MỘT số LỆCH bội và mất đoạn NHỎ NHIỄM sắc THỂ THƯỜNG gặp TRONG SÀNG lọc và CHẨN đoán TRƯỚC SINH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ HOÀNG HẢI YẾN MỘT SỐ LỆCH BỘI VÀ MẤT ĐOẠN NHỎ NHIỄM SẮC THỂ THƯỜNG GẶP TRONG SÀNG LỌC VÀ CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ HOÀNG HẢI YẾN MỘT SỐ LỆCH BỘI VÀ MẤT ĐOẠN NHỎ NHIỄM SẮC THỂ THƯỜNG GẶP TRONG SÀNG LỌC VÀ CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phan Thị Hoan Cho đề tài: Nghiên cứu giá trị phương pháp giải trình tự gen hệ phát lệch bội NST thai DNA thai tự máu mẹ Chuyên ngành : Hóa sinh Mã số : 62720112 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI - 2017 CHỮ VIẾT TẮT AFP : Alpha fetoprotein 3 CffDNA : cell free fetal DNA CFTS : Combined first trimester screening CPM : Confined Placental Mosaicism CRL : Crown–rump length DNA : Deoxyribonucleic acid DS : Down Syndrome HCG : Human chorionic gonodotropin KS : Klinefelter Syndrome MPS : Massively parallel sequencing NGS : Next Generation Sequencing NIPS : Noninvasive prenatal screening NST : Nhiễm sắc thể NT : Nuchal Translucency PAPA-A : Prenancy Associated plasma protein – A PCR : Polymerase Chain Reaction TS : Turner Syndrome uE3 : Unconjugated estriol MỤC LỤC MỞ ĐẦU Rối loạn số lượng cấu trúc nhiễm sắc thể (NST) nguyên nhân 50% trường hợp sảy thai chiếm 0,5 - 1% số trẻ sinh ra, số nguyên nhân hàng đầu gây nên tử vong bệnh tật cho trẻ sơ sinh toàn giới [1] Chiếm khoảng 85% bất thường lệch bội NST 21, 18, 13 NST giới tính gây hội chứng Down, Edwards, Patau, Turner , lại số hội chứng đoạn nhỏ NST gặp khác hội chứng Digeorge, Cri du Chat, Prader-Willi/Angelman, Williams- Beuren, 1p36 Nguyên nhân bất thường tác động số tác nhân độc hại, tác nhân bất thường môi trường thể Vì vậy, mơi trường bị ô nhiễm, thể chịu nhiều tác động tần số rối loạn gen rối loạn NST tăng cao bệnh tật rối loạn NST rối loạn gen tăng lên Thai nhi bị bất thường NST thường chết trước sinh ra, trẻ sống sót sau sinh bị đa dị tật bẩm sinh, chậm phát triển thể chất, tâm thần thường tử vong sớm [2],[3] Việc phát chẩn đoán sớm thai nhi có bất thường NST đóng vai trò quan trọng nhằm giảm gánh nặng tâm lý, kinh tế cho gia đình xã hội Cho đến nay, giới chưa có biện pháp phòng ngừa tình trạng thai mắc hội chứng bất thường NST Chính vậy, việc phát sớm bất thường NST sàng lọc, chẩn đoán trước sinh tư vấn di truyền việc làm cần thiết nhằm giảm tỷ lệ sinh bất thường NST I Bộ NST người bình thường Khái niệm: NST thành phần nằm bên tế bào quan sát kỳ hoạt động nguyên phân, cấu trúc NST chứa DNA, DNA mang gen quy định đặc điểm cấu tạo thể (hình 2) Hình 1: Cấu trúc NST Ở người bình thường, tế bào lưỡng bội (2n) mang 46 NST chia thành 23 cặp giống gọi cặp NST tương đồng với cặp có NST nhận từ bố NST nhận từ mẹ, gồm 22 cặp NST thường có mặt người nam người nữ, cặp NST giới tính khác hai giới, người nam cặp NST giới tính gồm khác ký hiệu XY người nữ gồm giống ký hiệu XX Tinh trùng trứng hình thành qua trình giảm phân có NST đơn bội (n) với 23 NST cặp NST tương đồng lại Các bất thường số lượng cấu trúc NST thường gây hậu nghiêm trọng sảy thai, dị tật bẩm sinh, ung thư II Các bất thường NST thường gặp 2.1 Khái niệm Các