HPV và vai trò trong ung thư cổ tử cung

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Humam Papilloma Virus (HPV) loại vi rút gây u nhú người HPV có khoảng gần 200 tuýp khác nhau, tất gây triệu chứng lâm sàng bệnh liên quan đến HPV Những nghiên cứu gần cho thấy có khoảng 40 týp HPV lây nhiễm qua đường tình dục, có số týp HPV gây nên ung thư cổ tử cung, âm hộ, âm đạo, hậu môn nữ giới ung thư dương vật, hậu môn nam giới [1] Theo kết nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ nhiễm HPV phụ nữ chiếm khoảng 10%, HPV nguyên nhân gây 99% trường hợp ung thư cổ tử cung (UTCTC) Khả gây ung thư HPV chia làm 02 nhóm: nhóm nguy cao nhóm nguy thấp [2] Nhóm nguy cao nguyên nhân chủ yếu gây ung thư cổ tử cung Hơn 90% trường hợp ung thư cổ tử cung có diện nhóm HPV có nguy cao 70% số người bị UTCTC nhiễm tuýp HPV - 16 HPV - 18 [3] Đây loại ung thư xếp hàng thứ hai số loại ung thư phổ biến phụ nữ toàn giới đứng thứ ba sau ung thư vú ung thư đại trực tràng Hàng năm tồn giới, có khoảng 500.000 phụ nữ chẩn đoán UTCTC 250.000 người chết UTCTC, phần lớn số ca tử vong xảy Châu Á [4] Các nghiên cứu cho thấy từ nhiễm HPV tới UTCTC diễn biến kéo dài khoảng 10 năm giai đoạn tiền ung thư (CIN) kéo dài khoảng - năm Điều trị CIN cho phép khỏi bệnh hoàn toàn bảo tồn chức sinh sản Dựa vào nghiên cứu mà phác đồ đôi xét nghiệm HPV, PAP sàng lọc UTCTC kết hợp với điều trị sớm tiền UTCTC áp dụng Mỹ số nước giới Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc UTCTC mức cao có xu hướng gia tăng năm gần Năm 2008, nước có 5.174 trường hợp mắc 2.472 trường hợp tử vong UTCTC [5] Tỷ lệ mắc 13,6/100000 Một lý dẫn đến tình trạng phụ nữ chưa sàng lọc định kỳ sàng lọc khơng có hệ thống Theo nghiên cứu dịch tễ học, yếu tố nguy ung thư cổ tử cung như: tuổi giao hợp lần đầu, nhiều bạn tình, sinh đẻ nhiều, hút thuốc, nhiễm Trichomonas, nhiễm Herpes Simplex II, nhiễm Human papilloma virus (HPV) việc nhiễm HPV yếu tố nguy cao Có 50% người có hoạt động tình dục bị nhiễm HPV đời Do đó, nhà khoa học ý nhiều đến loại nguyên nhân có vaccin phòng ngừa nhiễm HPV Để hiểu rõ HPV liên quan HPV với UTCTC, nghiên cứu chuyên đề: “HPV vai trò ung thư cổ tử cung” NỘI DUNG ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU SINH LÝ CỔ TỬ CUNG 1.1 Đặc điểm giải phẫu Cổ tử cung phần thấp tử cung, cổ có hình trụ hẹp thân Âm đạo bám vào xung quanh cổ tử cung chia cổ tử cung thành phần: phần chỗ bám âm đạo, phần âm đạo bám phần chỗ bám âm đạo Âm đạo bám quanh cổ tử cung theo đường chếch xuống trước Phần nằm âm đạo cổ ngoài, phần tiếp nối với thân tử cung eo tử cung gọi cổ Cổ tử cung âm đạo bám tạo thành túi trước, sau hai túi bên Phụ nữ chưa sinh có cổ tử cung trơn láng, tròn đều, mật độ chắc, lỗ ngồi tròn Sau sinh đẻ, cổ tử cung trở nên dẹp, mật độ mềm, lỗ ngồi rộng khơng tròn trước lúc chưa đẻ Cổ tử cung cấp máu nhánh động mạch cổ tử cung - âm đạo xếp theo hình nan hoa Nhánh động mạnh cổ tử cung - âm đạo phải trái nối tiếp với nên có đường vơ mạch dọc cổ tử cung Hình Cấu trúc giải phẫu cổ tử cung Mặt ngồi CTC biểu mơ vảy khơng sừng hóa, thay đổi phụ thuộc vào estrogen theo lứa tuổi phụ nữ: Thời kỳ sinh sản niêm mạc CTC dày, nhiều lớp, giàu glycogen, sau sinh lượng estrogen xuống dần đến cuối tháng thứ với hình ảnh niêm mạc CTC lại từ 1- lớp tế bào mầm glycogen Tuổi dậy lượng estrogen tăng dần làm cho niêm mạc CTC phát triển gần giống phụ nữ hoạt động sinh dục [6], [7], [8] Cổ ngồi cổ tử cung: Được bao