Bài viết trình bày đánh giá hiệu quả ngắn hạn điều trị hội chứng thận hư (HCTH) nguyên phát kháng corticoid, lệ thuộc corticoid và tái phát thường xuyên ở người lớn bằng cyclosporine.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ NGẮN HẠN ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG THẬN HƯ KHÁNG CORTICOID BẰNG CYCLOSPORINE A Nguyễn Bách*, Nguyễn Minh Hiển** TÓMTẮT Mục tiêu: Đánh giá hiệu ngắn hạn điều trị hội chứng thận hư (HCTH) nguyên phát kháng corticoid, lệ thuộc corticoid tái phát thường xuyên người lớn cyclosporine Đối tượng phương pháp nghiên cứu: 25 bệnh nhân (11 nam 14 nữ) với tiêu chuẩn chọn bệnh: (1) HCTH nguyên phát thể đề kháng corticoid, tái phát thường xuyên, lệ thuộc corticoid, (2) Tuổi ≥ 18, (3) BN tự nguyện tham gia nghiên cứu điều trị theo phác đồ, đủ liều thuốc theo dõi định kỳ liên tục phòng khám Nội Thận, Bệnh Viện Thống Nhất ≥ 03 tháng Tiêu chuẩn loại trừ: HCTH thứ phát, nhỏ 18 tuổi, không theo dõi đủ tháng Mô tả loạt ca, cắt ngang, hồi cứu Kết quả: Tỉ lệ đáp ứng với Cyclosporine A đạt 73,9% đáp ứng hoàn toàn phần 26,1% 47,8% Các tác dụng phụ Cyclosporine A gồm tăng đường huyết (20%), suy thận nặng lên (32%) tăng huyết áp nặng (16%) Kết luận: Sau 03 tháng điều trị HCTH kháng corticosteroid với Cyclosporine A, tỷ lệ có đáp ứng đạt 73,9%, chủ yếu đáp ứng phần Tác dụng phụ thường gặp suy thận (32%) Chưa ghi nhận khác biệt yếu tố tuổi, độ lọc cầu thận, đạm niệu lúc bắt đầu điều trị, liều lượng Cyclosporine A tổn thương mơ bệnh học thận nhóm đáp ứng khơng đáp ứng Từ khóa: cyclosporine A, hội chứng thận hư đề kháng corticoid, tái phát thường xuyên ABSTRACT SHORT-TERM EFFICACY OF CYCLOSPORINE A FOR TREATMENT OF REFRACTORY NEPHROTIC SYNDROME IN ADULTS Nguyen Bach, Nguyen Minh Hien * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No - 2019: 36 – 41 Objectives: To evaluate short – term efficacy of Cyclosporine A combined with low dose corticosteroid for treatment corticosteroid resistant, corticosteroid dependent, frequently relapsing nephrotic syndrome in adults Methods: We enrolled 25 patients with inclusion criteria: (1) Corticosteroid resistant, corticosteriod dependent, frequenly relapsing nephrotic syndrome (2) Older than 18 years old (3) agreed and followed adequately the protocol of treatment for more than 03 months at Department of Nephrology, in Thong Nhat Hospital from 12/2011 to 02/2019 Exclusion criteria: secondary nephrotic syndrome Retrospective, descriptive Results: The rate of response was 73.9%, in which complete and partial response after was 26.1% and 47.8% respectively Side effects of Cyclosporine A were impaired kidney function (32%), the induction of glucose intolerance (20%) and hypertension (16%) Conclusions: This study showed that most of refractory nephrotic syndrome patients achieved partial remission with Cyclosporine A (73.9%) The highest side effect of Cyclosporine A was impaired kidney function (32%) No significant difference between response and non response patients in mean eGFR, 24h urine protein *Khoa Nội thận - Bệnh Viện Thống Nhất Bộ Môn Nội Tổng Quát – Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch Tác giả liên lạc: TS Nguyễn Bách ĐT: 0918209808 Email: bachnguyen32@yahoo.com ** 36 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Thống Nhất 2019 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học prior therapy, dosage of induction Cyclosporine A, age and histologic renal biopsy Keywords: cyclosporin A, resistant nephrotic syndrome, remission rate ĐẶT VẤN ĐỀ ĐỐITƯỢNG- PHƯƠNG PHÁPNGHIÊNCỨU Mặc dù Cyclosporine A (CYC A) sử dụng điều trị hội chứng thận hư (HCTH) kháng corticoid đến chưa có báo cáo thức hiệu quả, an tồn thuốc bệnh nhân (BN) Việt Nam Đối tượng Hội chứng thận hư (HCTH) nguyên phát kháng corticoid, lệ thuộc corticoid người lớn thể lâm sàng khó điều trị Có nhiều thuốc ức chế miễn dịch (UCMD) dùng ghép tạng CYC A, Tacrolimus, Mycophenolate Mofetyl, Cyclophosphamid, Rituximab…được khuyến cáo sử dụng với mức độ chứng khác chưa có phác đồ điều trị thống nhất(5) CYC A thuốc ức chế miễn dịch với chế tác động trực tiếp chống lại yếu tố tính thấm màng đáy cầu thận (glomerular permeability factor) có hiệu giảm đạm niệu(1,4) Các nghiên cứu giới tập trung vào đánh giá hiệu CYC A điều trị HCTH với thể giải phẫu bệnh sang thương màng, xơ chai khu trú vùng(2,3,4) Áp dụng phác đồ cho BN HCTH người Việt Nam gặp nhiều khó khăn số BN HCTH kháng corticoid chưa sinh thiết thận, BN có biến chứng suy thận, cân nặng nhẹ người Châu Âu… liên quan đến liều lượng thuốc việc theo dõi nồng độ thuốc CYC A ln sẵn có Bệnh Viện Chúng tơi hồi cứu hồ sơ bệnh án BN HCTH thể kháng corticoid, lệ thuộc corticoid, tái phát thường xuyên sử dụng CYC A điều trị vòng tháng để đánh giá hiệu ngắn hạn thuốc CYC A giảm phù, giảm đạm niệu, cải thiện albumin huyết thanh, biến đổi chức thận tìm hiểu tác dụng phụ trình điều trị Tiêu chuẩn chọn bệnh 25 BN thỏa tiêu chuẩn sau: HCTH nguyên phát thể đề kháng corticoid, tái phát thường xuyên, lệ thuộc corticoid, Tuổi ≥ 18, Các BN đồng ý tham gia nghiên cứu điều trị theo phác đồ, đủ liều theo dõi định kỳ liên tục phòng khám Nội Thận, Bệnh viện Thống Nhất ≥ 03 tháng Tiêu chuẩn loại trừ Có bệnh lý gây HCTH thứ phát nhiễm trùng HIV, HBV, HCV, béo phì, bệnh thận Lupus Trong thời gian theo dõi điều trị, ghi nhận BN có biến chứng tổn thương thận cấp tuần đầu bắt buộc phải ngưng CYC A chuyển sang thuốc ức chế miễn dịch khác Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Mô tả loạt ca, cắt ngang, hồi cứu Tiêu chuẩn chẩn đốn HCTH có dấu chứng sau: phù toàn thân, tràn dịch đa màng; đạm niệu ≥3,5 g/24 protein toàn phần 2 lần tái phát vòng tháng HCTH thể lệ thuộc Corticoid lần tái phát liên tiếp xảy lúc điều trị 14 ngày sau kết thúc điều trị Cortcoid(6) Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Thống Nhất 2019 37 