21 Nc 912 xây dựng công thức hỗn dịch paracetamol 5%

Bài viết trình bày việc xây dựng và tối ưu hóa công thức hỗn dịch paracetamol 5% sử dụng Kollidon CL-M để che mùi vị và ổn định hỗn dịch.

Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số * 2017 Nghiên cứu Y học 21 Nc 912 XÂY DỰNG CÔNG THỨC HỖN DỊCH PARACETAMOL 5% Bùi Thị Cẩm Hòa*, Huỳnh Văn Hóa*, Phạm Đình Duy* TĨM TẮT Mục tiêu: xây dựng tối ưu hóa cơng thức hỗn dịch paracetamol 5% sử dụng Kollidon CL-M để che mùi vị ổn định hỗn dịch Phương pháp: công thức hỗn dịch paracetamol 5% khảo sát theo mơ hình D-optimal tối ưu hóa phần mềm thông minh Các thành phần công thức tối ưu hóa nồng độ gồm Kollidon CL-M, sorbitol gơm xanthan Tương ứng, hỗn dịch paracetamol khảo sát tính chất độ đắng, độ nhớt, thời gian ly tâm để hỗn dịch tách lớp Kết quả: hỗn dịch paracetamol 5% đạt thành phần tối ưu sau: nồng độ Kollidon CL-M 6%, nồng độ sorbitol 18,74%, nồng độ gôm xanthan 0,1% Tương ứng, công thức hỗn dịch tối ưu có đặc tính đắng, độ nhớt 883,54 cp, thời gian ly tâm để hỗn dịch tách lớp 11 phút hàm lượng trung bình paracetamol / 100 ml hỗn dịch 4,69 g Kết luận: công thức hỗn dịch paracetamol 5% tối ưu thành cơng với mơ hình D-optimal phần mềm tối ưu hóa thơng minh INForm Từ khóa: paracetamol, phức hợp paracetamol – Kollidon CL-M, hỗn dịch uống tối ưu hóa ABSTRACT FORMULATION OF ORAL SUSPENSIONS CONTAINING PARACETAMOL Bui Thi Cam Hoa, Huynh Van Hoa, Pham Dinh Duy * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 21 - No - 2017: 100 - 105 Objective: establishment and optimization of the 5% paracetamol suspension using Kollidone CL-M to mask the taste and stabilize the suspension Method: the concentration of the ingredients (including Kollidone CL-M, sorbitol and xanthan gum) was investigated by D-optimal model and optimized by intelligent software Correspondingly, the properties of Paracetamol suspension such as bitterness, viscosity, and centrifugal time were investigated Results: the optimum ingredients were achieved as follows: Kollidone CL-M 6%, sorbitol 18.74%, xanthan gum 0.1% Correspondingly, the optimized suspension was characterized by a very low bitterness, viscosity of 883.54 cp, centrifugal time of 11 and the content of paracetamol / 100 ml of suspension of 4.69 g Conclusion: oral formulation of 5% paracetamol suspension has been optimized successfully with the Doptimal model by INForm software Key words: paracetamol, paracetamol-kollidone complex, oral suspension and optimization lựa chọn cần ý số ưu ĐẶT VẤN ĐỀ điểm như: dễ nuốt, dễ điều chỉnh liều dùng cho Nhu cầu chăm sóc sức khỏe ngày nhiều lứa tuổi trẻ em giảm bớt mùi vị khó người dân quan tâm mức hơn, đặc biệt chịu hoạt chất dạng rắn (1) Tuy nhiên, trẻ em Việc sản xuất dạng thuốc phù dạng hỗn dịch lỏng lại