trùng huyết, xuất huyết não Hậu chẩn đoán xác định bệnh MSUD thường chậm, sau xuất triệu chứng trung bình ngày (2 – 35 ngày) Do đó, có tiền sử gia đình bất thường kết hợp với biểu lâm sàng tình trạng tổn thương thần kinh tiến triển, đặc biệt phát mùi nước tiểu bất thường, bác sĩ nên nghĩ tới nhóm bệnh RLCHBS nguy cao bệnh MSUD để có định làm xét nghiệm địng lượng acid amin máu Kết kiểu gen mối liên quan kiểu gen – kiểu hình bệnh MSUD Đột biến gen đa dạng: 12 đột biến/11 bệnh nhân Đột biến gen gây bệnh phát gen BCKDHA, BCKDHB, hay gặp đột biến gen BCKDHB (83%) Phù hợp với tổng kết tác giả Strauss GeneReviews đột biến gen DBT gặp nhất: đột biến gen BCKDHA (45%), BCKDHB (35%), DBT (20%) [1] Đột biến gây bệnh thường gặp đột biến sai nghĩa (77%) Kết nghiên cứu phù hợp nghiên cứu tác giả Ngu Malaysia [7]; phù hợp với nghiên cứu tác giả Imtiaz Ả rập xe út [8] Phát đột biến c.1280_1282delTGG BCKDHA đột biến c.550del, c.704G > A, c.988G > A, c.1A > T BCKDHB chưa báo cáo ClinVar (https://www.ncbi nlm.nih.gov/clinvar/) Human Gene Mutation Database (HGMD) (http://www.hgmd.cf.ac.uk/ ac/index.php) Trong nghiên cứu chúng tơi khơng tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê kiểu gen kiểu hình 13 bệnh nhân phân tích (p < 0,01) 20 Kết điều trị Kết điều trị cấp có khác biệt nhiều nhóm bệnh nhân lọc máu không lọc máu: 90% 9,3% cứu sống qua cấp Lọc máu liên tục giúp nồng độ leucine máu giảm xuống nhanh chóng từ 2930 ± 911 μmol/l xuống 660 ± 244 μmol/l sau 24 tiếng, 660 ± 244 μmol/l sau 48 tiếng Trong chế gây bệnh bệnh MSUD, leucine thủ phạm gây bệnh gây tổn thương não nhanh chóng thơng qua loạt phản ứng hố học trung gian não [4] Chính phương pháp lọc máu liên tục không giúp giảm nồng độ leucine máu mà giúp giảm hoạt chất trung gian gây tổn thương não cân nước điện giải [9] Trên giới, bệnh nhân MSUD lọc máu Đức năm 1988 cho kết điều trị tốt [10] Tại Việt Nam, phương pháp lọc máu áp dụng cho nhóm rối loạn chuyển hoá bẩm sinh năm 2013 Kết tương tự nghiên cứu Phillipine với tỉ lệ cứu sống 73% - 79% năm 1992 - 2004 [11]; nghiên cứu tác giả Demirkol, Thổ Nhĩ Kỹ, 14 bệnh lọc máu liên lục cứu sống qua cấp [9] Như lọc máu liên tục phương pháp điều trị hiệu đợt cấp nặng: 90 % cứu sống qua cấp Kết điều trị lâu dài với bệnh nhân thể cổ điển sau thời điểm 2013 khả quan 19 bệnh nhân sống với tuổi trung bình 21 tháng (2 tháng – tuổi) Trong đó, bệnh nhân có IQ/DQ ≥ 80 chiếm 42,1%; có IQ/DQ 61 – 79 chiếm 57,9% Trong nghiên cứu tác giả Juliette Pháp 21 bệnh nhân thể cổ điển với tuổi trung bình 8,7 tuổi, 13 trẻ phát triển bình thường với IQ 95,1 ± 12,6, bệnh nhân chậm phát triển tâm thần vận động với IQ 70 ± 8,7 [12] Trong nghiên cứu tác giả Marie Bệnh viện Necker Pháp từ năm 1864 đến 2013 35 bệnh nhân với tuổi trung bình TCNCYH 119 (3) - 2019 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC 16,3 tuổi (2,1 – 49 tuổi) có 61,5% bệnh nhân trưởng thành sinh hoạt hoạt động xã hội độc lập, 56% bệnh nhân cần trợ giúp chăm sóc tâm lý Bệnh nhân thể MSUD cổ điển thành cơng mang thai có tự nhiên [13] IV KẾT LUẬN Qua phân tích 52 bệnh nhân thể cổ điển 14 năm rút số kết luận sau: Tuổi xuất thể MSUD cổ điển sớm vài ngày sau đẻ với đặc trưng dấu hiệu thần kinh cấp tính, nước tiểu có mùi siro phong, có xeton niệu (100%), hạ natri máu, tăng acid amin chuỗi nhánh leucine, valine, isoleucinemáu Đột biến gen gây bệnh đa dạng gặp gen BCKHHA, BCKDHB, đa số đột biến gen BCKDHB đột biến sai nghĩa Chưa thấy mối liên hệ kiểu gen kiểu hình Phát đột biến chưa công bố Kết điều trị khả quan lọc máu đợt cấp bù (90% cứu sống) TÀI LIỆU THAM KHẢO Strauss, K A., Puffenberger, E G., & Morton, D H (2013) Maple Syrup Urine Disease University of Washington, Seattle Puffenberger, E G (2003) Genetic heritage of the Old Order Mennonites of southeastern Pennsylvania American Journal of Medical