Bài viết trình bày việc xây dựng và tối ưu hóa công thức hỗn dịch paracetamol 5% sử dụng Kollidon CL-M để che mùi vị và ổn định hỗn dịch.
Trang 121 Nc 912 XÂY DỰNG CÔNG THỨC HỖN DỊCH PARACETAMOL 5%
Bùi Thị Cẩm Hòa * , Huỳnh Văn Hóa * , Phạm Đình Duy*
TÓM TẮT
Mục tiêu: xây dựng và tối ưu hóa công thức hỗn dịch paracetamol 5% sử dụng Kollidon CL-M để che mùi
vị và ổn định hỗn dịch
Phương pháp: công thức hỗn dịch paracetamol 5% được khảo sát theo mô hình D-optimal và tối ưu hóa
bằng phần mềm thông minh Các thành phần công thức được tối ưu hóa nồng độ gồm Kollidon CL-M, sorbitol và gôm xanthan Tương ứng, hỗn dịch paracetamol được khảo sát các tính chất như độ đắng, độ nhớt, thời gian ly tâm để hỗn dịch tách lớp
Kết quả: hỗn dịch paracetamol 5% đạt được các thành phần tối ưu như sau: nồng độ Kollidon CL-M 6%,
nồng độ sorbitol 18,74%, nồng độ gôm xanthan 0,1% Tương ứng, công thức hỗn dịch tối ưu có đặc tính rất ít đắng, độ nhớt 883,54 cp, thời gian ly tâm để hỗn dịch tách lớp 11 phút và hàm lượng trung bình của paracetamol / 100 ml hỗn dịch là 4,69 g
Kết luận: công thức của hỗn dịch paracetamol 5% đã được tối ưu thành công với mô hình D-optimal bằng
phần mềm tối ưu hóa thông minh INForm
Từ khóa: paracetamol, phức hợp paracetamol – Kollidon CL-M, hỗn dịch uống và tối ưu hóa
ABSTRACT
FORMULATION OF ORAL SUSPENSIONS CONTAINING PARACETAMOL
Bui Thi Cam Hoa, Huynh Van Hoa, Pham Dinh Duy
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 21 - No 5 - 2017: 100 - 105
Objective: establishment and optimization of the 5% paracetamol suspension using Kollidone CL-M to
mask the taste and stabilize the suspension
Method: the concentration of the ingredients (including Kollidone CL-M, sorbitol and xanthan gum) was
investigated by D-optimal model and optimized by intelligent software Correspondingly, the properties of Paracetamol suspension such as bitterness, viscosity, and centrifugal time were investigated
Results: the optimum ingredients were achieved as follows: Kollidone CL-M 6%, sorbitol 18.74%, xanthan
gum 0.1% Correspondingly, the optimized suspension was characterized by a very low bitterness, viscosity of
883.54 cp, centrifugal time of 11 min and the content of paracetamol / 100 ml of suspension of 4.69 g
Conclusion: oral formulation of 5% paracetamol suspension has been optimized successfully with the
D-optimal model by INForm software
Key words: paracetamol, paracetamol-kollidone complex, oral suspension and optimization
ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhu cầu chăm sóc sức khỏe ngày càng được
người dân quan tâm đúng mức hơn, đặc biệt là
đối với trẻ em Việc sản xuất dạng thuốc phù
hợp cho trẻ em là nhu cầu thiết yếu nhằm đảm
bảo việc trị liệu và an toàn Hỗn dịch là một
trong các lựa chọn cần được chú ý bởi một số ưu điểm như: dễ nuốt, dễ điều chỉnh liều dùng cho nhiều lứa tuổi trẻ em và giảm bớt mùi vị khó chịu do hoạt chất ở dạng rắn (1) Tuy nhiên, dạng hỗn dịch lỏng lại khó che mùi vị hơn các dạng thuốc rắn như viên nén hay viên nang Bên
* Bộ môn Bào Chế, Khoa Dược - Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: TS Phạm Đình Duy ĐT: 0908832827 E-mail: duyphamdinh1981@gmail.com