NST bị bất thường số lượng cấu trúc Các biến đổi thấy sinh sau mắc phải q trình ác tính hố tế bào u kết biến cố xảy phân bào giảm nhiễm phân bào nguyên nhiễm Sự bất thường xảy hay nhiều NST Các bất thường gọi đồng tất tế bào quan sát mang nó, gọi bất thường khảm số tế bào có bất thường Các thuật ngữ mơ tả bất thường NST: - Karyotype (NST đồ): 46 NST NST người kỳ nguyên phân (giai đoạn NST co ngắn lại tối đa) chụp ảnh xếp lại Căn theo kích thước băng NST, 22 cặp NST thường theo thứ tự từ lớn tới nhỏ đánh số từ 1đến 22 Cặp NST giới tính xếp riêng Karyotype dùng để mô tả đặc điểm NST cá thể (Hình 1) Hình 2: Karyotype người nam bình thường (nhuộm băng G) - Lưỡng bội (2n): Bộ NST có tế bào sinh dưỡng sinh dục chưa - giảm phân, người 2n = 46 Đơn bội (n): Bộ NST có giao tử sau giảm phân, người n = 23 Thể tam nhiễm (trisomy, thể tam nhiễm): Tăng thêm NST cặp NST đó, thay có NST tương đồng có tới NST tương đồng Ví dụ trường hợp thể tam nhiễm 21 gây hội chứng Down - Thể đơn nhiễm (monosomy, thể đơn nhiễm): Thiếu NST cặp NST đó, thay có NST tương đồng lại NST Ví dụ trường hợp thể đơn nhiễm X gây hội chứng Turner Hậu bất thường NST - Các bất thường NST gây sảy thai ngẫu nhiên: Ước tính khoảng 50% trường hợp sảy thai ngẫu nhiên nguyên nhân bất thường NST - Gây dị tật bẩm sinh: Mặc dầu loại bất thường NST đa dạng tất trường hợp bất thường NST có biểu chung sau: Tình trạng phát triển chậm tâm thần vận động Có biểu bất thường đặc thù khuôn mặt Lùn kèm theo nhẹ cân Gia tăng tần số dị tật bẩm sinh, đặc biệt dị tật bẩm sinh tim - Trong số trường hợp bất thường NST xảy tế bào sinh dưỡng nguyên nhân số loại ung thư người: Đến có 100 trường hợp tái xếp NST thấy 40 loại bệnh ung thư khác nhau, trường hợp chuyển đoạn NST số 22 số gây bệnh bạch cầu thể tủy mạn tính (CML: chronic myelogenous leukemia), dạng ung thư máu 2.2 Các loại lệch bội NST thường gặp sàng lọc chẩn đoán trước sinh Các bất thường NST nguyên nhân 50% trường hợp sảy thai tự nhiên tháng đầu thai kỳ nguyên nhân 7% tử vong sơ sinh khoảng 0,6% trẻ lúc sinh phát có bất thường NST Tuy nhiên, chiếm đến 85% trường hợp bất thường NST lệch bội NST 21, 18, 13, X Y sống sót đến sinh [4],[5],[6],[7] Ngồi gặp số hội chứng đoạn nhỏ NST hội chứng Digeorge, Cri du Chat, Prader-Willi/ Angelman, Williams- Beuren, 1p36 Trong nghiên cứu phân tích tỷ lệ bất thường NST Châu Âu 10.323 thai phụ từ năm 2000-2006 cho thấy: Hội chứng Down chiếm tỷ lệ cao 53%, tiếp đến hội chứng Edwards 13%, hội chứng Patau chiếm 5%, hội chứng Turner 8%, bất thường NST giới tính XXX, XXY, XYY chiếm 4%, lại bất thường gặp khác (Hình 2) [8] Hình 3: Tỉ lệ bất thường NST chẩn đoán trẻ 99.9% với tỷ lệ dương tính giả thấp giúp thầy thuốc lâm sàng có thêm phương pháp sàng lọc sớm bất thường NST thai nhi, nhằm giảm thiểu tối đa nguy biến chứng mẹ thai việc thực thủ thuật xâm lấn Sàng lọc trước sinh cffDNA máu mẹ từ 10 tuần thai giúp sàng lọc sớm trisomy 21, 18, 13, 9,16, 22, hội chứng bất thường NST giới tính (hội chứng Turner, Klinefelter ) số hội chứng đoạn nhỏ NST hội chứng Digeorge, Cri du Chat, Prader-Willi/Angelman, WilliamsBeuren, 1p36 Xét nghiệm NIPS sử dụng phân tích cffDNA sàng lọc bất thường NST Xét nghiệm