khó che mùi vị hợp cho trẻ em nhu cầu thiết yếu nhằm đảm dạng thuốc rắn viên nén hay viên nang Bên bảo việc trị liệu an toàn Hỗn dịch * Bộ môn Bào Chế, Khoa Dược - Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS Phạm Đình Duy ĐT: 0908832827 E-mail: duyphamdinh1981@gmail.com 189 Nghiên cứu Y học cạnh đó, trẻ em, đặc biệt em nhỏ sáu tuổi, vị giác nhạy cảm Ngồi dạng bào chế, thành phần tá dược góp phần đáng kể việc che dấu mùi vị khó chịu thuốc Các loại tá dược điều vị cổ điển thường dùng như: saccarose, glucose, sorbitol, manitol, aspartam,… Tuy nhiên, phương pháp thường để lại dư vị đắng lấn át vị đắng mức độ cao Hiện nay, nghiên cứu việc che vị đắng thuốc ghi nhận kết đáng kể qua việc sử dụng Kollidon CLM làm chất bao chứa phân tử thuốc (3) Nhờ vậy, phân tử thuốc “mặc lớp áo ngồi” khơng có điều kiện tiếp xúc với bề mặt lưỡi nơi có búi vị giác cửa ngõ để gây nên cảm giác đắng(5) Ngày nay, việc nghiên cứu phát triển thuốc hỗ trợ phần mềm vi tính thơng minh: phần mềm thiết kế chun dụng Design-Expert, phần mềm tối ưu hóa thơng minh INForm Sự áp dụng kết hợp phần mềm giúp tiết kiệm thời gian, công sức việc nghiên cứu thuốc(4) Do vậy, mục tiêu nghiên cứu tối ưu hóa cơng thức hỗn dịch paracetamol 5% sử dụng Kollidon CL-M để che mùi vị đắng ổn định hỗn dịch NGUYÊN LIỆU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên liệu Paracetamol đạt tiêu chuẩn BP 98 (Mỹ); Kollidon CL-M đạt tiêu chuẩn USP32 (Đức); Propylen glycol đạt tiêu chuẩn BP 2005 (Singapore); Sorbitol 70% đạt tiêu chuẩn BP 2005 (Pháp); Tween 80 đạt tiêu chuẩn NF 28 (Singapore); Acid citric, Natri citrat đạt tiêu chuẩn BP (Trung quốc); Đường RE đạt tiêu chuẩn TCVN 7270 : 2003 (Sugar, Việt Nam); Gôm xanthan đạt USP32 (Mỹ); Nước sử dụng nước cất Phần mềm máy tính Phần mềm Design-Expert 6.06, Stat-Ease Inc., USA sử dụng để thiết kế công thức theo 190 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số * 2017 mơ hình D-optimal Phần mềm INForm v3.4, Intelligensys Ltd., UK sử dụng để phân tích liệu thực nghiệm tối ưu hóa cơng thức Phương pháp Phương pháp điều chế hỗn dịch paracetamol 5% Công thức hỗn dịch bao gồm thành phần sau: Bảng Thành phần công thức hỗn dịch paracetamol 5% Thành phần Paracetamol Kollidon CL-M Propylen glycol Sorbitol Tween 80 Gôm xanthan Đường RE Acid citric Natri citrat Nipagin Nipasol Hương dâu Màu đỏ ponceau Nước cất Lượng nguyên liệu cho 100ml hỗn dịch 5g x1 4g x2 0,2 g x3 45 g 1,6 g 4g 0,18 g 0,09 g 0,5 g 0,002 g vừa đủ 100 ml Paracetamol Kollidon CL-M trộn khô đơn giản theo nguyên tắc trộn bột kép thu hỗn hợp bột khơ đồng Sau đó, cho từ từ hỗn hợp propylen glycol, sorbitol tween 80 vào hỗn hợp bột khô để trộn thành bột nhão đồng 10 phút (1) Song song, hòa tan đường RE, acid citric, natri citrat, nipagin nipasol vào lượng vừa đủ nước cất (2) Gôm xanthan ngâm với lượng vừa đủ nước cất cho trương nở phối hợp vào (2) Sau đó, cho hỗn hợp vào khối bột nhão (1) trộn Cuối cùng, hương dâu thêm vào nước cất thêm vào từ từ đến vừa đủ 100 ml, khuấy Thiết kế tối ưu hóa cơng thức Q trình thiết kế tối ưu hóa cơng thức hỗn dịch gồm giai đoạn tóm tắt sau: thiết kế mơ hình cơng thức (DesignExpert v6.06), điều chế hỗn dịch paracetamol Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số * 2017 theo thiết kế, kiểm nghiệm hỗn dịch paracetamol thiết kế, tối ưu hóa cơng thức (INForm v3.4), điều chế hỗn dịch paracetamol tối ưu hóa đánh giá tiêu hỗn dịch paracetamol tối ưu hóa Thực nghiệm kiểm chứng Cơng thức tối ưu đánh giá thơng qua việc điều chế thử 100 ml công thức tối ưu (3 lần), sau so sánh giá trị dự đốn (từ cơng thức tối ưu phần mềm thơng minh) với giá trị trung bình lần thực nghiệm Việc so sánh dựa giá trị “Bias” (%) = │giá trị dự đoán – giá trị thực nghiệm│/giá trị dự đốn × 100% Đánh giá số tiêu hỗn dịch paracetamol Độ đắng Lắc hỗn dịch, lấy ml hỗn dịch nếm Độ đắng hỗn dịch paracetamol 5% đánh giá mức cảm nhận: không đắng (0), đắng (1), đắng (2), đắng vừa (3) đắng (4) Thử nghiệm xác nhận độ đắng tiến hành với nhóm thử nghiệm 10 người Kết ghi nhận mức độ đắng nhiều thành viên nhóm cảm nhận lượng hóa số nguyên dương Độ bền vững hỗn dịch Để khảo sát độ bền vững hỗn dịch, phương pháp ly tâm tiến hành ghi nhận thời gian ly tâm để hỗn dịch paracetamol 5% tách lớp, đồng thời so sánh với chế phẩm lưu hành thị trường (Naprex, Children’s Tylenol Suspension) Lắc hỗn dịch, lấy khoảng 30 ml hỗn dịch cho vào ống ly tâm 50 ml ly tâm tốc độ 2.500 vòng/ phút Theo dõi ghi nhận thời gian ly tâm để hỗn dịch tách lớp Thời gian ghi nhận cách tương đối số nguyên dương vào thời điểm hỗn dịch bắt đầu tách lớp Thực lần, lấy trung bình cộng kết thu làm thời gian cần xác định Nếu thời gian ly tâm lâu chứng tỏ hỗn dịch bền vững Nghiên cứu Y học Độ nhớt Lắc hỗn dịch, lấy khoảng 150 ml hỗn dịch cho vào cốc đo độ nhớt Sau đó, tiến hành khảo sát độ nhớt hỗn dịch nhớt kế Brookfield, với số spindle sử dụng spindle trung bình (spindle 2), tốc độ (RPM) 20 thời gian khảo sát phút 30 giây Sau thời gian khảo sát, số độ nhớt hỗn dịch theo đơn vị centi poise (cp) ghi nhận Thực lần, lấy trung bình cộng kết thu làm số độ nhớt cần xác định hỗn dịch pH Lắc hỗn dịch, lấy khoảng 10 ml hỗn dịch cho vào cốc có mỏ 50 ml thực theo phụ lục 6.2 DĐVN IV (2) Thực lần, lấy trung bình cộng kết thu làm giá trị pH cần xác định hỗn dịch Định lượng: hỗn dịch paracetamol 5% định lượng phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) - Điều kiện sắc ký: Cột RP 18, đầu dò UV 243 nm, tốc độ dòng ml/ phút, thể tích mẫu tiêm 20 μl, dung mơi pha động MeOH – H2O (25 : 75) - Dung dịch chuẩn: cân xác khoảng 50 mg chuẩn đối chiếu