phủ biểu mơ vảy, lớp biểu mơ có từ 15-20 lớp, từ đáy tiến dần lên bề mặt theo thứ tự cao dần độ trưởng thành [6],[8] Đối phụ nữ hoạt động sinh dục, niêm mạc CTC gồm lớp: Lớp tế bào đáy: Gồm hàng tế bào hình tròn hay hình bầu dục nằm sát màng đáy, che phủ màng đệm, tế bào nhỏ - nhân to ưa kiềm Trong nhân có nhiễm sắc thể mịn tiểu nhân rõ Lớp tế bào cận đáy: Vài lớp tế bào hay đa diện, nhân tương đối to ưa kiềm Nhân tròn, bầu dục, hạt nhiễm sắc mịn, tỷ lệ nhân- bào tương gần Lớp tế bào trung gian: Được phát triển từ lớp tế bào cận đáy, tế bào dẹt, hình đa giác, bào tương lớn chứa nhiều glycogen, nhân nhỏ tròn trung tâm Lớp sừng hoá nội Dierks: Gồm tế bào dẹp, nhân đơng thơng thường lớp mỏng khó nhìn thấy tiêu Lớp bề mặt: Gồm nhiều tế bào trưởng thành lớp biểu mô lát CTC Tế bào dẹt, nguyên sinh chất suốt nhuộm màu kiềm, có mức độ sừng hóa nhẹ Khác với tế bào lớp sâu, tế bào bề mặt có nhân đơng nhỏ [6],[7],[8] Hình Mơ học lớp tế bào cổ tử cung Ống cổ tử cung: Được bao phủ lớp tế bào tuyến gồm lớp tế bào hình trụ có nhân to nằm cực tế bào, đỉnh chứa nhiều tuyến nhầy Bên lớp tế bàotrụ có tế bào nhỏ, dẹt, bào tương gọi tế bào dự trữ [ 6], [7],[8] Vùng chuyển tiếp cổ cổ ngồi cổ tử cung: Vùng có nhiều tế bào khác nhau, thường biểu mô lát nhiều biểu mô trụ tuyến 1.2 Sinh lý cổ tử cung Thời kỳ sơ sinh ranh giới biểu mô vảy trụ vượt bề CTC tạo nên lộ tuyến CTC bẩm sinh Qua thời kỳ thiếu niên ranh giới chui sâu vào CTC diễn tiến tiếp tục đến tuổi dậy ranh giới từ từ chuyển Thời kỳ hoạt động sinh dục ranh giới nằm vị trí bình thường (lỗ CTC) Đến thời kỳ mãn kinh ranh giới lại chui sâu vào CTC niêm mạc teo lại pH dịch âm đạo có tính acid nhẹ pH thay đổi từ 3,8- 4,6 Môi trường acid tự nhiên liên quan đến số lượng trực khuẩn Doderlein có âm đạo với nhiệm vụ chuyển glycogen thành acid lactic mà liên quan đến lượng glycogen biểu mô vảy niêm mạc âm đạoCTC phụ thuộc vào chế tiết estrogen Với môi trường pH có khả bảo vệ niêm mạc âm đạo- CTC chống tác nhân gây bệnh từ bên CTC [8] 1.3 Các tổn thương cổ tử cung Các tổn thương cổ tử cung tổn thương thường xảy ranh giới vùng chuyển tiếp biểu mô vảy biểu mô trụ [6],[9],[8],[10] 1.3.1 Các tổn thương lành tính Bệnh lý lành tính CTC tổn thương viêm, lộ tuyến, vùng tái tạo lộ tuyến khối u lành tính Nguyên nhân nhiễm Gardenella vaginalis, nấm,Trachomonas vaginalis, Chlamydia trachomatis Tổn thương viêm: Biểu cấp tính, bán cấp tính mạn tính Lâm sàng phụ thuộc nồng độ pH môi trường âm đạo nguyên nhân gây bệnh Viêm cấp tính có đặc điểm viêm đỏ, chạm vào đau chảy máu, biểu mô phù nề, xung huyết… Đối viêm mạn tính, biểu xâm nhập vào phía lỗ CTC chủ yếu biểu mơ trụ tràn bên ngồi lỗ CTC, phá hủy phía ngồi CTC hủy hoại biểu mô không [6],[8] Lộ tuyến cổ tử cung: Biểu mô trụ cổ lan xuống lộ phần cổ ngồi, nơi có biểu mơ lát, chiếm 60% tổn thương CTC Chia thành lộ tuyến bẩm sinh (từ sơ sinh cường estrogen); lộ tuyến mắc phải (do viêm nhiễm, sang chấn, thai nghén tăng estrogen) Lâm sàng: khí hư nhầy, đặc, quánh bám vào vùng tổn thương CTC, vệ sinh gây chảy máu, nhìn mắt thường thấy lớp biểu mô vảy nhiều nụ nhỏ, không nhau, màu đỏ sậm Soi CTC sau bôi acid acetic 3% thấy tuyến "chùm nho" không bắt màu lugol Sinh thiết: lớp biểu mô lát, chủ yếu tế bào trụ tiết nhầy viêm nhiễm có nhiều bạch cầu đa nhân lympho bào [6], [9],[8] Lộn tuyến cổ tử cung: Là tình trạng tuyến bị lộn mặt CTC, thường gặp người đẻ nhiều, sang chấn thủ thuật, dùng thuốc tránh thai Khám