thực từ tuần thai thứ 10 sinh Năm 1999, Lo YM cộng lần phân tích 12 mẫu máu sản phụ sau sinh (1-42 ngày) trẻ sơ sinh nam nhận thấy DNA tự thai phát sau 24 sau sinh [76], sau đó, số phương pháp đưa nhằm mục đích đếm số lượng cffDNA máu mẹ thai phụ trisomy 21 thai phụ bình thường, kết cho thấy nồng độ cffDNA tăng cao máu thai phụ trisomy 21 [77] Các cách tiếp cận thực với nhiều kỹ thuật khác bao gồm methyl hóa DNA, phân tích RNA thai đo tỉ số alen [78],[79] Cho đến nay, phần lớn liệu chứng minh ứng dụng sàng lọc lệch bội nhiễm sắc thể từ cffDNA thực kỹ thuật giải trình tự đồng thời khối lượng lớn 40 41 đoạn ngắn nucleotide (MPS) Có ba phương pháp giải trình tự MPS sử dụng để phát cffDNA máu mẹ, giải trình tự s-MPS (Shotgun) giải trình tự tồn gen; giải trình tự t-MPS (Targeted) tập trung giải trình tự NST đặc hiệu cần quan tâm; giải trình tự dựa vào phân tích đa hình đơn nucleotide (single nucleotide polymorphisms: SNPs) s-MPS dựa vào phương pháp đếm số lượng lớn cffDNA, s-MPS sử dụng để giải trình tự đồng thời hàng triệu phân mảnh DNA mẹ thai nhi gen so sánh trình tự thu nhận với trình tự tham chiếu để xác định khả đột biến số lượng NST xảy [80],[81] Giải trình tMPS tương tự s-MPS chọn lọc vào vùng NST cần quan tâm NST 13, 18, 21, X, Y đếm tập hợp NST [82] Thang điểm để đánh giá nguy bệnh nhân điều chỉnh cffDNA sau kết hợp kết với tuổi mẹ tuổi thai Phương pháp khuếch đại giải trình tự nhiễm sắc thể cần quan tâm (13, 18, 21, X Y) kết hợp với việc phân tích đa hình đơn nucleotide, phương pháp đưa liệu lớn kiểu gen thai nhi với độ xác cao Hiện xét nghiệm NIPS chưa thể trở thành xét nghiệm sàng lọc rộng rãi thay cho xét nghiệm sàng lọc huyết double test, triple test truyền thống giá thành cao, hiệp hội quốc tế chẩn đoán cho thai (Clinical Laboratory Improvement Amendments - ISPD) NIPS nên khuyến khích sử dụng cho thai phụ có nguy cao, mẹ 35 tuổi, siêu âm cho thấy bất thường thai nhi, sàng lọc huyết truyền thống cho kết bất thường, xét nghiệm sàng lọc di truyền cho thấy dấu hiệu liên quan đến bệnh, trường hợp lần mang thai trước có bị mắc bệnh di truyền [83] 41 42 3.2.2 Các phương pháp chẩn đoán trước sinh phát bất thường NST 3.2.2.1 NST đồ - Karyotype Nuôi cấy tế bào phân tích NST đồ kỹ thuật truyền thống xem tiêu chuẩn vàng cho phân tích rối loạn di truyền người Kỹ thuật xác định bất thường số lượng cấu trúc NST phạm vi > – 10 Mb [84] 3.2.2.2 Kỹ thuật lai chỗ phát huỳnh quang(FISH) Kỹ thuật FISH kết hợp di truyền phân tử di truyền tế bào Nguyên tắc kỹ thuật sử dụng đoạn dò phân tử đánh dấu chất phát huỳnh quang bắt cặp chuyên biệt với vùng NST đặc hiệu Dưới kính hiển vi huỳnh quang, vị trí đoạn dò huỳnh quang gắn với NST phát Dựa vào số lượng tín hiệu màu huỳnh quang để xác định số lượng NST: tế bào 2n cho tín hiệu, tế bào lệch bội cho tín hiệu [85] Trong chẩn đoán trước sinh, kỹ thuật FISH thường dùng để chẩn đoán lệch bội NST 21, 18,13 NST giới tính 3.2.2.3 Kỹ thuật MLPA MLPA ứng dụng để chẩn đoán lệch bội NST 13, 18, 21 NST giới tính vào năm 2002 MLPA có ưu điểm xác định 40 locus khác phản ứng [85] 3.2.2.4 Kỹ thuật CGH CGH cho phép phân tích tồn thể gen với kết xác karyotype Nguyên tắc kỹ thuật dựa mạch đơn DNA