Vai trò của liệu pháp miễn dịch trong việc điều trị mụn cóc kháng trị

Mụn cóc là một bệnh do HPV (Human Papilloma Virus) gây ra. Các phương pháp điều trị xâm lấn truyền thống như acid salicylic, acid trichloracetic, áp lạnh, phẫu thuật và laser bóc tách mặc dù đem lại hiệu quả nhất thời nhưng khả năng tái phát của bệnh vẫn rất cao.

Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số * 2019 VAI TRÒ CỦA LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH TRONG VIỆC ĐIỀU TRỊ MỤN CÓC KHÁNG TRỊ Lương Nguyễn Đắc Thụy*, Trần Thị Thúy Phượng*, Lê Thái Vân Thanh* GIỚI THIỆU Mụn cóc bệnh HPV (Human Papilloma Virus) gây Các phương pháp điều trị xâm lấn truyền thống acid salicylic, acid trichloracetic, áp lạnh, phẫu thuật laser bóc tách đem lại hiệu thời khả tái phát bệnh cao Đó lí liệu pháp miễn dịch ngày trở nên phổ biến điều trị bệnh Các phương pháp gồm thuốc bơi, tiêm sang thương dùng đường hệ thống Liệu pháp miễn dịch điều trị mụn cóc dùng định sau: mụn cóc kháng trị, tái phát, lan tỏa hay vị trí khó điều trị vùng quanh móng, lòng bàn tay, lòng bàn chân Các liệu pháp miễn dịch tóm tắt bảng Bảng 1: Các liệu pháp miễn dịch, định, liều dùng đường dùng(10) Liệu pháp miễn dịch Thuốc bôi: Imiquimod Sinecatechins BCG Tiêm sang thương: Mw vaccine BCG vaccine PPD MMR vaccine Chiết xuất nấm Candida Kháng nguyên nấm Trichophyton Tuberculin Vitamin D3 Interferon alpha 2B Hệ thống: Kẽm Cimetidine Levamisole Echinacea Propolis HPV vaccines Chỉ định, liều dùng đường dùng Mụn cóc da sinh dục, nồng độ 5%, lần/tuần 16 tuần Mụn cóc da, dạng mỡ 10%, lần/ngày tối đa 16 tuần Mụn cóc da sinh dục, pha nước muối sinh lý acid salicyclic bôi vào sang thương, rửa sau giờ, điều trị tuần 6-12 tuần Mụn cóc da, tiêm da 0,1 ml vị trí mụn cóc, sau tiêm 0,1 ml vào sang thương, thực 2-4 tuần, tối đa 10 lần Mụn cóc da sinh dục, tiêm 0,1-0,5 ml sang thương, tối đa liệu trình cách tuần Mụn cóc sinh dục, tiêm cánh tay, tiêm da 0,1 ml tuần 12 tuần Mụn cóc da, tiêm vào mụn cóc lớn nhất, liều 0,3-0,5 ml, tuần lần, tối đa lần Mụn cóc da, tiêm 0,1-0,3 ml vào sang thương lớn liệu trình đầu tiên, sau tuần Mụn cóc da sinh dục, tiêm 0,3 ml vào sang thương lớn nhất, sau tuần, tối đa liệu trình Mụn cóc da, tiêm 2,5 đơn vị vào vài mụn cóc tuần Mụn cóc da, hàm lượng 7,5 mg/ml, tiêm 0,2 ml sang thương, liệu trình cách tuần Mụn cóc sinh dục, 1-2 triệu đơn vị, ngày/tuần (thứ 2,4,6) tuần Mụn cóc da, liều 10mg/kg/ngày (kẽm nguyên tố 2,5 mg/kg/ngày) tháng Mụn cóc da, liều 20-40 mg/kg/ngày 3-4 tháng Mụn cóc da, liều 2,5-5 mg/kg/ngày, 2-3 ngày liên tục tuần 4-5 tháng Mụn cóc da, uống 600 mg liều (chỉ có nghiên cứu) Mụn cóc da, uống 500 mg liều (chỉ có nghiên cứu) Tiêm bắp 0,5 ml vào tháng 0,2 (2 liệu trình) CÁC LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH Imiquimod Imiquimod amine dị vòng nonnucleoside Nó tăng cường nồng độ interferon alpha (IFN-α), yếu tố hoại tử u alpha (TNF‑ α), interleukin-6 (IL-6) tế bào, từ tăng cường khả chống virus chống ung thư(10) Một báo cáo tổng quan Moore cộng năm 2001 kết luận imiquimod liệu pháp điều trị nhà hiệu cho mụn cóc sinh dục Bệnh thối lui hồn tồn 76% * Bộ mơn Da liễu, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS.BS Lê Thái Vân Thanh ĐT: 0903774310 Email: lethaivanthanh@ump.edu.vn Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số * 2019 bệnh