Bài viết nhằm cung cấp một cái nhìn tổng quan về dược lí học của các thuốc này, tỉ lệ mới mắc và kết quả của biến chứng xuất huyết, các chiến lược hiện hành để điều chỉnh chức năng đông máu trong trường hợp chảy máu và những tiến bộ gần đây nhất về sự phát triển của các thuốc hóa giải đặc hiệu.
Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số * 2016 HĨA GIẢI CHỐNG ĐƠNG TRONG THỜI ĐẠI CÁC THUỐC KHÁNG ĐÔNG NON-VITAMIN K ĐƯỜNG UỐNG MỚI Nguyễn Ngọc Anh* GIỚI THIỆU Trong thập kỷ qua, có warfarinthuốc kháng vitamin K thuốc kháng đơng đường uống để phòng ngừa điều trị bệnh huyết khối tắc mạch Mặc dù, có hiệu warfarin có số hạn chế gồm cửa sổ điều trị hẹp, khởi phát chậm thời gian tác dụng dài, cần theo dõi chặt chẽ chức đông máu tương tác với nhiều thuốc thực phẩm Đã có bước tiến lớn cơng tác phòng chống đột quỵ năm gần với đời thuốc kháng đông đường uống thuốc kháng vitamin K đường uống (trước gọi thuốc kháng đông đường uống hay NOAC-novel oral anticoagulant) , thuốc tác động yếu tố chuyên biệt dòng thác đơng máu thrombin (dabigatran) yếu tố Xa (rivaroxaban, apixaban edoxaban)(3,8) Thuốc chấp thuận Cục kiểm soát thuốc thực phẩm Mỹ (FDA) năm 2010 dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), rivaroxaban (Xarelto, Bayer) năm 2011 apixaban (Eliquis, Pfizer Bristol-Myers Squibb) năm 2012 Edoxaban (Lixiana, DaiXHNi Sankyo) phê chuẩn Nhật năm 2011 FDA xem xét Hình 1: Kiểm sốt chảy máu liên quan tới NOAC Thuốc kháng đông đường uống (NOAC) có tỉ lệ chảy máu thấp tương tự thấp warfarin tương tác với thuốc thực phẩm thấp Ngoài ra, hiệu kháng * Bệnh viện ND 115 Tác giả liên lạc: BSCK2 Nguyễn Ngọc AnhĐT:0913673757 14 Email: dranh957@yahoo.com.vn Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số * 2016 đông chúng dễ dự đoán nhiều cho phép cố định liều điều trị loại bỏ yêu cầu phải theo dõi chức đông máu thường quy Một hạn chế tiềm NOAC chưa có thuốc hóa giải(antidote) để trung hòa/hóa giải tình trạng đơng máu trường hợp chảy máu đe dọa tính mạng phẫu thuật cấp cứu Tuy nhiên, điều sớm thay đổi thuốc hóa giải đặc hiệu NOAC phát triển với kết đầy hứa hẹn thử nghiệm pha công bố gần (hình 2) Bài báo nhằm cung cấp nhìn tổng quan dược lí học thuốc này, tỉ lệ mắc kết biến chứng xuất huyết, chiến lược hành để điều chỉnh chức đông máu trường hợp chảy máu tiến gần phát triển thuốc hóa giải đặc hiệu TỔNGQUANVỀ CHẢYMÁUDOWARFARIN Warfarin hoạt động cách ức chế tổng hợp yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K gồm yếu tố II, VII, IX X Những yếu tố tổng hợp gan dạng tiền chất kích hoạt phản ứng carboxyl hóa axit glutamic đặc hiệu cần có mặt vitamin K với vai trò cofactor Yếu tố II (prothrombin) có thời gian bán hủy từ 60-72 giờ, thời gian khởi phát tác dụng warfarin chậm khơng đạt tác dụng kháng đơng tối đa trước 4-5 ngày Thuốc có sinh khả dụng cao, hấp thu nhanh chóng từ đường tiêu hóa đạt nồng độ tối đa máu khoảng 90 phút sau uống Warfarin máu gắn kết với protein huyết tương chuyển hóa chủ yếu cytochrom P450 2C9, điều lí giải phần tương tác với nhiều thuốc nó(1,7) Dữ liệu gộp từ thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên ước tính nguy chảy máu nặng hàng năm liên quan tới warfarin khoảng 1-2%, tỉ lệ cao (3-4%) nghiên cứu cộng đồng thường bao gồm