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Quy trình khám, điều trị theo dõi BN nghiên cứu Thăm khám lâm sàng số cân nặng, huyết áp, phù, lượng nước tiểu Kế hoạch điều trị nội trú ngoại trú: điều trị nội trú BN chuẩn bị sinh thiết thận (cần nhập viện trước 01 ngày), có suy thận nặng lên phù nhiều khơng đáp ứng điều trị Theo dõi điều trị ngoại trú 02 tuần, 04 tuần 08 tuần để đánh giá đáp ứng lâm sàng điều chỉnh liều lượng thuốc Các xét nghiệm theo dõi định kỳ gồm công thức máu, urê, creatinin huyết thanh, mỡ máu, protid albumin máu; định lượng đạm niệu buổi sáng, creatinin niệu ước tính đạm niệu 24 giờ; xét nghiệm tế bào cặn lắng nước tiểu Cách sử dụng CYC A Trước khởi đầu điều trị BN tầm soát bệnh lý nhiễm khuẩn nặng, bệnh lao, … Liều khởi đầu 1-2 mg/kg/ngày tùy chức thận, liều tối đa mg/kg/ngày Xét nghiệm chức thận sau 3, ngày khởi đầu điều trị với CYC A sau theo dõi chức thận tháng Ngừng thuốc có tác dụng phụ nặng nhiễm khuẩn, suy thận nặng lên Hiệu chỉnh liều CYC A theo đáp ứng giảm phù, đạm niệu chức thận Các điều trị triệu chứng HCTH bao gồm thuốc lợi tiểu furosemide liều trung bình có phù nhiều, tiểu Tất BN có dùng thuốc ức chế men chuyển ức chế thụ thể men chuyển với liều thấp tăng dần liều không tăng kali máu suy thận nặng Ở BN có tăng huyết áp sử dụng thêm thuốc hạ huyết áp nhóm ức chế kênh calcium (amlodipine) Điều trị rối loạn chuyển hóa lipid máu atorvastatin Một số BN phù nặng nguy biến chứng tắc mạch dùng thêm enoxaparin tiêm da giai đoạn điều trị nội trú Truyền albumin human trường hợp phù nhiều, tràn dịch đa màng, khơng đáp ứng với lợi tiểu, có biến chứng suy thận cấp Đánh giá đáp ứng điều trị dựa vào số đạm niệu, urê, creatinin huyết thanh, độ 38 thải creatinin ước đoán theo Cockcroft trước sau điều trị Đáp ứng hoàn toàn: đạm niệu âm tính 0,05 Bảng Mức độ đáp ứng sau tháng điều trị HCTH CYC A (n = 23) Mức độ đáp ứng Hoàn tồn, n(%) Một phần, n(%) Khơng đáp ứng, n(%) Sau tháng 6(21) 11(47,8) 6(26,1) Bảng Đặc điểm HCTH đáp ứng với CYC A sau tháng (n=23) Đặc điểm Đáp ứng Không đáp (n = 16 ) ứng (n = ) Đáp ứng Không đáp (n = 16 ) ứng (n = ) 1(6,3) 0(0) a sử dụng t – test mẫu độc lập b sử dụng test Chi bình phương cho nhiều tỷ lệ p * Tại thời điểm bắt đầu điều trị CYC A Bảng Tác dụng phụ thuốc CYC A (n=25) Tác dụng phụ Suy thận Sau dùng thuốc 3-7 ngày Trong trình điều trị Tăng đường máu Tăng huyết áp nặng Số BN (tỷ lệ) 8(32) 5(20) 4(16) BÀN LUẬN Alb HT (g/L) 97 ± 55,5 - Viêm cầu thận tăng sinh màng - Không sinh thiết Nghiên cứu Y học p Tuổi (Trung bình ± độ lệch a 46,5 ± 22,1 49,7 ± 11,9 0,7 chuẩn) Độ lọc cầu thận ước đoán a theo Cockcroft * 77,1 ± 37,4 67,9 ± 28,3 0,2 (Trung bình ± độ lệch chuẩn) Đạm niệu*, 7,6 3,5 a 0,2 (2,8 – 9,6) (2,8 – 5,1) Trung vị (BPV 25 - 75) Liều CYC A công a (mg/kg/ngày) 1,57 ± 0,6 1,4 ± 0,3 0,4 (Trung bình ± độ lệch chuẩn) Thể mô bệnh học, n(%) - Sang thương tối thiểu 3(18,8) 1(14,3) - Xơ chai cầu thận khu trú 4(25) 2(28,6) vùng 