thấy vùng đỏ quanh lỗ CTC soi thấy hình chùm nho quanh CTC [6], [9] Vùng tái tạo lộ tuyến: Là vùng lộ tuyến cũ, biểu mơ lát cổ ngồi chống lại lan vào biểu mơ trụ nhằm để mặt ngồi CTC trở bình thường Sự hồi phục diễn theo trình tái tạo biểu mơ lát phát triển lan dần vào vùng tổn thương tế bào dự trữ nằm lớp biểu mô trụ CTC phát triển Q trình tái tạo xảy nhanh chóng, thuận lợi chống viêm, đốt diệt tuyến, sau biểu mơ lát lấn át hồn tồn biểu mơ trụ Ngược lại, trình tái tạo diễn chậm với điều kiện không thuận lợi, biểu mô lát không lấn át biểu mô trụ nên để lại vùng tái tạo di chứng lành tính cửa tuyến, đảo tuyến, nang Naboth [6],[9],[8] Cửa tuyến đảo tuyến: Là tuyến sót lại vùng biểu mơ lát tiếp tục chế tiết chất nhầy Nhiều cửa tuyến kết hợp lại với số tuyến sót lại vùng biểu mô lát phục hồi tạo thành đảo tuyến Nang Naboth biểu mô lát che phủ cửa tuyến, chưa diệt tuyến nên tuyến tiếp tục chế tiết chất nhầy tạo thành nang Các di chứng lành tính [6],[8] Các tổn thương khác: Đây tổn thương gặp cần điều trị polype CTC, u xơ CTC, lạc nội mạc tử cung, sùi mào gà [6],[8] 1.3.2 Tổn thương tiền ung thư ung thư cổ tử cung 1.3.2.1 Tổn thương tiền ung thư cổ tử cung Tổn thương tiền ung thư CTC bất thường biểu mô vùng chuyển tiếp, rối loạn trình tái tạo CTC [6],[9],[8],[10] - Tế bào học cổ tử cung: Theo Bethesda năm 2001 chia thành ASC-US ASC-H, AGUS, LSIL, HSIL - Soi cổ tử cung: Kết ghi nhận biểu mô trắng với acid acetic: Bạch sản, lát đá, chấm đáy, dạng khảm, dày sừng, cửa tuyến bị đóng, condylome phẳng, condyloma lồi, mảng trắng, mạch máu tân sinh bất thường, lộ tuyến Mô bệnh học: Có biểu - CIN I: Tế bào bất thường chiếm 1/3 bề dày biểu mô lát - CIN II: Tế bào bất thường chiếm 2/3 bề dày biểu mô lát - CIN III: Tế bào bất thường, loạn sản nặng, đảo lộn cấu trúc toàn biểu mô bao gồm carcinoma in situ (CIS): Tồn bề dày biểu mơ lát có hình ảnh tổn thương ung thư bất điển hình cấu trúc, hình thái CTC chưa có phá vỡ màng đáy để xâm lấn vào lớp đệm CTC [6],[9],[8] 1.3.2.2 Ung thư cổ tử cung Ung thư CTC thường gặp độ tuổi từ 40 đến 60 tuổi, biểu lâm sàng không rõ ràng, thường máu âm đạo bất thường khí hư lẫn máu, lẫn mủ có mùi Khi đặt mỏ vịt, CTC thấy dạng sùi, bở, dễ chảy máu vùng chuyển tiếp, có 90- 95% ung thư biểu mơ lát 5- 10% trường hợp ung thư biểu mô tuyến Giải phẫu bệnh theo WHO gồm u biểu mô (ung thư tế bào gai, biểu mô tuyến), u trung mô, u trung thận u di căn, u bạch huyết, melanoma, carcinoid Có dạng ung thư: Ung thư chỗ ung thư có diện tế bào khơng biệt hóa, phân cực dị dạng toàn bề dày biểu mơ màng đáy ngun vẹn, tổ chức bên chưa bị phá hủy ung thư xâm lấn ung thư có xâm lấn tế bào ung thư qua lớp màng đáy, tổ chức mô đệm bên bị xâm lấn vào [6],[9],[8] ĐẠI CƯƠNG VỀ HPV 2.1 Cấu tạo Human Papillomavirus (HPV) loại virus có cấu trúc DNA thuộc họ Papovaviridae Bởi virus khơng thể phát triển thực nghiệm khơng có xét nghiệm huyết đáng tin cậy nên nhận diện Papillomavirus định type HPV vào tiêu chuẩn nucleic acid HPV có cấu trúc DNA gồm 8000 bp Hai chuỗi, phân tử DNA cuộn lại vỏ protein bao gồm phân tử L1 L2 Bộ mã di truyền HPV ngồi phần mã để tạo L1, L2 có phần mã hóa loại protein sớm từ E1 đến E7 cần thiết cho nhân đôi DNA thành lập hạt thể virus tế bào bị nhiễm virus [1],[11],[8],[12] Hình Cấu trúc HPV Cấu trúc DNA HPV phân vùng gene sớm E (early region) mã hóa protein trước nhân đôi DNA, vùng gene muộn L (late region) mã hóa vỏ bọc virus vùng khơng mã hóa hay vùng điều