bệnh nhân lớn tuổi có nhiều bệnh kèm thường kiểm soát liều Biến chứng Tổng Quan nghiêm trọng warfarin xuất huyết não (XHN) với thể tích khối máu tụ lớn kết lâm sàng xấu XHN tự phát Ước tính có đến 10% bệnh nhân bị chảy máu nặng liên quan tới warfarin chết vòng 30 ngày tử vong phối hợp với XHN chiếm khoảng 50% Yếu tố định chảy máu cường độ tác dụng kháng đông nguy XHN tăng gấp đôi cho điểm INR tăng(9) Trong trường hợp chảy máu đe dọa tính mạng, cần tập trung vào việc hóa giải tác dụng kháng đơng nhanh chóng Vitamin K cần thiết để tổng hợp yếu tố đông máu liều 5-10 mg tĩnh mạch bình thường hóa INR hầu hết bệnh nhân Tuy nhiên, tác dụng chậm (24 giờ) Vì vậy, sử dụng vitamin K khơng hiệu cần phối hợp với điều trị thay tích cực yếu tố đơng máu Những lựa chọn có gồm huyết tương tươi đơng lạnh (FFP), phức hợp prothrombin đậm đặc (PCC) yếu tố VII hoạt hóa tái tổ hợp (rFVIIa, Novoseven) Huyết tương tươi đông lạnh sản phẩm sử dụng rộng rãi để thay yếu tố đông máu, cần phải dùng thể tích lớn bình thường hóa INR có thêm nguy phản ứng dị ứng truyền nhiễm Ngược lại, PCC có chứa yếu tố đông máu nhiều ba sản phẩm thương mại có gồm: PCC yếu tố (gồm yếu tố II, IX X; Profilnine SD Bebulin VH), PCC yếu tố (gồm II, VII , IX X; Octaplex, Beriplex Cofact) PCC hoạt hóa (aPCC, yếu tố đơng máu dạng hoạt tính; FEIBA) Phức hợp prothrombin đậm đặc có tác dụng hóa giải INR nhanh FFP nghiên cứu quan sát tiền cứu ghi nhận có kết cải thiện với biến chứng xuất huyết lớn, mở rộng khối máu tụ kết chức tháng tốt Nguy huyết khối PCC yếu tố 1,8% PCC yếu tố 0,7% Bằng chứng rFVIIa rõ ràng Dữ liệu từ nghiên cứu loạt ca nhỏ cho thấy giảm INR nhiều mức độ khác nhau, sử dụng rFVIIa không làm giảm 15 Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số * 2016 lượng máu mơ hình thực nghiệm người bị chảy máu sinh thiết(5) DABIGATRAN Dược lí học Dabigatran thuốc ức chế cạnh tranh trực tiếp thrombin mạnh, dạng tự gắn với fibrin Nó tiền thuốc (prodrug) có sinh khả dụng khoảng 6% chuyển đổi thành dabigatran nhanh chóng sau uống nhờ men esteraza huyết Dabigatran có thời gian bán hủy huyết từ 12-17 giờ, đạt nồng độ đỉnh huyết tương khoảng sau uống 80% thuốc tiết qua thận (bảng 1) Dựa chứng có sẵn, hướng dẫn khuyến cáo nên sử dụng PCC yếu tố kết hợp với vitamin K 5-10 mg tĩnh mạch cho bệnh nhân chảy máu nặng warfarin Tuy nhiên, đáng ý bất chấp có điều chỉnh INR nhanh chóng tiên lượng XHN liên quan tới warfarin xấu, với nguy mở rộng khối máu tụ tỉ lệ tử vong bệnh viện cao(2,5) Bảng 1: Đặc điểm dược động học thuốc NOAC Liều dùng Rung nhĩ không bệnh van tim Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu/thuyên tắc phổi Trọng lượng phân tử (Da) Tác dụng Sinh khả dụng (%) Thời gian đạt nồng độ tối đa (giờ) Thời gian bán hủy Gắn protein (%) Chuyển hóa Tương tác Chỉ định Dabigatran 150mg lần/ngày Rivaroxaban 20mg lần/ngày Apixaban 5mg lần/ngày Edoxaban 60mg lần/ngày 220mg lần/ngày 10mg lần/ngày 2,5mg lần/ngày 30mg lần/ngày 150mg lần/ngày 628 15mg lần/ngày 10mg lần/ngày 21 ngày, sau 20mg ngày, sau 5mg lần/ngày lần/ngày 436 460 II 2-3 Xa 66 1-3 548 Xa 50 1-3 12-17 35 80% thận, 20% gan ức chế P-gp 7-13 8-15 9-11 95 87 54 1/3 thận, 2/3 gan 25% thận, 75% phân 35% thận, 63% gan ức chế CYP3A4, ức chế ức chế CYP3A4, ức chế