paracetamol cho vào bình định mức 100 ml, thêm 80 ml dung môi pha động siêu âm 10 phút để hòa tan, sau bổ sung dung mơi pha động đến đủ thể tích, lắc Hút xác ml dung dịch cho vào bình định mức 100 ml thêm dung môi pha động đến vạch, lắc dung dịch chuẩn μg/ ml Lọc dung dịch qua giấy lọc 0,45 μm để tiêm sắc ký - Dung dịch thử: lắc hỗn dịch paracetamol, lấy xác 10 ml hỗn dịch cho vào bình định mức 100 ml, thêm 80 ml dung môi pha động siêu âm 10 phút để hòa tan, sau bổ sung dung mơi pha động đến đủ thể tích, lắc Hút xác 10 ml dung dịch cho vào bình định mức 100 ml thêm dung môi pha động đến vạch, lắc Tiếp tục hút xác ml dung dịch cho vào bình định mức 100 ml, bổ sung dung mơi pha động đến thể 191 Nghiên cứu Y học tích vừa đủ, lắc dung dịch thử có nồng độ paracetamol xấp xỉ μg/ ml Lọc dung dịch qua giấy lọc 0,45 μm để tiêm sắc ký - Kết quả: hàm lượng paracetamol 100 ml chế phẩm tính tốn theo diện tích đỉnh tương ứng sắc ký đồ dung dịch thử dung dịch chuẩn, lượng cân mẫu chuẩn, hàm lượng % chất chuẩn Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số * 2017 mơ hình chọn lọc, mơ hình liên quan nhân thiết lập, Hình 1, với giá trị R2 luyện R2 thử thử nghiệm đánh giá chéo trình bày Bảng Bảng Mơ hình thực nghiệm D-Optimal liệu thực nghiệm cho hỗn dịch paracetamol 5% STT KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Tối ưu hóa cơng thức hỗn dịch paracetamol Mơ hình thực nghiệm D-Optimal cho hỗn dịch paracetamol 5% thiết kế gồm 20 công thức với biến độc lập nồng độ % Kollidon CL-M (kl/ tt) (x1), nồng độ % sorbitol (kl/ tt) (x2) nồng độ % gôm xanthan (kl/ tt) (x3) Các công thức theo thiết kế sau điều chế khảo sát thời gian ly tâm để hỗn dịch tách lớp (phút) (y1), độ nhớt hỗn dịch (cp) (y2), pH hỗn dịch (y3), độ đắng hỗn dịch (y4), Bảng Từ liệu Bảng 2, tiến hành tối ưu hóa với thơng số chọn lọc sau: nhóm thử 15, số lớp ẩn 1, số nút 2, thuật toán lan truyền ngược Quick Prop, hàm truyền lớp ẩn Asymmetric Sigmoid, hàm truyền lớp Linear, yếu tố momen 0,8; tốc độ luyện 0,7, số vòng lặp tối đa 1.000, sai số bình phương trung bình 0,0001, mầm ngẫu nhiên 10.000 Từ thông số * Mơ hình thực nghiệm D-Optimal x1 x2 x3 5,5 20 0,1 15 0,05 20 0,05 15 0,15 Dữ liệu kiểm nghiệm y1 11 10 13 * y2 881 600 627 1086 y3 5,0 5,1 5,0 4,9 y4 1 * 25 0,15 26 1398 5,0 7 15 25 0,15 0,1 24 12 1326 1033 5,0 5,0 1 25 0,15 21 1116 5,0 10 11 5,5 25 15 22,5 0,15 0,15 0,075 27 14 1401 1092 827 5,0 5,0 4,9 12 13 14 15 16 17 18 19 20 6,5 5,5 7 6,5 20 25 22,5 17,5 25 20 20 15 17,5 0,05 0,05 0,075 0,075 0,15 0,1 0,15 0,15 0,075 10 22 12 22 23 540 1016 876 701 1138 1073 1171 1305 833 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 1 1 1 kết lượng hóa số nguyên dương Hình Các biểu đồ 3D thể mối liên hệ nhân Để tối ưu hóa, hàm mục tiêu biến y thiết lập cho phần mềm thông