lai đặc hiệu với Kỹ thuật phát cân NST chẩn đoán trước sinh Tuy nhiên hạn chế phải đảm bảo NST giai đoạn metaphase độ phân giải đạt Mb [86] 42 43 3.2.2.5 Kỹ thuật Array CGH Array CGH kỹ thuật CGH truyền thống chúng sử dụng trình tự DNA thay NST giai đoạn metaphase làm mục tiêu lai Kỹ thuật phát lệch bội NST, đoạn lặp đoạn nhỏ [86],[87] 3.2.2.6 Kỹ thuật QF-PCR Từ năm 1993, kỹ thuật PCR huỳnh quang định lượng (QF-PCR, quantitative fluorescence PCR) chứng minh áp dụng vào chẩn đốn nhanh xác tình trạng lệch bội số NST 21, 18,13 NST giới tính [88] Phương pháp PCR khuếch đại DNA nhân tế bào nên khơng thiết phải tế bào sống hoạt động nên khơng đòi hỏi phải xử lý sau lấy mẫu Vì vậy, kỹ thuật áp dụng cho mẫu dịch ối thai kỳ sớm (12 tuần) muộn (34 tuần) thời điểm dịch ối không diện nhiều tế bào sống thai nhi [89] 3.2.2.7 Kỹ thuật Prenatal-BoBs Prenatal-BoBs (PN BoBs) kỹ thuật di truyền phân tử sử dụng rộng rãi xét nghiệm chẩn đoán trước sinh So với kỹ thuật FISH, QF-PCR kỹ thuật ứng dụng để phát thêm DNA vùng NST liên quan tới hội chứng dị bội NST 13, 18, 21 NST giới tính, PN BoBs phát thêm loại đột biến đoạn nhỏ thường gặp DiGeorge, Williams-Beuren, Prader-Willi, Angelman, Smith-Magenis, WolfHirschhorn, Cri du Chat, Langer-Giedion, Miller-Dieker [90] 43 44 KẾT LUẬN Lệch bội đoạn nhỏ NST bất thường NST hay gặp nguyên nhân chủ yếu gây sảy thai, tử vong bệnh tật cho trẻ sơ sinh Lệch bội NST 21, 18, 13 NST giới tính gây hội chứng Down, Edwards, Patau, Turner chiếm khoảng 85% Đột biến đoạn nhỏ NST thường gặp gây hội chứng DiGeorge, Prader-Willi, Angelman, Wolf-Hirschhorn, Cri du Chat, Langer-Giedion, 1p36, Jacobsen Sàng lọc phát sớm thai nhi có nguy cao bất thường NST phương pháp sàng lọc chẩn đoán trước sinh kỹ thuật siêu âm, sinh hóa, di truyền tế bào sinh học phân tử, đặc biệt phương pháp giải trình tự hệ sàng lọc trước sinh không xâm lấn việc làm cần thiết nhằm đưa biện pháp xử trí kịp thời giúp giảm tỷ lệ sinh bất thường NST, góp phần làm giảm gánh nặng tâm lý, kinh tế cho gia đình xã hội 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO Khaled R G., Hala T E B., Assad E G (2010) Pericentric inversion of chromosome and in case with recurrent miscarriage in Egypt, Journal of American Science, 6(8), pp.154-156 Hoàng Thị Ngọc Lan, N V H., Trần Danh Cường, cộng (2006) Phân tích NST tế bào ối ni cấy có đối chiếu với kết siêu âm thai test sàng lọc trước sinh Tạp chí Nghiên cứu Y học, 1, 47-53 Turnpenny, P & Ellard, S (2008) Emery's Elements of Medical Genetics Churchill Livingstone Philadelphia Cung Bỉnh Trung, Cung Hồng Sơn (2007) Khái niệm bệnh lý di truyền người Nhà xuất Y học: Hà Nội Trịnh Văn Bảo, Trần Thị Thanh Hương (2011) Di truyền y học Nhà xuất giáo dục Việt Nam Orlando J Miller, Eeva Therman (2001) Human Chromosomes Springer-Verlag Suzanne, B C., Judith, E A (2010) Management of Genetic Syndromes (third ed.) John Wiley & Sons, Inc Diana Wellesley, et al (2012) “Rare chromosome abnormalities, prevalence and prenatal diagnosis rates from population-based congenital anomaly registers in Europe” European Journal of Human Genetics, 20, 521–526 Gardner R J M., Sutherland G R (1996) Chromosome abnormalities 10 