nhân(5) Tác dụng phụ thường gặp cảm giác bỏng rát, đau, hồng ban sắc tố giống bạch biến Thuốc hiệu an toàn trẻ em Mycobacterium w Mycobacterium indicus pranii hay Mycobacterium w chủng Mycobacteria nontubercular mọc nhanh Vaccine gây đáp ứng tiền viêm mạnh tiêm sang thương Có xuất đáp ứng mẫn muộn với tăng nồng độ cytokine Th1 IL2, IL4, IL6, IFN gamma hoạt hóa tế bào giết tự nhiên tế bào T gây độc, từ tiêu diệt tế bào chứa virus HPV(2) Đáp ứng tùy nghiên cứu, từ 54-93% mụn cóc da 89% mụn cóc sinh dục Tác dụng phụ thường gặp đau, tạo u cục, loét, sẹo vị trí tiêm, triệu chứng giống cúm, sốt bệnh lý hạch(4) Vaccine BCG Cơ chế vaccine BCG tương tự vaccine Mw Đáp ứng mẫn muộn chìa khóa Nó làm tăng nồng độ huyết IL12 giảm nồng độ IL-4 BCG thoa tiêm sang thương có hiệu từ 39,7%-65% mụn cóc thường mụn cóc phẳng Tác dụng phụ triệu chứng giống cúm(10) Vaccine sởi, quai bị, rubella Vaccine sởi, quai bị, rubella giúp tăng cường loại bỏ virus tế bào bị nhiễm thúc đẩy đáp ứng miễn dịch tế bào dịch thể Theo nghiên cứu Nofal cộng sự, tiêm 0,5 ml vào sang thương tuần liệu trình giúp bệnh thối lui hồn tồn 63% bệnh nhân(7) Tác dụng phụ thường gặp đau, ngứa, hồng ban triệu chứng giống cúm Kháng nguyên Candida Chiết xuất Candida albicans tiêm vào sang thương giúp thúc đẩy đáp ứng miễn dịch tế bào sang thương Đáp ứng miễn dịch với HPV-57 L1-peptide (380-412) thường gặp Theo nghiên cứu Munoz cộng 220 trẻ em, 71% mụn cóc tiêm thối lui hồn tồn với trung bình 2,7 lần tiêm Những mụn Tổng Quan cóc khơng tiêm có đáp ứng 21% bệnh nhi, phân nửa số hồn tồn(6) Tác dụng phụ đau, khó chịu tiêm Một vài biến chứng gặp sắc tố giống bạch biến, tím đầu ngón tay đau Kháng nguyên Trychophyton Kháng nguyên Trychophyton chiết xuất tạo phản ứng dị ứng Theo Horn cộng sự, 62% bệnh nhân bị mụn cóc da đáp ứng với tiêm sang thương (0,3 ml tuần, tối đa liệu trình) Khi kết hợp với kháng nguyên Candida virus Quai bị, đáp ứng đạt đến 71% bệnh nhân, cao đáng kể so với phương pháp riêng biệt theo vài nghiên cứu(10) Tuberculin PPD hay tuberculin hoạt hóa đáp ứng miễn dịch khơng đặc hiệu qua trung gian tế bào hoạt hóa tế bào Th1, NK sản xuất cytokine, đặc biệt IL-12 Theo Saoji cộng sự, sau lần tiêm 2,5 đơn vị tuần vào mụn cóc, 76% bệnh nhân đạt lui bệnh hồn tồn Sau tháng theo dõi, có trường hợp tái phát(8) Tác dụng phụ nhẹ, gồm hồng ban, phù đau Interferons IFNα-2B từ lâu sử dụng khả điều hòa miễn dịch, chống virus chống tăng sinh Trong tổng quan 12 nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng với 1445 bệnh nhân cho thấy có khác biệt có ý nghĩa thống kê interferon thoa giả dược (44,4% với 16,1%), nhiên khác biệt lại không ghi nhận với interferon hệ thống (27,4% với 26,4%) Tỉ lệ tái phát thấp với interferon bôi Tác dụng phụ thường gặp triệu chứng giống cúm(11) Kẽm Kẽm yếu tố quan trọng giúp điều hòa miễn dịch hoạt hóa tế bào bạch cầu tế bào giết tự nhiên Cả kẽm bôi uống có hiệu điều trị mụn cóc da sinh dục Người ta ghi nhận có tình trạng Tổng Quan thiếu kẽm bệnh nhân có nhiều mụn cóc hay tái phát Theo nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng, liều kẽm uống 10mg/kg/ngày tháng, đạt tỉ lệ lui bệnh hồn tồn 84-87% Kẽm bơi cho tỉ lệ đáp ứng thấp so với kẽm uống Tác dụng phụ thường gặp buồn nơn nơn ói(10) Kháng thụ thể H2 Thuốc kháng thụ thể H2 cimetidine ranitidine khóa thụ thể H2 tế bào lympho