hòa ngược (URR upstreeam regulatory region) Vùng gene sớm vùng gene muộn có khung đọc mở (ORF) cho việc dịch protein chức - Vùng gene sớm (E1, E2, E4, E5, E6, E7) biểu sớm đời sống virus, có đặc điểm có tính đặc hiệu mơ cao, quan trọng gene E6, E7 có vai trò việc gây ung thư tế bào kí chủ - Vùng muộn L gồm protein L1 (trọng lượng phân tử 54-58 kDa) protein phụ L2 (trọng lượng phân tử 68 - 76 kDa) mã hóa protein vỏ bọc chủ yếu thứ yếu Sự biểu vùng muộn muộn vùng sớm tìm thấy tế bào keratin trưởng thành lớp biểu mơ lát Hình Cấu trúc L1, L2 HPV 2.2 Chức vùng gene protein - Gene E1: Là hai vùng ổn định HPV Chức E1 mã hóa cho protein gắn đặc hiệu vào DNA E1 có hoạt động tháo xoắn khơng phụ thuộc ATP, cần thiết cho chép virus - Gene E2: Đây gene mã hóa chủ yếu cho yếu tố phiên mã tế bào Bên cạnh đó, E2 tương tác với E1, giúp E1 dễ dàng gắn liền vào điểm khởi động chép bắt đầu chép tăng cường Các thí nghiệm cho 10 thấy nồng độ thấp, E2 tăng cường phiên mã, nồng độ cao, lại ức chế phiên mã Sự chèn DNA virus vào gene vật chủ thường làm gián đoạn gene E2, ảnh hưởng tới khả ức chế biểu protein E6, E7 - Gene E4: Gene E4 mã hóa cho protein E4, có vai trò giúp trưởng thành phóng thích HPV khỏi tế bào mà không làm ly giải tế bào chủ [1],[13],[14] - Gene E5: Để xâm nhập tồn tế bào chủ, HPV cần đến sản phẩm protein E5 gene sản xuất, protein E5 tác động giai đoạn đầu xâm nhiễm, chúng tạo phức hợp với thụ thể yếu tố tăng trưởng biệt hóa, từ kích thích phát triển tế bào Mặt khác, protein E5 có vai trò quan trọng việc ngăn chặn chết theo chương trình tế bào có sai hỏng DNA virus gây - Gene E6: Gene mã hóa protein E6, quan trọng vai trò gây ung thư, type virus xếp vào nhóm nguy cao gây ung thư Protein E6 gồm 151 axit amin hình thành cấu trúc Cys-X-X-Cys gắn với phân tử điều hòa Chức chủ yếu E6 chức nguy hiểm tế bào chủ: + Liên kết không liên kết với protein E7, điều có khả kích thích tế bào chủ phân bào mạnh mẽ phân chia mãi, tức tế bào chủ tế bào hóa + Gắn kết với protein p53, protein ức chế sinh u tế bào chủ, làm tăng phân giải p53 hệ thống protein tế bào làm giảm khả ức chế khối u protein 30 dây vòng [36] Theo Đồn Trọng Trung: Dụng cụ tử cung phương pháp ngừa thai khác chưa ghi nhận nguy gây tổn thương tiền ung thư, ung thư CTC [25] phân tích tổng qua từ nghiên cứu khác, Burchell A.N cho phụ nữ có tổn thương CTC khơng nên loại trừ yếu tố [15] - Sử dụng thuốc tránh thai: Phụ nữ dùng thuốc tránh thai có liên quan đến nhiễm HPV bệnh lý CTC [15] Theo Lê Thị Thanh Hà: Khi thời gian sử dụng thuốc tránh thai nhiều năm tăng gấp lần so người dùng năm [22] Kết Nguyễn Trọng Hiếu có nguy tăng 3,2 lần nhóm có dùng thuốc tránh thai [36] Phân tích Bosch F.E: Phụ nữ sử dụng thuốc tránh thai tăng nguy ung thư CTC 1,47 lần, thời gian sử dụng lâu, nguy tăng, sử dụng năm khơng có liên quan sử dụng từ 5- năm tăng 2,72 lần tăng lên 4,48 lần dùng thuốc 10 năm [26] Tương tự, Burchell A.N cho tình trạng nhiễm HPV có liên quan đến việc sử dụng thuốc tránh thai [15] - Sử dụng bao cao su quan hệ tình dục: Đây yếu tố bảo vệ bệnh lây truyền qua đường tình dục nên giúp tránh lây nhiễm HPV [36], [15] Tham khảo nghiên cứu Cao Minh Chu phụ nữ sử dụng bao cao su có tỷ lệ nhiễm HPV thấp [50] Tương tự, Trần Thị Lợi, Hồ Vân Phúc: Phụ nữ không sử dụng bao cao su thường xuyên không sử dụng bao cao su làm tăng nguy nhiễm HPV lên lần so với dùng bao cao su thường xuyên [13] 4.9 Thiếu hụt vitamine A, E, D, thiếu acid