ức chế CYP3A4, ức chế P-gp P-gp P-gp Phòng ngừa đột quỵ Phòng ngừa đột quỵ Phòng ngừa đột quỵ Phòng ngừa huyết khối tắc mạch hệ thống tắc mạch hệ thống tắc mạch hệ thống tĩnh mạch sâu sau thay rung nhĩ không bệnh van rung nhĩ không bệnh van rung nhĩ không bệnh van khớp gối háng (tại tim tim tim Nhật) Phòng ngừa huyết khối Phòng ngừa huyết khối Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu sau thay tĩnh mạch sâu sau thay tĩnh mạch sâu sau thay khớp gối háng khớp gối háng khớp gối háng Nghiên cứu RE-LY cho thấy dabigatran liều 150mg lần/ngày vượt trội warfarin ngăn ngừa đột quỵ tắc mạch hệ thống với nguy chảy máu lớn Lợi ích dabigatran chứng minh phòng ngừa thuyên tắc huyết khối sau phẫu thuật thay khớp gối khớp háng điều trị biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cấp tính Thuốc khơng khuyến cáo bệnh nhân có van tim học dựa nghiên 16 Xa 63-79 2-4 60mg lần/ngày sau khởi dùng heparin cứu RE-ALIGN, nghiên cứu phải chấm dứt sớm nhiều biến cố thuyên tắc huyết khối chảy máu bệnh nhân điều trị dabigatran(7) Nguy chảy máu Trong nghiên cứu RE-LY, tỉ lệ chảy máu nặng 3,36% nhóm warfarin so với 2,71% năm nhóm điều trị 110mg dabigatran (P =0,003) 3,11% năm nhóm điều trị 150mg Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số * 2016 dabigatran (P =0,31) Tỉ lệ xuất huyết tiêu hóa nặng cao có ý nghĩa thống kê liều 150mg dabigatran, xuất huyết đe dọa tính mạng xuất huyết não thường xảy với warfarin so với hai liều dabigatran Kết XHN tốt nhóm điều trị dabigatran với tỉ lệ chảy máu gây tử vong số lượng bệnh nhân cần phẫu thuật cấp cứu thấp , dabigatran có tỉ lệ chảy máu chu phẫu tương đương với warfarin Dữ liệu từ siêu phân tích xác nhận có giảm tỉ lệ chảy máu nặng (nguy tương đối [RR] 0,88; KTC 95% 0,78-0,98] XHN bn điều trị dabigatran so với thuốc kháng vitamin K(2) Sau phê duyệt dabigatran Mỹ năm 2010, FDA nhận số lượng báo cáo bất thường chảy máu kết hợp với sử dụng loại thuốc Cơ sở liệu Mini-Sentinel kiểm tra so sánh XHN xuất huyết tiêu hóa bn dùng dabigatran warfarin từ tháng 10/2010 đến tháng 5/2011 Kết cho thấy tỉ lệ chảy máu dùng dabigatran thời gian khơng cao so với bn dùng warfarin kết luận số lượng lớn báo cao ca lâm sàng chảy máu liên quan với dabigatran giải thích xu hướng thiên vị báo cáo tác dụng phụ loại thuốc phát hành, gọi hiệu ứng Weber Các nghiên cứu khác thuốc sau thị trường đề cập đến an toàn dabigatran thực tế Một nghiên cứu đoàn hệ lớn Đan Mạch 4.978 bệnh nhân bảo hiểm y tế điều trị dabigatran khơng tìm thấy chứng chảy máu mức so với warfarin Xuất huyết dày-ruột dabigatran liều 110mg x lần/ngày thấp tương tự với liều dabigatran 150mg x lần/ngày, XHN thấp hai liều dabigatran Tương tự vậy, kết nghiên cứu quan sát đoàn hệ so sánh dabigatran với warfarin thời gian 27 tháng (10/2010-12/2012) 134.000 bệnh nhân lớn tuổi (18.205 bn dabigatran), cho thấy dabigatran phối hợp với giảm nguy đột quỵ thiếu máu cục bộ, XHN Tổng Quan tử vong tăng nguy chảy máu tiêu hóa nặng so với warfarin Một nghiên cứu khác Hernandez sử dụng chung liệu lại đến kết luận khác Nghiên cứu tập hợp nhỏ nhiều (631 bn dabigatran) với cỡ mẫu chọn ngẫu nhiên 5% bn bảo hiểm y tế với rung nhĩ chẩn đốn khởi dùng dabigatran warfarin có thời gian nghiên cứu ngắn (11 tháng, 