T ức chế thúc đẩy đáp ứng miễn dịch tế bào Thuốc làm tăng nồng độ IFNγ, IL-2, giảm nồng độ IL-18, giúp tế bào lympho tăng sinh điều hòa xuống lympho T ức chế Liều thường dùng 20-40 mg/kg/ngày 3-4 tháng, tỉ lệ đáp ứng từ 30-87%(3) Tác dụng phụ nhẹ, bao gồm buồn nơn, nơn ói nhức đầu Thuốc hiệu kết hợp với levamisole Levamisole Levamisole thuốc kháng kí sinh trùng có khả điều hòa miễn dịch Liều thường dùng với mụn cóc da 2,5-5 mg/kg/ngày ngày liên tục tuần 4-5 tháng(10) Tỉ lệ đáp ứng khoảng 60% Tác dụng phụ bao gồm ngứa, buồn nôn, đau quặn bụng, thay đổi vị giác, rụng tóc, đau khớp triệu chứng giống cúm Những tác dụng phụ gặp bao gồm đau cơ, viêm mạch, phát ban dạng lichen bệnh lí chất trắng HPV vaccine Có báo cáo ca việc sử dụng vaccine HPV tứ giá việc điều trị mụn cóc Trường hợp bệnh nhân có đáp ứng miễn dịch bình thường Bệnh nhân có nhiều sang thương mụn cóc đáp ứng với liệu pháp điều trị chuẩn Sau bệnh nhân tiêm vaccine HPV tứ giá vào tháng 0, Sau tuần, mụn cóc có dấu hiệu thoái lui Sau tháng, bệnh nhân lui bệnh hồn tồn khơng tái phát sau 18 tháng theo dõi Trường hợp thứ bệnh nhân bị bạch cầu mạn dòng lympho B, có tỉ lệ CD4/CD8 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số * 2019 giảm, bị nhiều mụn cóc bàn tay, cánh tay Bệnh nhân tiêm vaccine HPV tứ giá vào tháng 0, Sau kết thúc liệu trình tháng, tồn sang thương thối lui khơng tái phát sau theo dõi 12 tháng Cơ chế chưa rõ ràng có lẽ vaccine hoạt hóa đáp ứng miễn dịch khơng đặc hiệu, hệ miễn dịch bẩm sinh tiêu diệt tế bào nhiễm virus(1) Liệu pháp tự ghép Cơ chế liệu pháp tự ghép miễn dịch tế bào nhận diện HPV đưa tải lượng lớn kháng nguyên virus vào vị trí mà hệ miễn dịch hoạt hóa mạnh mẽ Sau cắt bỏ mụn cóc trọn phân tách thành nhiều mảnh nhỏ, mảnh tiêm vào lớp bì Vị trí thường chọn mặt duỗi tay trái, hố khuỷu khoảng inch Theo nghiên cứu Shiva Kumar cộng 60 bệnh nhân, 73,3% hoàn toàn sang thương, 91% số họ đạt lui bệnh sau tháng(9) Giảm sắc tố sau viêm hình thành u hạt viêm vị trí cấy ghép tác dụng phụ thường gặp Các liệu pháp khác Các liệu pháp khác bao gồm Corynebacterium parvum, miễn dịch tiếp xúc, glycyrrhizinic acid, Echinacea, chiệt xuất trà xanh tiêm vitamin D sang thương(10) Corynebacterium parvum: trực khuẩn thuộc họ corynebateriaceae, gram dương, hiếu khí, sống tự nhiên đất, nước, Chúng có vai trò hoạt hóa đại thực bào Đáp ứng theo nghiên cứu 10 bệnh nhân bị mụn cóc thơng thường đạt đến 90% Liệu pháp miễn dịch tiếp xúc với dinitrochlorobenzene (DNCB), diphencyprone, squaric acid dibutyl ester (SADBE) thường sử dụng với đáp ứng trung bình Echinacea: dạng chiết xuất thảo dược, dùng đường hệ thống giúp tăng cường hệ miễn dịch Chiết xuất trà xanh Sinecatechins: có khả ức chế virus (do ức chế dịch mã Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số * 2019 activator protein (AP1), gây chết theo chương trình (bằng cách điều hòa lên gene gây chết theo chương trình điều hòa xuống gene ức chế trình này) khả kháng viêm (tăng nồng độ IL-12 giảm nồng độ IL-10) Trong vài nghiên cứu, tỉ lệ sang thương báo cáo từ 46-52% Glycyrrizinic acid: chiết xuất từ rễ Glycyrrhiza glabra có khả chống virus, chống viêm loét Nó bất hoạt phần tử virus tự bên tế bào, ngăn chặn cởi bỏ lớp áo bên tế bào bị nhiễm gây tổn hại đến khả lắp ráp phần tử virus Vitamin D3: nghiên cứu 20 bệnh nhân bị mụn cóc phẳng, tiêm