and genetics counseling, 2nd edition, Oxford University Press Gersen S L., Keagle M B (1999) The principles of clinical 11 cytogenetics, Humana Press John L B., Carey J C., Bamshad M J., White R L (2003) Medical 12 Genetics, Mosby Publishing Jones K L (2006) Smith’s Recognizable patterns of human malformation, 6th edition, Elsevier Inc 45 13 Rimoin D L., Connor J M., Pyeritz R E., Korf B R (2002) Emery and Rimoin’s Principles and practice of medical genetics, 4th edition, 14 Churchill Livingstone Nicolaides KH (2003) “Screening for chromosomal defects”, 15 Ultrasound Obstet Gynecol, 21: 313-321 Antonarakis SE, Lyle R, Dermitzakis ET, et al (2004) Chromosome 21 and down syndrome: from genomics to pathophysiology Nat Rev 16 Genet; 5:725-38 Leonard H, Wen X (2002) The epidemiology of mental retardation: challenges 17 and opportunities in the new millennium Ment Retard Dev Disabil Res Rev ;8:117-34 Lyle R, Bena F, Gagos S, et al (2009) Genotype-phenotype correlations in Down syndrome identified by array CGH in 30 cases of partial trisomy 18 and partial monosomy chromosome 21 Eur J Hum Genet; 17:454-66 Murthy SK, Malhotra AK, Mani S, et al (2007) Incidence of Down 19 syndrome in Dubai, UAE Med Princ Pract; 16:25-8 Wahab AA, Bener A, Teebi AS (2006) The incidence patterns of Down 20 syndrome in Qatar Clin Genet; 69:360-2 Asim A, Kumar A, Muthuswamy S, et al (2015) "Down syndrome: an 21 insight of the disease" J Biomed Sci; 22:41 Jiang J, Jing Y, Cost GJ, et al (2013) Translating dosage compensation 22 to trisomy 21 Nature; 500:296-300 Wiseman FK, Al-Janabi T, Hardy J, et al (2015) A genetic cause of Alzheimer disease: mechanistic insights from Down syndrome Nat 23 Rev Neurosci; 16:564-74 Malt EA, Dahl RC, Haugsand TM, et al (2013) Health and disease in 24 adults with Down syndrome Tidsskr Nor Laegeforen; 133:290-4 Gardiner KJ (2010) Molecular basis of pharmacotherapies for 25 cognition in Down syndrome Trends Pharmacol Sci; 31:66-73 Hattori M, Fujiyama A, Taylor TD, et al (2000) The DNA sequence of human chromosome 21 Nature ; 405:311-9 46 26 Oliver TR, Feingold E, Yu K, et al (2008) New insights into human 27 nondisjunction of chromosome 21 in oocytes Plos Genet; Hassold T, Sherman S (2000) Down syndrome: genetic recombination 28 and the origin of the extra chromosome 21 Clinical Genetics; 57:95-100 Flores-Ramirez F, Palacios-Guerrero C, Garcia-Delgado C, et al (2015) Cytogenetic Profile in 1,921 Cases of Trisomy 21 Syndrome Arch Med 29 Res; 46:484-9 Gil MM, Quezada MS, Revello R, Akolekar R, Nicolaides KH (2015) “Analysis of cell-free DNA in maternal blood in screening for fetal aneuploidies: updated meta-analysis”, Ultrasound Obstet Gynecol, 45, 30 249-66 "Survival and Surgical Interventions for Children With trisomy 13 and 31 18" Retrieved December 2016 Beers, Mark H., MD., Robert Berkow, MD, editors (2004) "Congenital Anomalies." Section 19, Chapter 261 In The Merck Manual of Diagnosis and Therapy Whitehouse Station, NJ: Merck Research 32 33 34 Laboratories "Trisomy 18", Medline, Retrieved 2008, 07-24 Tài liệu tham khảo giống 10 trisomy 16 Khaled K Abu-Amero, Ali M Hellani, Mustafa A Salih, et al (2010), A de