folic, suy giảm miễn dịch Đây yếu tố gây tăng nguy ung thư cổ tử cung dễ mắc HPV VẮC - XIN DỰ PHỊNG UNG THƯ CỔ TỬ CUNG Chính vai trò HPV ngun nhân dẫn đến ung thư cổ tử cung nên có nhiều nghiên cứu vắc-xin ngừa nhiễm HPV 31 Hiện nay, có hai loại vắcxin (Gardasil Cervarix) phát triển có hiệu giảm nguy nhiễm virút HPV týp 16, 18, 11 Kểt nghiên cứu lâm sàng cho thấy phụ nữ tuổi từ 15 đến 26, hai vắcxin có hiệu ngăn ngừa nhiễm HPV (hay tiền ung thư) từ 98% đến 100% Tuy nhiên, hiệu đạt 98-100% khơng có nghĩa vắcxin ngăn ngừa 98% đến 100% ca ung thư cổ tử cung 5.1 Vắc-xin Gardasil Vắc - xin ngừa ung thư cổ tử cung sử dụng cho bé gái từ tuổi trở lên, với ba liều vắc xin tiêm tháng Đây loại vắc xin có hiệu việc dự phòng ung thư cổ tử cung vi rút Human Papiloma Vi rút (vi rút HPV) gây ra, đặc biệt tiêm cho trẻ em gái trước tuổi có quan hệ tình dục với mũi vắc xin khả phòng ngừa ung thư cổ tử cung đạt tới 98% Các nghiên cứu từ nước cho biết, vắc-xin ngăn ngừa số bệnh gây nên HPV: mụn cóc sinh dục, ung thư âm hộ, âm đạo… Vắc xin có hiệu lực năm năm kéo dài lâu Thuốc chủng ngừa HPV Gardasil bảo vệ chống lại loại Siêu Vi Khuẩn Human Papillomaviruses gây phần lớn bệnh ung thư cổ tử cung Thuốc chủng bảo vệ chống lại loại HPV gây phần lớn mụn cóc phận sinh dục Thuốc chủng thành loạt mũi tháng Gardasil giúp ngừa tuýp virus HPV gây ung thư HPV16, HPV18 tuýp gây mụn cóc.Ung thư cổ tử cung triển khai 100 nước Một số nước phát triển Anh, Pháp, Australia đưa vào chương trình tiêm chủng quốc gia, tiêm miễn phí cho em gái độ tuổi den 26, tiêm văcxin ung thư cổ tử cung giúp phụ nữ phòng ngừa lần nhiễm HPV sau này, bao gồm type gây ung thư 32 5.2 Vắc - xin cervarix Loại vắc xin Cervarix có tác dụng phòng ngừa vi rút HPV gây ung thư cổ tử cung tuýp 16 18 Đây hai tuýp gây 70% ca ung thư cổ tử cung Vì thế, lứa tuổi có quan hệ tình dục, đặc biệt lứa tuổi trung niên (đối tượng có nguy mắc ung thư cổ tử cung cao nhất) cần tiêm phòng để phòng bệnh Việt nam thức cấp phép lưu hành vắc xin Cervarix Đây loại vắc xin tiêm phòng ngừa ung thư cổ tử cung cho phụ nữ tuổi từ 10 đến 45 tuổi [51] 33 KẾT LUẬN HPV vấn đề sức khỏe quan trọng đặc biệt phụ nữ; vi rút có mối liên hệ với nguy gia tăng phát triển ung thư cổ tử cung Một vài loại HPV làm cho tế bào cổ tử cung phát triển bất bình thường Có tế bào bất thường nơi cổ tử cung khơng có nghĩa bị ung thư Những tế bào bất thường trở thành ung thư Tuy nhiên, điều phải thời gian, thông thường hàng năm trời xảy Việc phát vai trò HPV ung thư cổ tử cung nói riêng vai trò số virus khác ung thư nói chung, mở nhiều hướng chẩn đốn, điều trị phòng ngừa ung thư Việc phát minh vacinne ngừa HPV đem lại nhiều hy vọng vịêc khống chế ung thư cổ tử cung, vốn bệnh ung thư hàng đầu phụ nữ TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Bá Đức (2010), "Báo cáo sơ kết thực dự án quốc gia phòng chống ung thư giai đoạn 2008-2010", Tạp chí ung thư học Việt Nam (1/2010), tr 21-26 Nguyễn Bá Đức, Bùi Diệu (2010), "Tình hình mắc ung thư Việt Nam năm 2010 qua số liệu vùng ghi nhận giai đoạn 2004-2008", Tạp chí ung thư học Việt Nam, (1/2010), tr 73-80 SO Albert, et al (2012), "Comparative study of visual inspection of the cervix using acetic acid (VIA) and Papanicolaou (Pap) smears for cervical cancer screening", Ecancer, 6(262), pp 1-8 Shuchi Consul, Comparative study of effectiveness of Pap smear versus visual inspection with acetic acid and visual inspection with Lugol’s iodine