7(43,8) 4(57,1) b 0,9 - Bệnh cầu thận màng 1(6,3) 0(0) Kết nghiên cứu cho thấy phần lớn BN nghiên cứu có tiền sử HCTH điều trị trước thời gian dài Corticoid khơng đáp ứng, phù nhiều, đạm niệu mức HCTH, rối loạn lipid máu nặng, giảm albumin máu, đặc biệt có giảm độ lọc cầu thận Tổn thương mơ bệnh học chủ yếu thể sang thương màng xơ chai khu trú vùng có tỷ lệ cao khoảng 24-44% có cầu thận xơ hóa tồn bộ, xơ hóa phần xơ hóa mơ kẽ nặng, số có hoại tử ống thận kẽ cấp (Bảng 1) Kết điều trị với phác đồ CYC A liều khởi đầu trung bình 1,5 mg/kg/ngày phối hợp prednisolone liều thấp có kết giảm phù rõ rệt sau tháng, giảm đạm niệu dần rõ rệt sau tháng thứ (Bảng 2), albumin huyết tăng chức thận cải thiện sau điều trị (Bảng 3) Tác dụng phụ CYC A chủ yếu suy thận (Bảng 6) CYC A KDIGO đưa vào khuyến cáo điều trị HCTH thể kháng corticoid, phụ thuộc corticoid trường hợp chống định corticoid, đặc biệt HCTH thể sang thương màng Các nghiên cứu tác giả Catran DC, Guasch A tập trung vào đánh giá hiệu phác đồ CYC A phối hợp prednisolone liều thấp điều trị HCTH với thể giải phẫu bệnh sang thương màng, xơ chai khu trú vùng(2,3,4,5) Gần đây, Xiang Gao báo cáo hiệu Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Thống Nhất 2019 39 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 CYC A điều trị HCTH kháng corticoid có tổn thương thận(7) Đáp ứng giảm phù thể qua cân nặng giảm xuất sớm sau tháng thứ tiếp tục giảm sau tháng điều trị CYC A (Bảng 2) Kết tương tự Cattran DC(2,3) Xiang Gao(7).Trong điều trị HCTH giảm phù số khách quan để đánh giá hiệu thuốc CYC A tình trạng phù nhiều yếu tố khác ảnh hưởng lượng muối chế độ ăn, sử dụng thuốc lợi tiểu, thuốc ức chế men chuyển Tuy nhiên, đáp ứng giúp cải thiện triệu chứng khó chịu tràn dịch đa màng giúp BN yên tâm theo đuổi phác đồ điều trị Giảm đạm niệu xem tiêu chuẩn vàng đánh giá đáp ứng điều trị HCTH Kết bảng cho thấy sau tháng có 73,9% BN có đáp ứng có 26,1% đáp ứng hồn tồn Có 26,1% BN không đáp ứng Kết tương đồng với nghiên cứu Cattran DC(2,3) HCTH sang thương xơ chai cầu thận khu trú vùng bệnh cầu thận màng kháng corticoid với tỉ lệ đáp ứng 68% (11% hoàn toàn 57% phần) 67,1% (7,1% đáp ứng hoàn toàn 60% đáp ứng phần) Phân tích thêm đặc điểm BN HCTH nghiên cứu ghi nhận BN HCTH nặng mặt biểu lâm sàng, mức độ đạm niệu, albumin máu suy thận nặng Do vậy, với tỷ lệ đáp ứng với CYC A nghiên cứu đáng khích lệ So sánh với Xiang Gao mức độ cải thiện đạm niệu BN chúng tơi hơn(7) Sự khác biệt lý giải BN lớn tuổi tổn thương mô bệnh học nặng Kết nghiên cứu ghi nhận đáp ứng chủ yếu đáp ứng phần, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn thấp Kết phù hợp lâm sàng nghiên cứu chọn trường hợp HCTH nặng kháng trị Song song với giảm đạm niệu, giảm phù cải thiện albumin máu dấu hiệu khách quan giúp đánh giá đáp ứng điều trị bệnh nhân HCTH Kết Bảng cho thấy 40 mức độ cải thiện albumin máu (g/L) sau tháng (30 ± 9) so với trước điều trị (20,6 ± 7,9) với p