Trang 2cạnh đó, trẻ em, đặc biệt là các em nhỏ hơn sáu
tuổi, vị giác rất nhạy cảm Ngoài dạng bào chế,
thành phần tá dược cũng góp phần đáng kể
trong việc che dấu mùi vị khó chịu của thuốc
Các loại tá dược điều vị cổ điển thường dùng
như: saccarose, glucose, sorbitol, manitol,
aspartam,… Tuy nhiên, phương pháp này
thường để lại dư vị đắng vì nó chỉ lấn át vị đắng
do mức độ ngọt cao Hiện nay, các nghiên cứu
về việc che vị đắng của thuốc đã ghi nhận những
kết quả đáng kể qua việc sử dụng Kollidon
CL-M làm chất bao chứa phân tử thuốc ( 3 ) Nhờ vậy,
phân tử thuốc như được “mặc một lớp áo ngoài”
không có điều kiện tiếp xúc với bề mặt lưỡi nơi
có các búi vị giác là cửa ngõ đầu tiên để gây nên
cảm giác đắng(5)
Ngày nay, việc nghiên cứu và phát triển
thuốc được hỗ trợ bởi các phần mềm vi tính
thông minh: phần mềm thiết kế chuyên dụng
Design-Expert, phần mềm tối ưu hóa thông
minh INForm Sự áp dụng và kết hợp các phần
mềm này đã giúp tiết kiệm thời gian, công sức
trong việc nghiên cứu thuốc( 4 ) Do vậy, mục tiêu
của nghiên cứu này là tối ưu hóa công thức hỗn
dịch paracetamol 5% sử dụng Kollidon CL-M để
che mùi vị đắng và ổn định hỗn dịch
NGUYÊN LIỆU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN
CỨU
Nguyên liệu
Paracetamol đạt tiêu chuẩn BP 98 (Mỹ);
Kollidon CL-M đạt tiêu chuẩn USP32 (Đức);
Propylen glycol đạt tiêu chuẩn BP 2005
(Singapore); Sorbitol 70% đạt tiêu chuẩn BP 2005
(Pháp); Tween 80 đạt tiêu chuẩn NF 28
(Singapore); Acid citric, Natri citrat đạt tiêu
chuẩn BP (Trung quốc); Đường RE đạt tiêu
chuẩn TCVN 7270 : 2003 (Sugar, Việt Nam);
Gôm xanthan đạt USP32 (Mỹ); Nước được sử
dụng là nước cất
Phần mềm máy tính
Phần mềm Design-Expert 6.06, Stat-Ease Inc.,
USA được sử dụng để thiết kế công thức theo
mô hình D-optimal Phần mềm INForm v3.4, Intelligensys Ltd., UK được sử dụng để phân tích dữ liệu thực nghiệm và tối ưu hóa công thức
Phương pháp
Phương pháp điều chế hỗn dịch paracetamol 5%
Công thức cơ bản của hỗn dịch bao gồm các thành phần như sau:
Bảng 1 Thành phần công thức hỗn dịch paracetamol
5%
Thành phần Lượng nguyên liệu cho 100ml
hỗn dịch
Paracetamol Kollidon CL-M Propylen glycol Sorbitol Tween 80 Gôm xanthan Đường RE Acid citric Natri citrat Nipagin Nipasol Hương dâu Màu đỏ ponceau Nước cất
5 g
x 1
4 g
x 2
0,2 g
x 3
45 g 1,6 g
4 g 0,18 g 0,09 g 0,5 g 0,002 g vừa đủ 100 ml
Paracetamol và Kollidon CL-M được trộn khô đơn giản theo nguyên tắc trộn bột kép cho đến khi thu được hỗn hợp bột khô đồng nhất Sau đó, cho từ từ hỗn hợp propylen glycol, sorbitol và tween 80 vào hỗn hợp bột khô để trộn
đều thành bột nhão đồng nhất trong 10 phút (1)
Song song, hòa tan đường RE, acid citric, natri citrat, nipagin và nipasol vào một lượng vừa đủ nước cất (2) Gôm xanthan được ngâm với một lượng vừa đủ nước cất cho trương nở và phối hợp vào (2) Sau đó, cho hỗn hợp này vào khối
bột nhão (1) và trộn đều Cuối cùng, hương dâu
được thêm vào và nước cất được thêm vào từ từ
đến vừa đủ 100 ml, khuấy đều
Thiết kế và tối ưu hóa công thức
Quá trình thiết kế và tối ưu hóa công thức hỗn dịch gồm 6 giai đoạn chính được tóm tắt như sau: thiết kế mô hình công thức (Design-Expert v6.06), điều chế hỗn dịch paracetamol