novo marker chromosome derived from 9p in a patient with 9p partial duplication syndrome and autism features: genotype-phenotype 35 correlation, BMC Medical Genetics201011:135 Stipoljev, F.; Kos, M.; Kos, M.; et al (2003) "Antenatal detection of mosaic trisomy by ultrasound: A case report and literature review" 36 The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine 14 (1): 65–9 Mary Kugler, R.N (2005-08-20) "Chromosome 16 Disorders" 37 About.com:Rare Diseases DeCherney, Alan H.; Nathan, Lauren; et al (2007) Current diagnosis & 38 treatment: Obstetrics & gynecology (10th ed.) New York: Jin - Chen C Wang (2005) Autosomal Aneuploidy, The Principle of 39 Clinical Cytogenetics, second Edition, 133 – 164 Kontomanolis, EN; Lambropoulou, M; Georgiadis, A; et al (2012) 47 "The challenging trisomy 16: A case report" Clinical and experimental 40 obstetrics & gynecology 39 (3): 412–3 Groli, C; Cerri, V; Tarantini, M; et al (1996) "Maternal serum screening and trisomy 16 confined to the placenta" Prenatal diagnosis 41 16 (8): 685–9 Srinivasan A, Bianchi DW, Huang H, et al (2013) Noninvasive detection of fetal subchromosome abnormalities via deep sequencing of 42 maternal plasma Am J Hum Genet 92(2): 167–176 Bernd E., Hansmann I., Sabine B., Ingrid S., et al (1987) Acytogenetic 43 study directly from chorionic villi of 140 spontaneous abortions Wolff D.J, Dyke D.L.V, et al (2010) “Laboratory guideline for Turner syndrome”, Genetics in Medecine, American collage of Medical 44 Gentics, 12(1), 52-55 Trần Quán Anh, Nguyễn Bửu Triều (2009) “Bệnh học giới tính nam”, 45 Nhà xuất Y học Trịnh Văn Bảo, Phan Thị Hoan, Nguyễn Viết Nhân cộng (2004) 46 “Dị dạng bẩm sinh”, Nhà xuất Y học Simpson J.L, Graham J.M, Samango-Sprouse C et al (2005) Klinefelter syndrome Management of genetic syndromes 2nd, 47 Hoboken N J, Wiley & Sons, 323-333 Krausz C, Forti G (2000) Clinical Aspects of Male Infertility The 48 Genetic Basis of Male Infertility, 28, 1-21 Lanfraco F, Kamischke A, Zitzman M, Nieschlag E (2004) 49 Klinefelter’s Syndrome The Lacet, 364(9430), 273-283 Benet J, Martin R (1988) Sperm chromosome complements in a 50 47,XYY man Hum Genet, 78, 313-315 Gonzalez-Merino E, Hans C, Abramowicz M et al (2007) Aneuploidy study in sperm and preimplantation embryos from nonmosaic 47,XYY 51 men Fertil Steril, 88, 600-606 Evans M.I., W.A.Miller G P H.,, Bui T.H., et al (1999) International, collaborative assessment of 146000 prenatal karyotypes: expected limitations if only chromosome-specific probes and fluorescent in-situ 48 52 hybridization are used Oxford Journals, 14, 1213 - 1216 Wapner RJ, Babiarz JE, Levy B, et al (2015) “Expanding the scope of noninvasive prenatal 53 54 testing: detection of fetal microdeletion syndromes.”, Am J Obstet Gynecol, 212(3):332.e1-9 Chen, Harold (2015) "Cri-du-chat Syndrome", Medscape Gersh M, Goodart S A, Pasztor L M et al (1995) “Evidence for a distinct region causing a cat- lịke cry in patients with 5p deletions”, 55 Am.J.Hum Genet, 56, pp.1404-10 Oskarsdóttir S, Vujic M, Fasth A (2004) "Incidence and prevalence of the 22q11 deletion syndrome: a population-based study in Western 56 Sweden" Arch Dis