minh INForm v3.4 sau: y1 = 10 – 15 (phút) tương ứng Tent (Mid1 = 10, Mid2 = 15); y2 = 627 – 192 881 (cp) tương ứng Tent (Mid1 = 627, Mid2 = 881) ; y4= tối thiểu tương ứng Down Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số * 2017 Bảng Giá trị R2 luyện R2 thử mơ hình liên quan nhân Giá trị R Luyện Thử y1 98,7386 98,9771 y2 99,1941 96,0719 y3 - y4 99,9762 99,9191 - không xác định mối liên hệ nhân hay biến độc lập khơng có mối quan hệ nhân với biến phụ thuộc Kết tối ưu hóa bao gồm thông số tối ưu thành phần công thức giá trị dự đốn tính chất sản phẩm tóm tắt sau: Thơng số tối ưu x1: nồng độ Kollidon CL-M 6,15% x2: nồng độ sorbitol 18,74% x3: nồng độ gơm xanthan 0,1% Tính chất dự đoán y1: thời gian ly tâm để hỗn dịch tách lớp 10,73 # 11 phút y2: độ nhớt hỗn dịch 876 centi poise 876,28 # y4: độ đắng hỗn dịch đắng 0,81 # Như vậy, công thức tối ưu chế phẩm hỗn dịch paracetamol 5% xây dựng có thành phần với tỉ lệ sau: Thành phần Paracetamol Kollidon CL-M Propylen glycol Sorbitol Tween 80 Gôm xanthan Đường RE Acid citric Natri citrat Nipagin Nipasol Hương dâu Lượng nguyên liệu cho 100ml hỗn dịch 5g 6,15 g 4g 18,74 g 0,2 g 0,1 g 45 g 1,6 g 4g 0,18 g 0,09 g 0,5 g Nghiên cứu Y học Thành phần Màu đỏ ponceau Nước cất Lượng nguyên liệu cho 100ml hỗn dịch 0,002 g vừa đủ 100 ml Thực nghiệm kiểm chứng Công thức tối ưu dùng để điều chế ba mẫu thử Ba mẫu kiểm nghiệm thông số đánh giá điều kiện giai đoạn thiết kế Kết kiểm nghiệm tiêu đánh giá hỗn dịch ba mẫu công thức tối ưu trình bày Bảng Khi so sánh giá trị dự đoán kết trung bình ba lần thực nghiệm có khác biệt không đáng kể Bảng Kết kiểm nghiệm mẫu thử cơng thức tối ưu Tính Thực nghiệm kiểm chứng Giá trị dự chất Bias đoán Trung (%) hỗn (INForm) bình dịch y1 11 12 11 12 11,67 y2 876 882,18 885,07 883,36 883,54 0,9 y4 1 1 Định lượng paracetamol hỗn dịch Dùng chất chuẩn đối chiếu paracetamol với hàm lượng 100,20% độ ẩm 0,25% (số lô: 0804001) Công Ty Cổ Phần Dược Phẩm Dược Liệu Pharmedic - TP Hồ Chí Minh cung cấp, paracetamol chế phẩm định lượng sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) Kết định lượng hỗn dịch paracetamol 5% tóm tắt Bảng Bảng Bảng Kết diện tích đỉnh (S) mẫu chuẩn Số lần Lượng Nồng độ tiêm cân (mg) (μg/ ml) mẫu 50,2 5,02 50,2 5,02 50,2 5,02 50,2 5,02 50,2 5,02 50,2 5,02 Độ pha Diện tích S trung lỗng đỉnh (S) bình 10000 10000 10000 10000 10000 10000 472650 469759 475137 475835,333 477319 478765 481382 Bảng Kết diện tích đỉnh (S) hàm lượng paracetamol mẫu thử Số lần tiêm mẫu Thể tích lấy (ml) 10 10 Độ pha lỗng 100000 100000 Diện tích đỉnh Nồng độ (μg/ ml) Hàm lượng (mg) Hàm lượng TB (S) (mg) 442860 4,6314 463,14 468,85 449240 4,7030 470,30 193 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số * 2017 Nghiên cứu Y học Số lần tiêm mẫu Thể tích lấy (ml) Độ pha