10/2010-10/2011) Dabigatran phối hợp với tỉ lệ chảy máu nặng cao (tỉ số nguy [HR] 1,3; KTC 95% 1,20-1,41), nguy xuất huyết tiêu hóa cao (HR 1,58; KTC 95% 1,36-1,83) nguy XHN thấp (HR 1,85; KTC 95% 1,64-2,07) Cần nhiều liệu để hiểu rõ nguy phối hợp với việc sử dụng giới thực, đặc biệt bệnh nhân nguy cao ĐOHIỆUQUẢCỦATHUỐCKHÁNGĐÔNG Mặc dù, không cần theo dõi thường quy điều chỉnh liều NOAC, tình đặc biệt (quá liều, chảy máu cấp trường hợp phẫu thuật cấp cứu) số xét nghiệm giúp đánh giá tác dụng thuốc kháng đông Đối với dabigatran, xét nghiệm nhạy thời gian thrombin (TT) để đo hoạt động trực tiếp thrombin Thời gian đông ecarin (ecarin clotting time - ECT) TT xác định test Hemoclot đo trực tiếp ức chế thrombin nhạy Trong số xét nghiệm đông máu thường quy, thời gian thromboplastin phần hoạt hóa (aPTT) giúp đánh giá hoạt động kháng đông dabigatran khơng có tương quan tuyến tính, đặc biệt nồng độ ngưỡng điều trị Không có xét nghiệm đánh giá xác độ mạnh thuốc kháng đơng(10) Kiểm sốt Các biện pháp chung Cho đến có thuốc giải để sử dụng lâm sàng, điều trị hỗ trợ đóng vai trò trường hợp có biến chứng xuất 17 Tổng Quan huyết Tạm ngưng thuốc, kiểm tra nguồn chảy máu nên áp dụng biện pháp hỗ trợ chung bao gồm đè ép, cầm máu phẫu thuật hay nội soi bù dịch sản phẩm máu Có thể sử dụng than hoạt tính nghi ngờ dùng liều thuốc gần (2 giờ) Lọc máu xem xét để loại bỏ thuốc đặc biệt bệnh nhân suy thận Trong nghiên cứu bn bệnh thận mãn giai đoạn cuối chạy thận nhân tạo điều trị liều 50mg dabigatran, 62% thuốc lưu hành loại bỏ sau 68% sau 4giờ(10) Thuốc cầm máu Trong mơ hình chảy máu đuôi chuột, aPCC liều 50 100 U/kg giảm đáng kể thời gian chảy máu kéo dài dùng dabigatran liều cao (1 mmol/kg bolus + 0,5 mmol/kg/giờ truyền 25 phút) Tương tự vậy, mơ hình chuột XHN PCC yếu tố với liều 100 U/kg ngăn chặn mở rộng khối máu tụ dabigatran Nhưng nghiên cứu người báo cáo kết không giống Marlu sử dụng test thrombin generation (TG) thấy PCC yếu tố làm hóa giải tác dụng kháng đơng dabigatran (trong ống nghiệm) đặc biệt FEIBA người tình nguyện khỏe mạnh Phức hợp prothrombin đậm đặc có tiềm điều chỉnh thrombin nội sinh, FEIBA điều chỉnh thrombin đỉnh, độ trễ (lag-time) thời gian đạt đỉnh Nghiên cứu thể người Eerenberg tiến hành nhằm đánh giá hiệu PCC yếu tố phục hồi tác dụng kháng đông dabigatran rivaroxaban Đây nghiên cứu ngẫu nhiên, kiểm sốt giả dược 12 nam tình nguyện khỏe mạnh điều trị dabigatran 150mg x lần/ngày rivaroxaban 20mg ngày 2,5 ngày, sau bolus 50 UI/kg PCC thể tích nước muối tương đương Sau thời gian lọc (washout period), nhóm thay đổi chéo để nhận thuốc kháng đơng khác theo giao thức tương tự Dabigatran làm tăng aPTT, ECT TT, PCC khơng thể hóa giải tác dụng kháng đông 18 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số * 2016 Yếu tố VIIa tái tổ hợp (0,1 0,5 mg/kg) cho thấy làm giảm thời gian chảy máu kéo dài aPTT dabigatran (bolus mmol/kg + 0,5 mmol/kg truyền tĩnh mạch 25 phút) mơ hình chảy máu đuôi chuột Tuy nhiên, trái ngược với PCC, rFVIIa không làm giảm mở rộng khối máu tụ tử vong mơ hình chuột XHN Thuốc sử dụng để kiểm soát chảy máu sau phẫu thuật tim liên quan tới dabigatran chứng khuyến cáo yếu Thuốc chống tiêu sợi acid tranexamic aprotinin chứng minh không hiệu việc giảm thời