for mass screening of premalignant and malignant lesion of cervix, http://www.ijmpo.org on Friday, March 01, 2013, IP: 123.27.92.150] D Cooper (2007), "Determinants of sexual activity and its relation to cervical cancer risk among South African women", BMC Public Health, 7, pp 341 Vương Tiến Hòa, (2012), "Điều trị theo dõi tổn thương cổ tử cung", Một số vấn đề bệnh lý cổ tử cung, Nhà Xuất Y học, tr 115- 139 Cao Ngọc Thành, Runge HM (2004), "Giải phẫu sinh lý hệ sinh sản, Nội tiết sinh sản- Nam học ", Nhà Xuất Y học, Hà Nội, tr 2- 18 Châu Khắc Tú, Nguyễn Vũ Quốc Huy, (2011), Ung thư cổ tử cung từ dự phòng đến can thiệp sớm, Nhà Xuất Đại học Huế, Đại học Huế Trần Thị Phương Mai (2007), "Các tổn thương nghi ngờ cổ tử cung; phương pháp điều trị tổn thương cổ tử cung; ung thư cổ tử cung", Soi cổ tử cung phát sớm ung thư cổ tử cung, tr 19- 28 10 Schiffman M, Wentzensen N, Wacholder S, Kinney W, Gage J.C, Castle P.E, (2011), “Human Papilloma virus Testing in the Prevention of Cervical Cancer”, J Natle Cancer Inst, 103, pp 368- 383 11 Vũ Thị Nhung (2010), "Cập nhật kiến thức HPV", Sản phụ khoa từ chứng đến thực hành, Nhà Xuất Y học, chi nhánh TPHCM, tr 41- 49 12 Munoz N, Castellsagué X, De González Amy B, Gissmann L (2006), "Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer", Vaccine, 24S3, pp S3/1- S3/10 13 Trần Thị Lợi, Hồ Vân Phúc (2010), "Tỷ lệ nhiễm Human Papilloma Virus yếu tố liên quan phụ nữ từ 18 đến 49 tuổi Thành phố Hồ Chí Minh", Y học Thành phố Hồ Chí Minh, Tập 14 (Phụ số 1), tr 311- 320 14 Alibegashvili T, Clifford G M, Vaccarella S, Baidoshvili A, Gogiashvilli, et al, (2011), “Human papillimavirus infection in women with and without cervical cancer in Tbilisi, Georgia”, Cancer Epideminology, 35, pp 465- 470 15 Burchell A.N, Winer R.L, De Sanjos S, Franco Eduardo L, (2006), "Chapter 6: Epidemiology and transmission dymanics of genital HPV infection", Vaccine, 24S3, pp S3/52- S53/61 16 Clifford Gy.M, Franceschi S, Diaz M, Munoz N, Villa L.L, (2006), "Chapter 3: HPV týp- Distribution in Women with and without Cervical Neoplastic Diseases ", Vaccine, 24S3, pp S3/26- S23/34 17 Crosbie E J, Einstrein M H, Franceschi S, Kichener H.C, (2013), “Human Papilloma virus and cervical cancer”, Lancet, 382, pp 889- 899 18 World Health Organization/ICO Information Centre (HPV Information Centre), (2010), “Human Papilloma virus and Related Cancers in World”, Summary Report 2010, Data sccessed, WHO Press Genva, Switzerland 19 Nguyễn Vũ Quốc Huy, (2014), "Xét nghiệm HPV sàng lọc ung thư cổ tử cung: Cập nhật 2014", Tạp chí Phụ Sản, tập 12, số 2, tr 08- 14 20 Lâm Đức Tâm, Nguyễn Vũ Quốc Huy, (2013), "Nghiên cứu tỷ lệ nhiễm Human Papilloma virus yếu tố liên quan tổn thương tiền ung thư cổ tử cung phụ nữ từ 18- 60 tuổi", Y học Thành phố Hồ Chí Minh, tập 17(1), tr 213- 220 21 Phạm Hùng Vân (2009), PCR real-time PCR: Các vấn đề áp dụng thường gặp, Nhà Xuất Y học, Chi nhánh Thành phố Hồ Chí Minh 22 Lê Thị Thanh Hà, Vũ Thị Hồng Lan, Lương Thu Oanh, (2010), "Đặc điểm dịch tễ học nhiễm HPV phụ nữ hai quận thuộc Hà Nội Thành phố Hồ Chí Minh năm 2010, Dịch tễ chương trình phòng chống ung thu", Tạp chí Ung thư học Việt Nam, số 1, tr 138- 144 23 Trần Văn Hợp, Vũ Văn Du, Lê Trung Thọ, (2015), “Tổn thương tiền ung thư, ung thư cổ tử cung yếu tố nguy cơ”, Tạp chí Y học Thực hành, Bộ Y tế, số 11 (985), tr 2- 24 Bùi Thị Hồng Nhu, Trần Thị Lợi, (2006), “Tầm soát ung thư cổ tử cung phụ nữ quanh tuổi mạn kinh TP Hồ Chí Minh”, Hội nghị Khoa học Công nghệ Tuổi trẻ Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, chuyển đề Y học, Y học Thành phố Hồ Chí Minh, tập 10, phụ số 1, tr 224- 229 25 Đoàn Trọng Trung, Lương Xuân Hiếu, (2010), “Tìm hiểu ảnh hưởng số yếu tố sinh sản tới tỷ lệ mắc ung thư cổ tử cung phụ nữ Miền Bắc Việt Nam”, Tạp chí Y học Thực hành, 745, tr 48- 50 26 Bosch F.X, Qiao Y.L, Castellsagué X, (2006), “Chapter 2: The epidemionology of human papillomaviurs infection and its association with cervical cancer”, International Journal of Gynecology and Obstetrics, 94(1), pp s8- s21 27 28 29 30 31 32 33 34 35 Bosch F.X, Burchell A.N, Schiffman M, Giuliano A.R, de Sanjose S., Bruni L, et al, (2008), “Epideminology and Natural History of Human Papilloma virus Infection and Týp-Specific Implications in Cervical Neoplasia”, Vaccine, 26S, pp K1- K16 Lê Trung Thọ, Trần Văn Hợp (2009), "Nghiên cứu tỷ lệ nhiễm HPV cộng đồng phụ nữ Hà Nội, tìm hiểu số yếu tố liên quan", Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 13(số 1), tr 185- 189 Vũ Thị Nhung, (2006), "Sự tương thích xét nghiệm PCR xét nghiệm tế bào mô học tầm sốt HPV", Y học Thành phố Hồ Chí Minh, Chun đề Ung bướu, Tập 10, phụ số 4, tr 408- 414 Võ Thị Thu Hà, (2014), “Tỷ lệ nhiễm HPV phụ nữ Thành phố Mỹ Tho, tỉnh Tiền Giang”, Tạp chí Phụ Sản, Tập 12, (2), tr 61- 64 Phạm Việt Thanh, (2011), "Nghiên cứu tỷ lệ nhiễm Human Papilloma virus phụ nữ có phết tế bào cổ tử cung bất thường yếu tố liên quan", Y học Thành phố Hồ Chí Minh, Chuyên đề Sức khỏe Sinh sản Bà mẹ- Trẻ em, tập 15 (1), tr 158- 165 Huynh M.L.D, Raab S.S, Suba Eric J, (2004), “Association between war and cervical cancer among Vietnamese women”, Int J.Cancer, 110, pp 775- 777 Hoàng Thị Thanh Huyền, Tạ Thành Văn, (2011), "Sự phân bố genotýp Human papilloma virus gái mại dâm miền bắc Việt Nam", Tạp chí Nghiên cứu Y học, số 72(1), tr 7- 11 Nguyễn Bá Đức (2007), "Tổng quan ung thư cổ tử cung", Số đặc biệt: Virut sinh u nhú người (HPV) mối liên quan với u đường sinh dục, đặc biệt ung thư cổ tử cung, Tập chí Y học Việt Nam, Tập 330, tr 98- 104 Trịnh Quang Diện, Tạ Văn Tờ, Phạm Thị Hân, (2014), “Một số đặc điểm tình trạng tổn thương cổ tử cung mặt tế bào học phụ nữ số xã thuộc huyện Bình Lục (tỉnh Hà Nam)”, Tạp chí Y học Thực hành, số 1(903), tr.121- 128 36 Nguyễn Trọng Hiếu, Nguyễn Thị Thùy, Phạm Hoàng Anh, Nguyễn Bá Đức, Rolando Herrero cộng sự, (2004), "Tần suất nhiễm HPV phụ nữ Thành phố Hồ Chí Minh Hà Nội", Hội nghị Khoa học kỹ thuật Bệnh viện Hùng Vương năm 2004, tr 36- 44 37 Trương Quang Vinh, Cao Ngọc Thành, (2010), “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng phụ nữ có có tổn thương tiền ung thư ung thư cổ tử cung”, Tạp chí Phụ Sản, tập 8, tr 60- 68 38 Trương Quang Vinh, Cao Ngọc Thành, (2010), "Nghiên cứu nhiễm Human Papilloma virus phụ nữ có tổn thương tiền ung thư ung thư cổ tử cung", Hội nghị Khoa học Sau Đại học Trường Đại học Y Dược Huế lần thứ IV, Tập chí Y học Thực hành, Bộ Y tế, số 718+719; tr 229- 239 39 Nguyễn Vượng (2007), "Virus sinh u nhú người (HPV): Mối liên quan vơi viêm, u, ung thư, đặc biệt ung thư cổ tử cung", Số đặc biệt: Virut sinh u nhú người (HPV) mối liên quan với u đường sinh dục, đặc biệt ung thư cổ tử cung, Tạp chí Y học Việt Nam, Tập 330, tr 1- 49 40 Baseman J.G, Koutsky L.A, (2005), “The epideminology of Human Papilloma virus infection”, Journal of Clinical Virology, 32S, pp