Child 89 (2): 148–51 Restivo, Angelo; Sarkozy, Anna; Digilio, Maria Cristina; et al (2006) "22q11 Deletion syndrome: a review of some developmental biology aspects of the cardiovascular system.", Journal of Cardiovascular 57 Medicine (2), pp 77-85 Debbané M, Glaser B, David MK, et al (2006) "Psychotic symptoms in children and adolescents with 22q11.2 deletion syndrome: Neuropsychological and behavioral implications" Schizophr Res 84 58 (2–3): 187–93 "Questions and Answers on Prader-Willi Syndrome", Prader-Willi 59 Syndrome Association Retrieved February 2, 2012 Gajecka M, Mackay KL, Shaffer LG (2007) Monosomy 1p36 deletion 60 syndrome Am J Med Genet C Semin Med Genet, 145C(4):346-56 Battaglia A (2005) Del 1p36 syndrome: a newly emerging clinical 61 entity Brain Dev 27(5):358-61 Hirschhorn K, Cooper HL, Firschein IL (1965) “Deletion of short arms of chromosome 4-5 in a child with defects of midline fusion”, 62 Humangenetik 1(5), pp.479-82 Wieczorek D (2003) “Wolf-Hirschhorn 63 encyclopedia Devidayal; Marwaha RK (2006) "Langer-Giedion Syndrome", Indian Pediatrics 43 (2), pp.174–175 49 syndrome”, Orphanet 64 Jacobsen P, Hauge M, Henningsen K, et al (1973) "An (11;21) translocation in four generations with chromosome 11 abnormalities in the offspring A clinical, cytogenetical, and gene marker study" Hum 65 Hered 23 (6): 568–85 Grossfeld PD, Mattina T, Lai Z, et al (2004) The 11q terminal deletion 66 disorder: A prospective study of 110 cases Am J Med Genet 129A: 51-61 Akshoomoff N, Mattson S, Grossfeld PD (2015) Evidence for autism spectrum disorder in Jacobsen syndrome: Identification of a candidate 67 gene in distal 11q Genetics in Medicine, 17, 143–148 Thông tư Hướng dẫn tư vấn, sàng lọc, chẩn đoán, điều trị trước sinh 68 sơ sinh 34/2017/TT-BYT Snijders RJM, Sundberg K, Holzgreve W, et al (1999) Maternal age and gestation-specific risk for trisomy 21 Ultrasound Obstet Gynecol, 69 13, 167–170 Nicolaides KH (2003) “Screening for chromosomal defects”, 70 Ultrasound Obstet Gynecol, 21: 313-321 Practice Bulletin (2016) “Screening for fetal aneuploidy”, Clinical 71 management guidelines for Obstetrician and Gynecologists, 163 Otano L, Aiello H, Igarzabal L, et al (2002), “Association between first trimester absence of fetal nasal bone on ultrasound and Down's 72 syndrome”, Prenat Diagn, 22, 930–932 Carmen Comas-Gabriel, et al (2013) “Noninvasive prenatal testing for fetal aneuploidy”, Donald school journal of ultrasound in Obstetrics 73 and Gynecology, 7(4), 443–452 Lo YMD, Corbetta N, Chamberlain PF, et al (1997) “Presence of fetal 74 DNA in maternal plasma and serum”, Lancet, 350, 485-487 Alberry M, et al (2007) “Free fetal DNA in maternal plasma in anembryonic pregnancies: confirmation that the origin is the 75 trophoblast”, Prenat Diagn, 27, 415–8 Lo YM, Zhang J, Leung TN, et al (1999) Rapid clearance of fetal 76 DNA from maternal plasma Am J Hum Genet 64: 218–24 Lo YM, Zhang J, Leung TN, et al (1999) “Rapid clearance of fetal 50 77 DNA from maternal plasma”, Am J Hum Genet, 64, 218–24 Lo YM, Lau TK, Zhang J, et al (1999) “Increased fetal DNA concentrations in the plasma of pregnant women carrying fetuses with 