Trang 3theo thiết kế, kiểm nghiệm hỗn dịch paracetamol
thiết kế, tối ưu hóa công thức (INForm v3.4),
điều chế hỗn dịch paracetamol tối ưu hóa và
đánh giá các chỉ tiêu của hỗn dịch paracetamol
tối ưu hóa
Thực nghiệm kiểm chứng
Công thức tối ưu có thể được đánh giá thông
qua việc điều chế thử 100 ml công thức tối ưu (3
lần), sau đó so sánh các giá trị dự đoán (từ công
thức tối ưu bởi phần mềm thông minh) với giá
trị trung bình của 3 lần thực nghiệm Việc so
sánh này được dựa trên giá trị “Bias” (%) = │giá
trị dự đoán – giá trị thực nghiệm│/giá trị dự
đoán × 100%
Đánh giá một số chỉ tiêu hỗn dịch paracetamol
Độ đắng
Lắc đều hỗn dịch, lấy 5 ml hỗn dịch và nếm
Độ đắng của hỗn dịch paracetamol 5% được
đánh giá bằng 5 mức cảm nhận: không đắng (0),
đắng rất ít (1), đắng ít (2), đắng vừa (3) rất đắng
(4) Thử nghiệm xác nhận độ đắng được tiến
hành với nhóm thử nghiệm ít nhất 10 người Kết
quả được ghi nhận là mức độ đắng được nhiều
thành viên trong nhóm cảm nhận được và được
lượng hóa bằng số nguyên dương
Độ bền vững của hỗn dịch
Để khảo sát độ bền vững của hỗn dịch,
phương pháp ly tâm được tiến hành và ghi nhận
thời gian ly tâm để hỗn dịch paracetamol 5%
tách lớp, đồng thời so sánh với các chế phẩm
hiện đang lưu hành trên thị trường (Naprex,
Children’s Tylenol Suspension) Lắc đều hỗn
dịch, lấy khoảng 30 ml hỗn dịch cho vào ống ly
tâm 50 ml và ly tâm ở tốc độ 2.500 vòng/ phút
Theo dõi và ghi nhận thời gian ly tâm để hỗn
dịch tách lớp Thời gian này được ghi nhận một
cách tương đối bằng số nguyên dương vào thời
điểm hỗn dịch bắt đầu tách lớp Thực hiện như
vậy 3 lần, lấy trung bình cộng của các kết quả
thu được làm thời gian cần xác định Nếu thời
gian ly tâm càng lâu thì chứng tỏ hỗn dịch càng
bền vững
Độ nhớt
Lắc đều hỗn dịch, lấy khoảng 150 ml hỗn dịch cho vào cốc đo độ nhớt Sau đó, tiến hành khảo sát độ nhớt của hỗn dịch bằng nhớt kế Brookfield, với số spindle sử dụng là spindle trung bình (spindle 2), tốc độ (RPM) là 20 và thời gian khảo sát 1 phút 30 giây Sau thời gian khảo sát, chỉ số độ nhớt của hỗn dịch theo đơn vị centi poise (cp) được ghi nhận Thực hiện như vậy 3 lần, lấy trung bình cộng của các kết quả thu được làm chỉ số độ nhớt cần xác định của hỗn dịch
pH
Lắc đều hỗn dịch, lấy khoảng 10 ml hỗn dịch cho vào cốc có mỏ 50 ml và thực hiện theo phụ lục 6.2 DĐVN IV (2) Thực hiện 3 lần, lấy trung bình cộng của các kết quả thu được làm giá trị
pH cần xác định của hỗn dịch
Định lượng: hỗn dịch paracetamol 5% được
định lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu
năng cao (HPLC)
- Điều kiện sắc ký: Cột RP 18, đầu dò UV 243
nm, tốc độ dòng 1 ml/ phút, thể tích mẫu tiêm 20
μl, dung môi pha động MeOH – H2O (25 : 75)
- Dung dịch chuẩn: cân chính xác khoảng 50
mg chuẩn đối chiếu paracetamol cho vào bình định mức 100 ml, thêm 80 ml dung môi pha động và siêu âm trong 10 phút để hòa tan, sau
đó bổ sung dung môi pha động đến đủ thể tích, lắc đều Hút chính xác 1 ml dung dịch trên cho vào bình định mức 100 ml và thêm dung môi pha động đến vạch, lắc đều được dung dịch chuẩn 5 μg/ ml Lọc dung dịch này qua giấy lọc 0,45 μm để tiêm sắc ký
- Dung dịch thử: lắc đều hỗn dịch
paracetamol, lấy chính xác 10 ml hỗn dịch cho vào bình định mức 100 ml, thêm 80 ml dung môi pha động và siêu âm trong 10 phút để hòa tan, sau đó bổ sung dung môi pha động đến đủ thể tích, lắc đều Hút chính xác 10 ml dung dịch trên cho vào bình định mức 100 ml và thêm dung môi pha động đến vạch, lắc đều Tiếp tục hút chính xác 1 ml dung dịch trên cho vào bình định mức 100 ml, bổ sung dung môi pha động đến thể
Trang 4tích vừa đủ, lắc đều được dung dịch thử có nồng
độ paracetamol xấp xỉ 5 μg/ ml Lọc dung dịch
này qua giấy lọc 0,45 μm để tiêm sắc ký
- Kết quả: hàm lượng paracetamol trong 100
ml chế phẩm được tính toán theo diện tích đỉnh
tương ứng trên sắc ký đồ của dung dịch thử và
dung dịch chuẩn, lượng cân mẫu chuẩn, hàm
lượng % của chất chuẩn
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Tối ưu hóa công thức hỗn dịch paracetamol
Mô hình thực nghiệm D-Optimal cho hỗn
dịch paracetamol 5% được thiết kế gồm 20 công
thức với các biến độc lập như nồng độ %
Kollidon CL-M (kl/ tt) (x1), nồng độ % sorbitol
(kl/ tt) (x2) và nồng độ % gôm xanthan (kl/ tt) (x3)
Các công thức theo thiết kế sau khi được điều
chế được khảo sát thời gian ly tâm để hỗn dịch
tách lớp (phút) (y1), độ nhớt của hỗn dịch (cp)
(y2), pH của hỗn dịch (y3), độ đắng của hỗn dịch
(y4), Bảng 2
Từ các dữ liệu của Bảng 2, tiến hành tối ưu
hóa với các thông số chọn lọc như sau: nhóm thử
6 và 15, số lớp ẩn 1, số nút 2, thuật toán lan
truyền ngược Quick Prop, hàm truyền lớp ẩn
Asymmetric Sigmoid, hàm truyền lớp ra Linear,
yếu tố momen 0,8; tốc độ luyện 0,7, số vòng lặp
tối đa 1.000, sai số bình phương trung bình
0,0001, mầm ngẫu nhiên 10.000 Từ các thông số
của mô hình chọn lọc, mô hình liên quan nhân quả đã được thiết lập, Hình 1, với giá trị R2 luyện
và R2 thử của thử nghiệm đánh giá chéo được trình bày trong Bảng 3
Bảng 2 Mô hình thực nghiệm D-Optimal và dữ liệu
thực nghiệm cho hỗn dịch paracetamol 5%
STT
Mô hình thực nghiệm D-Optimal Dữ liệu kiểm nghiệm
x 1 x 2 x 3 y 1 * y 2 y 3 y 4 *
* kết quả được lượng hóa bằng số nguyên dương
Hình 1 Các biểu đồ 3D thể hiện mối liên hệ nhân quả
Để có thể tối ưu hóa, hàm mục tiêu đối với
các biến y được thiết lập cho phần mềm thông
minh INForm v3.4 như sau: y1 = 10 – 15 (phút)
tương ứng Tent (Mid1 = 10, Mid2 = 15); y2 = 627 –
881 (cp) tương ứng Tent (Mid1 = 627, Mid2 = 881) ; y4= tối thiểu tương ứng Down
Trang 5Bảng 3 Giá trị R 2 luyện và R 2 thử của các mô hình
liên quan nhân quả
- không xác định được mối liên hệ nhân quả hay các
biến độc lập không có mối quan hệ nhân quả với biến
phụ thuộc
Kết quả tối ưu hóa bao gồm thông số tối ưu
của các thành phần công thức và giá trị dự đoán
của các tính chất sản phẩm được tóm tắt như
sau:
Thông số tối ưu
x3: nồng độ gôm xanthan 0,1%
Tính chất dự đoán
y1: thời gian ly tâm để hỗn dịch tách lớp
10,73 # 11 phút
876 centi poise
đắng rất ít
Như vậy, công thức tối ưu của chế phẩm hỗn
dịch paracetamol 5% đã được xây dựng có thành
phần với các tỉ lệ như sau:
Thành phần Lượng nguyên liệu cho 100ml
hỗn dịch
Thành phần Lượng nguyên liệu cho 100ml
hỗn dịch
Thực nghiệm kiểm chứng