sang thương 0,2 ml vitamin D3 7,5 mg/kg, tiêm lần cách tuần, 80% bệnh nhân sang thương KẾT LUẬN Có nhiều liệu pháp miễn dịch có hiệu tốt tác dụng phụ Tất nhiên khơng thể loại trừ trường hợp thối lui tự nhiên, từ khiến cho kết nghiên cứu liệu pháp bị sai lệch Khi lựa chọn liệu pháp miễn dịch nên chọn liệu pháp nhiều tranh cãi phụ thuộc vào nhiều yếu tố gánh nặng bệnh tật, sẵn có phương pháp điều trị, giá thành, tác dụng phụ hệ miễn dịch bệnh nhân Sự phối hợp liệu pháp miễn dịch với phương pháp điều trị xâm lấn truyền thống áp lạnh, laser hay phối hợp đồng thời nhiều liệu pháp miễn dịch Tổng Quan chứng minh làm tăng hiệu điều trị hạn chế tái phát Tuy nhiên cần nhiều nghiên cứu để khẳng định kết luận TÀI LIỆU THAM KHẢO Beutner KR, Tyring SK, Trofatter KF Jr, Douglas JM Jr, Spruance S, Owens ML, Fox TL, Hougham AJ, Schmitt KA (1998) Imiquimod, a patient-applied immune-response modifier for treatment of external genital warts Antimicrob Agents Chemother, 42(4): 789-94 Garg S, Baveja S (2014) Intralesional immunotherapy for difficult to treat warts with Mycobacterium w vaccine J Cutan Aesthet Surg, 7(4): 203-8 Gooptu C, Higgins CR, James MP (2000) Treatment of viral warts with cimetidine: an open-label study Clin Exp Dermatol, 25(3): 183-5 Meena JK, Malhotra AK, Mathur DK, Mathur DC (2013) Intralesional immunotherapy with Mycobacterium vaccine in patients with multiple cutaneous warts: uncontrolled open study JAMA Dermatol, 149(2): 237-9 Moore RA, Edwards JE, Hopwood J, Hicks D (2001) Imiquimod for the treatment of genital warts: a quantitative systematic review BMC Infect Dis, 1: Munoz-Garza FZ, Roe-Crespo E, Torres-Pradilla M, AguileraPeiro P, Balta-Cruz S, Hernandez-Ruiz ME, Baselga-Torres E (2015) Intralesional Candida Antigen Immunotherapy for the Treatment of Recalcitrant and Multiple Warts in Children Pediatr Dermatol, 32(6): 797-801 Nofal A, Nofal E, Yosef A, Nofal H (2015) Treatment of recalcitrant warts with intralesional measles, mumps, and rubella vaccine: a promising approach Int J Dermatol, 54(6): 667-71 Saoji V, Lade NR, Gadegone R, Bhat A (2016) Immunotherapy using purified protein derivative in the treatment of warts: An open uncontrolled trial Indian J Dermatol Venereol Leprol, 82(1):42-6 Shivakumar V, Okade R, Rajkumar V (2009) Autoimplantation therapy for multiple warts Indian J Dermatol Venereol Leprol, 75(6): 593-5 10 Thappa DM, Chiramel MJ (2016) Evolving role of immunotherapy in the treatment of refractory warts Indian dermatology online journal, 7(5): 364 11 Yang J, Pu YG, Zeng ZM, Yu ZJ, Huang N, Deng QW (2009) Interferon for the treatment of genital warts: a systematic review BMC Infect Dis, 9: 156 Ngày nhận báo: 30/11/2018 Ngày báo đăng: 10/03/2019 ... báo cáo ca việc sử dụng vaccine HPV tứ giá việc điều trị mụn cóc Trường hợp bệnh nhân có đáp ứng miễn dịch bình thường Bệnh nhân có nhiều sang thương mụn cóc đáp ứng với liệu pháp điều trị chuẩn... thành, tác dụng phụ hệ miễn dịch bệnh nhân Sự phối hợp liệu pháp miễn dịch với phương pháp điều trị xâm lấn truyền thống áp lạnh, laser hay phối hợp đồng thời nhiều liệu pháp miễn dịch Tổng Quan chứng... kết nghiên cứu liệu pháp bị sai lệch Khi lựa chọn liệu pháp miễn dịch nên chọn liệu pháp nhiều tranh cãi phụ thuộc vào nhiều yếu tố gánh nặng bệnh tật, sẵn có phương pháp điều trị, giá thành,