78 trisomy 21”, Clin Chem, 45, 1747–51 Tong YK, Ding C, Chiu RW, et al (2006) “Noninvasive prenatal detection of fetal trisomy 18 by epigenetic allelic ratio analysis in maternal plasma: theoretical and empirical considerations”, Clin Chem, 79 52, 2194–202 Lo YM, Tsui NB, et al (2007) “Plasma placental RNA allelic ratio permits noninvasive prenatal chromosomal aneuploidy detection”, Nat 80 Med, 13, 218–23 Chiu RW, Chan KC, Gao Y, et al (2008) “Non-invasive prental diagnisis of fetal chromosomal aneuploidy by massively parallel genomic sequencing of DNA in maternal plasma.”, Proc Natl Acad Sci 81 USA, 105, 20458-63 Gil MM, Quezada MS, Revello R, et al (2015) “Analysis of cell-free DNA in maternal blood in screening for fetal aneuploidies: updated 82 meta-analysis”, Ultrasound Obstet Gynecol, 45, 249-66 Sparks AB, Wang ET, Struble CA, et al (2012) “Selective analysis of cell-free DNA in maternal blood for evaluation of fatal trisomy.”, 83 Prenat Diagn, 32, 3-9 Committee on Genetics Society for Maternal–Fetal Medicine (2015) “Cell-free DNA Screening for Fetal Aneuploidy”, The American 84 College of Obstetricians and Gynecologists, 640 Ogilvie, C M., Lashwood, A., Chitty, L., et al (2005) The future of prenatal diagnosis: rapid testing or full karyotype? An audit of chromosome abnormalities and pregnancy outcomes for women referred for Down's Syndrome testing BJOG: An International Journal 85 of Obstetrics & Gynaecology, 112(10), 1369-1375 Joe Leigh Simpson, Otano, L (2007) Prenatal Genetic Diagnosis 86 Churchill Livingstone, An Imprint of Elsevier L Rickman, H F., C Shaw-Smith, R Nash, V Cirigliano, et al (2006) 51 Prenatal detection of unbalanced chromosomal rearrangements by array 87 CGH J Med Genet, 43, 353 - 361 Lee, M.-H., Ryu, H.-M., Kim, D.-J & Lee, B.-Y (2004) Rapid prenatal diagnosis of Down syndrome using quantitative fluorescent PCR in uncultured amniocytes , 19, 341-344 Journal Korean Medical 88 Science, 19, 341-344 Hulten, M., Dhanjal, S & Pertl, B (2003) Rapid and simple prenatal diagnosis of common chromosome disorders: advantages and disadvantages of the molecular methods FISH and QF-PCR 89 Reproduction, 126(3), 279-297 Mann, K., Fox, S P., Abbs, S J., Yau, S C & Scriven, P N (2001) Development and implementation of a new rapid aneuploidy diagnosis service within the UK National Health Service and implications for the 90 future of prenatal diagnosis Lancet, 358, 1057-1061 Vialard F, Simoni G, Gomes DM et al (2012) “Prenatal BACs-onBeads: the prospective experience of five prenatal diagnosis laboratories,” Prenatal Diagnosis, 32 (4), pp 329-335 52 ...2 HOÀNG HẢI YẾN MỘT SỐ LỆCH BỘI VÀ MẤT ĐOẠN NHỎ NHIỄM SẮC THỂ THƯỜNG GẶP TRONG SÀNG LỌC VÀ CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phan Thị Hoan... âm, marker sinh hóa… chẩn đoán trước sinh xét nghiệm di truyền 26 27 Hình 14: Karyotype 47,XXX 2.3 Các hội chứng đoạn nhỏ NST thường gặp sàng lọc chẩn đoán trước sinh Đột biến đoạn nhỏ NST NST... đoạn NST số 22 số gây bệnh bạch cầu thể tủy mạn tính (CML: chronic myelogenous leukemia), dạng ung thư máu 2.2 Các loại lệch bội NST thường gặp sàng lọc chẩn đoán trước sinh Các bất thường NST nguyên