gian chảy máu thuốc ức chế trực tiếp thrombin không khuyến cáo cho bệnh nhân dùng dabigatran Thuốc hóa giải Mặc dù, biện pháp hỗ trợ thay yếu tố đơng máu PCC rFVIIa cứu sống bn tảng kiểm soát nay, điều trị tối ưu trường hợp chảy máu thuốc kháng đông sử dụng thuốc hóa giải đặc hiệu bất hoạt thuốc kháng đông Idarucizumab antidote đặc hiệu cho dabigatran phát triển Boehringer Ingelheim Phân tử mảnh kháng thể nhân gắn với dabigatran với lực lớn thrombin khoảng 350 lần, ngăn chặn việc gắn kết với thrombin trung hòa tác dụng kháng đơng thuốc Trong nghiên cứu in vivo chuột cho thấy nồng độ dabigatran 200 ng/ml tác dụng trung hòa xảy vòng phút sau tiêm liều bolus tĩnh mạch idarucizumab Ở người, kết từ nghiên cứu pha trình bày hội nghị khoa học 2013 Hội Tim mạch Mỹ Trong nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đơi, kiểm sốt giả dược 145 nam tình nguyện khỏe mạnh, nhà nghiên cứu đánh giá an toàn, khả dung nạp, dược động học dược lực học mảnh kháng thể Trong bước đầu tiên, khả dung nạp mảnh kháng thể thử nghiệm Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số * 2016 cách truyền tĩnh mạch tăng liều lên đến 8g Bước thứ hai, đánh giá khả hóa giải kháng đơng dabigatran với truyền ba liều khác (1, g) phút sau điều trị trước với dabigatran (220mg x lần/ngày ngày) Tác dụng kháng đông dabigatran hóa giải thuốc đánh giá test pha loãng TT (Hemoclot DTI assay), TT, aPTT, ECT thời gian đơng máu hoạt hóa (activated clotting time - ACT) Dabigatran kéo dài thời gian đông máu tất điểm( marker) đơng máu có hóa giải phụ thuộc liều dùng tăng liều thuốc antidote Tổng Quan cứu pha (RE-VERSE AD) tiến hành bệnh nhân chảy máu dabigatran cần phải phẫu thuật cấp cứu(6) Một thuốc hóa giải tác dụng kháng đơng khác ciraparantag (PER977), phân tử cation nhỏ tổng hợp, tan nước phát triển Perosphere Inc Thuốc gắn với heparin không phân đoạn, heparin trọng lượng phân tử thấp, fondaparinux, dabigatran thuốc ức chế yếu tố Xa liên kết hydro tương tác charge-charge (charge-charge interaction) Trong xét nghiệm cầm máu thromboelastography (ex vivo) mơ hình chảy máu chuột cắt ngang (rat-tailtransection bleedingmodel), ciraparantag hóa giải hồn tồn tác dụng dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, fondaparinux heparin Nhưng nghiên cứu người điều trị dabigatran chưa có(6) THUỐC ỨC CHẾ TRỰC TIẾP YẾU TỐ Xa: RIVAROXABAN, APIXABAN VÀ EDOXABAN Dược lí học Hình 2: Cơ chế hoạt động thuốc NOAC antidote chúng (A) Phức hợp prothrombinase gồm yếu tố Xa IIa, xúc tác trình chuyển prothrombin (II) thành thrombin (IIa) dẫn tới tạo fibrin kết tập tiểu cầu Dabigatran ức chế trực tiếp thrombin thuốc ức chế yếu tố Xa (a-Xa) ức chế trực tiếp yếu tố Xa (B) Andexanet alfa (And-a) thuốc bất hoạt yếu tố Xa tái tổ hợp, gắn với thuốc ức chế yếu tố Xa tuần hoàn cho phép yếu tố Xa chuyển prothrombin thành thrombin phục hồi dòng thác đơng máu (C) Idarucizumab (aDabi-Fab) mảnh kháng thể người, gắn với dabigatran ngăn khơng cho thuốc gắn với thrombin trung hòa tác dụng kháng đông thuốc (D) Phân tử nhỏ ciraparantag tổng hợp gắn hoàn toàn với thuốc NOAC, phục hồi tác dụng blốc yếu tố đông máu (nguồn Enriquez A., 2015, European Society of Cardiology) Thời gian thrombin bị hóa giải từ tỉ lệ >14 lần so với ban đầu xuống