lỗng 10 10 100000 100000 10 10 100000 100000 Diện tích đỉnh Nồng độ (μg/ ml) Hàm lượng (mg) Hàm lượng TB (S) (mg) 443192 4,6407 464,07 451354 4,7288 472,88 449601 450180 4,7104 4,7165 471,04 471,65 Vậy từ kết cho thấy hàm lượng trung bình paracetamol có 100 ml hỗn dịch 4,69 g so với chế phẩm lại nên co thời gian ly tâm dài (23 phút) Độ bền vững hỗn dịch Paracetamol 5% so với số chế phẩm thị trường Phương pháp ly tâm sử dụng để xác định độ bền vững hỗn dịch paracetamol 5% đồng thời dùng với chế phẩm lưu hành thị trường là: Naprex Children’s Tylenol Suspension để so sánh độ bền vững hỗn dịch Kết thời gian ly tâm để hỗn dịch tách lớp ghi nhận trình bày Bảng Công thức hỗn dịch paracetamol 5% tối ưu hóa với mơ hình D-optimal (DesignExpert) phần mềm tối ưu hóa thơng minh INForm Thành phần tối ưu hóa nồng độ cơng thức Kollidon CL-M 6%, sorbitol 18,74% gôm xanthan 0,1% Tương ứng, cơng thức hỗn dịch tối ưu có đặc tính đắng, độ nhớt 883,54 cp, thời gian ly tâm để hỗn dịch tách lớp 11 phút hàm lượng trung bình paracetamol / 100 ml hỗn dịch 4,69 g Bảng Thời gian ly tâm hỗn dịch TÀI LIỆU THAM KHẢO Chế phẩm Hỗn dịch paracetamol 5% Naprex 5% Children’s Tylenol Suspension 3,2% Thời gian ly tâm (phút) 11 19 23 Kết cho thấy thời gian ly tâm để tách lớp hỗn dịch paracetamol 5% ngắn so với chế phẩm lưu hành thị trường Tuy nhiên, kết mang tính tham khảo độ bền vững hỗn dịch tùy thuộc vào yếu tố độ nhớt Yếu tố không khảo sát chế phẩm thị trường Bên cạnh đó, nồng độ paracetamol chế phẩm Children’s Tylenol Suspension 3,2% thấp 194 KẾT LUẬN Billany M (2001) Suspensions and emulsions, in: M.E Aulton, Editor Pharmaceutics – The science of dosage form design Churchill Livingstone Press pp 336 – 342 Bộ-Y-Tế (2009) Dược điển Việt Nam IV Nhà xuất Y học pp PL-144 Buhler V (1999) Kollidone: Polyvinylpyrrolidone for the Pharmaceutical industry BASF AG pp 9-12, 129-133, 156-183 Đặng Văn Giáp (2002) Thiết kế tối ưu hóa cơng thức quy trình TP Hồ Chí Minh: Nhà xuất Y học Gowthamarajan K., Kulkarni G.T and Kumar M.N (2004) Pop the pills without bitterness Resonance 9(12): pp 25-32 Ngày nhận báo: Ngày phản biện nhận xét báo: Ngày báo đăng: 05/09/2017 ... ưu hóa cơng thức Phương pháp Phương pháp điều chế hỗn dịch paracetamol 5% Công thức hỗn dịch bao gồm thành phần sau: Bảng Thành phần công thức hỗn dịch paracetamol 5% Thành phần Paracetamol Kollidon... nghiệm cho hỗn dịch paracetamol 5% STT KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Tối ưu hóa cơng thức hỗn dịch paracetamol Mơ hình thực nghiệm D-Optimal cho hỗn dịch paracetamol 5% thiết kế gồm 20 công thức với biến... tâm để hỗn dịch tách lớp 10,73 # 11 phút y2: độ nhớt hỗn dịch 876 centi poise 876,28 # y4: độ đắng hỗn dịch đắng 0,81 # Như vậy, công thức tối ưu chế phẩm hỗn dịch paracetamol 5% xây dựng có