Công thức tối ưu được dùng để điều chế ba mẫu thử Ba mẫu này cũng được kiểm nghiệm các thông số đánh giá cùng điều kiện như giai đoạn thiết kế Kết quả kiểm nghiệm các chỉ tiêu đánh giá hỗn dịch ở ba mẫu công thức tối ưu được trình bày như ở Bảng 4 Khi so sánh giá trị
dự đoán và kết quả trung bình của ba lần thực
nghiệm thì có sự khác biệt không đáng kể
Bảng 4 Kết quả kiểm nghiệm 3 mẫu thử công thức
tối ưu
Tính chất hỗn dịch
Giá trị dự đoán (INForm)
Thực nghiệm kiểm chứng
Bias (%)
bình
Định lượng paracetamol trong hỗn dịch
Dùng chất chuẩn đối chiếu paracetamol với hàm lượng 100,20% và độ ẩm 0,25% (số lô: 0804001) do Công Ty Cổ Phần Dược Phẩm Dược Liệu Pharmedic - TP Hồ Chí Minh cung cấp, paracetamol trong chế phẩm được định lượng bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) Kết quả định lượng hỗn dịch paracetamol 5% được tóm tắt trong các Bảng 5 và Bảng 6
Bảng 5 Kết quả diện tích đỉnh (S) của mẫu chuẩn
Số lần tiêm mẫu
Lượng cân (mg)
Nồng độ (μg/ ml)
Độ pha loãng
Diện tích đỉnh (S)
S trung bình
475835,333
Bảng 6 Kết quả diện tích đỉnh (S) và hàm lượng paracetamol của mẫu thử
Số lần tiêm mẫu Thể tích lấy (ml) Độ pha loãng Diện tích đỉnh
(S)
Nồng độ (μg/ ml) Hàm lượng (mg) Hàm lượng TB
(mg)
Trang 6Số lần tiêm mẫu Thể tích lấy (ml) Độ pha loãng Diện tích đỉnh
(S)
Nồng độ (μg/ ml) Hàm lượng (mg) Hàm lượng TB
(mg)
Vậy từ kết quả trên cho thấy hàm lượng
trung bình của paracetamol có trong 100 ml hỗn
dịch là 4,69 g
Độ bền vững của hỗn dịch Paracetamol 5%
so với một số chế phẩm thị trường
Phương pháp ly tâm được sử dụng để xác
định độ bền vững của hỗn dịch paracetamol 5%
đồng thời cũng được dùng với 2 chế phẩm đang
được lưu hành trên thị trường là: Naprex và
Children’s Tylenol Suspension để so sánh độ bền
vững của hỗn dịch Kết quả thời gian ly tâm để
các hỗn dịch tách lớp được ghi nhận và trình bày
trong Bảng 7
Bảng 7 Thời gian ly tâm của các hỗn dịch
Children’s Tylenol Suspension
Kết quả cho thấy thời gian ly tâm để tách lớp
của hỗn dịch paracetamol 5% ngắn hơn so với 2
chế phẩm đang lưu hành trên thị trường Tuy
nhiên, kết quả này chỉ mang tính tham khảo vì
độ bền vững của hỗn dịch còn tùy thuộc vào yếu
tố độ nhớt Yếu tố này không được khảo sát đối
với các chế phẩm trên thị trường Bên cạnh đó,
do nồng độ paracetamol trong chế phẩm
Children’s Tylenol Suspension là 3,2% thấp hơn
so với 2 chế phẩm còn lại nên co thời gian ly tâm dài hơn (23 phút)
KẾT LUẬN
Công thức hỗn dịch paracetamol 5% đã được tối ưu hóa với mô hình D-optimal (Design-Expert) bằng phần mềm tối ưu hóa thông minh INForm Thành phần được tối ưu hóa nồng độ trong công thức là Kollidon CL-M 6%, sorbitol 18,74% và gôm xanthan 0,1% Tương ứng, công thức hỗn dịch tối ưu có đặc tính rất ít đắng, độ nhớt 883,54 cp, thời gian ly tâm để hỗn dịch tách lớp 11 phút và hàm lượng trung bình của paracetamol / 100 ml hỗn dịch là 4,69 g
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Aulton, Editor Pharmaceutics – The science of dosage form design Churchill Livingstone Press pp 336 – 342
pp PL-144
Pharmaceutical industry BASF AG pp 9-12, 129-133, 156-183
quy trình TP Hồ Chí Minh: Nhà xuất bản Y học
Pop the pills without bitterness Resonance 9(12): pp 25-32
Ngày nhận bài báo:
Ngày phản biện nhận xét bài báo:
Ngày bài báo được đăng: 05/09/2017