Genetics Part C, Seminars in Medical Genetics, 121C(1), 18 – 31 Chuang, D T (1989) Molecular Studies of Mammalian Branched-Chain α-Keto Acid Dehydrogenase Complexes: Domain Structures, Expression, and Inborn Errorsa Annals of the New York Academy of Sciences, 573(1), 137 – 154 Blackburn, P R., Gass, J M., Atwal, P S et al (2017) Maple syrup urine disease: mechanisms and management The Application of Clinical Genetics, 10, 57 – 66 TCNCYH 119 (3) - 2019 Chuang, D T (1998) Maple syrup urine disease: it has come a long way The Journal of Pediatrics, 132(3 Pt 2), S17 - 23 Nutrition management guideline for maple syrup urine disease: An evidenceand consensus-based approach | Elsevier Enhanced Reader (n.d.) Ali, E Z., & Ngu, L.-H (2018) Fourteen new mutations of BCKDHA, BCKDHB and DBT genes associated with maple syrup urine disease (MSUD) in Malaysian population Molecular Genetics and Metabolism Reports, 17, 22 – 30 Imtiaz, F., Al-Mostafa, A., Al-Sayed, M et al (2017) Twenty novel mutations in BCKDHA, BCKDHB and DBT genes in a cohort of 52 Saudi Arabian patients with maple syrup urine disease Molecular Genetics and Metabolism Reports, 11, 17 – 23 Demirkol, D., Şık, G., Topal, N., Bilge, I et al (2016) Continuous Venovenous Hemodiafiltration in the Treatment of Maple Syrup Urine Disease Blood Purification, 42(1), 27 – 32 10 Simma, B., Sperl, W., & Berger, H (1989) [Maple syrup urine disease and cystathioninemia] Padiatrie Und Padologie, 24(1), 69 – 75 11 De Castro-Hamoy, L G., Chiong, M A D., Estrada, S C., & Cordero, C P (2017) Challenges in the management of patients with maple syrup urine disease diagnosed by newborn screening in a developing country Journal of Community Genetics, 8(1), – 15 12 Bouchereau, J., Leduc‐Leballeur, J., Schiff, M et al (2017) Neurocognitive profiles in MSUD school-age patients Journal of Inherited Metabolic Disease, 40(3), 377 – 383 13 Grünert, S C., Rosenbaum-Fabian, Spiekerkoetter, U et al (2018) Successful pregnancy in maple syrup urine disease: a case report and review of the literature Nutrition Journal, 17 21 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Summary PHENOTYPE, GENOTYPE AND OUTCOME OF MAPLE SYRUP URINE DISEASE TREATMENT AT THE NATIONAL CHILDREN’S HOSPITAL: A STUDY IN 14 YEARS Summary: Maple Syrup Urine Disease (MSUD) is an inborn error of metabolism of branched amino acids isoleucine, valine, leucine Objectives: To describe the phenotype and genotype of classic MSUD and to evaluate outcome of classic MSUD Methods: Case series of 52 patients with classic MSUD from 2005 to 12/2018 Results: Average age onset of classic MSUD was 4,8 days (2 – days) with characteristics of lethargy/coma (100%), dystonia (100%), maple syrup odor in urine (100%), ketonuria (100%), hyponatriemia (77%), elevated plasma branched amiono acid of leucine, valine, isoleucine 12 causative mutations were identified in 11 patients Most of mutations were missense and in BCKDHB gene 90% patients were able to recover from an acute crisis by hemofiltrations Conclussions: Classic MSUD patients presented acutely during the first week of life but could recover with early management Keywords: Classic Maple Syrup Urine Disease 22 TCNCYH 119 (3) - 2019 ... - Các xét nghiệm máu, nước tiểu chẩn đốn hình ảnh cần thiết để chẩn đốn bệnh điều trị, an toàn cho bệnh nhân - Phác đồ điều trị Bệnh viện Nhi Trung ương - Bố mẹ bệnh nhân giải thích bệnh đồng... tới nhóm bệnh RLCHBS nguy cao bệnh MSUD để có định làm xét nghiệm địng lượng acid amin máu Kết kiểu gen mối liên quan kiểu gen – kiểu hình bệnh MSUD Đột biến gen đa dạng: 12 đột biến/11 bệnh nhân... qua GC/MS Bệnh viện Nhi Trung ương (Bình thường khơng có nước tiểu) Phương pháp Nghiên cứu mô tả hồi cứu tiến cứu, chùm bệnh; phân tích so sánh trước sau điều trị tiến hành Bệnh viện Nhi Trung ương