s16- s24 41 Cao Thị Kim Chúc, (2009), Tình hình nhiễm Human Papilloma virus bệnh nhận đến khám bệnh lây truyền qua đường tình dục Bệnh viện Da Liễu Hà Nội (1.2008- 10.2008), Luận văn Thạc sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 42 Lê Thị Kiều Dung, Trần Thị Lợi, (2006), "Mối liên quan nhiễm loại HPV với tân sinh biểu mô cổ tử cung", Y học Thành phố Hồ Chí Minh, Chuyên đề Ngoại Sản, tập 9, phụ số 1, tr 130- 134 43 Dartell M.A, Vibeke R, Thomas I, Crispin K, et al., (2014), “Performance of visual inspection with acetic acid and human papillovirus testing for detection of high grade cervical lesions in HIV positive and HIV negative Tanzanian women”, Int J Cancer, 135, pp 896- 904 44 Sierra-Torres C.H., Tyring S.K, Au W.W, (2003), “Risk contribution of sexual behavior and cigarette smoking to cervical cancer”, Int J Gynecol Cancer, 13, pp 617- 625 45 Fonseca- Moutinho J.A, (2011), “Smoking and Cervical Cancer”, ISRN Obstetrics and Gynecology, 2011, ID847684 doi: 10.5402/2011/847684 46 Marks M, Gravitt P.E., Gupta S.B, Liaw K.L, Kim E., et al, (2011), “The association of hormonal contraceptive use and HPV prevalence”, Int J Cancer, 128, pp 2962- 2970 47 Schmeink CE, Melchers WJ.G, Siebers AG, Quint WG.V, Masuger LF.A.G, et al, (2011), “Human Papilloma virus Persistence in Young Unscreened Women, a Prospective Cohort Study”¸ Plos One, 6(11), tr.227- 237 48 Phạm Thị Thu Trang, Huỳnh Quang Thuận, Phạm Văn Trân, (2012), "Tình hình nhiễm HPV phụ nữ viêm cổ tử cung đến khám Bệnh viện Phụ Sản Hải Phòng", Tạp chí Y học Thực hành, số 6, (825), tr 14- 16 49 Pham T.H.A, Nguyen T.H., Herrore R., Vaccarella S, Smith J.S., et al, (2003), “Human Papilloma virus Infection among women in South and North Vietnam”, Int J Cancer, 104, pp 213- 220 50 Cao Minh Chu, Lê Trung Thọ, (2013), “Nghiên cứu tỷ lệ nhiễm Human Papilloma virus phụ nữ Cần Thơ số yếu tố liên quan”, Tạp chí Y học Thực hành, Bộ Y tế, 875, tr 41- 44 51 MediResource Inc 1996 -2018 www.medbroadcast.com/drug/getdrug/Cervarix BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG XUÂN SƠN HPV VÀ VAI TRÒ TRONG UNG THƯ CỔ TỬ CUNG CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI - 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HỒNG XN SƠN HPV VÀ VAI TRỊ TRONG UNG THƯ CỔ TỬ CUNG Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Vũ Trung Cho đề tài: “Xác định vai trò HPV biến thể ung thư cổ tử cung bệnh viện Phụ sản Trung ương” Chuyên ngành : Sản phụ khoa Mã số : 62720131 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI - 2018 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ NỘI DUNG ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU SINH LÝ CỔ TỬ CUNG 1.1 Đặc điểm giải phẫu 1.2 Sinh lý cổ tử cung 1.3 Các tổn thương cổ tử cung 1.3.1 Các tổn thương lành tính .5 1.3.2 Tổn thương tiền ung thư ung thư cổ tử cung ĐẠI CƯƠNG VỀ HPV .8 2.1 Cấu tạo 2.2 Chức vùng gene protein 2.3 Vòng đời đáp ứng miễn dịch HPV 12 2.4 Phân loại HPV 13 2.5 Biểu lâm sàng HPV .13 MỐI LIÊN QUAN GIỮA HPV VÀ UNG THƯ CỔ TỬ CUNG 14 3.1 Sự lan truyền HPV .14 3.1.1 Sự lan truyền thể 14 3.1.2 Sự lan truyền từ thể sang thể khác 14 3.2 Cơ chế gây bệnh HPV 16 3.3 Các tổn thương tiền ung thư đường sinh dục .18 3.4 Các phương pháp chẩn đoán HPV .19 3.4.1 Xét nghiệm DNA HPV 19 3.4.2 Xét nghiệm protein phát HPV .25 CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ UNG THƯ CỔ TỬ CUNG 25 4.1 Tuổi giao hợp lần đầu người phụ nữ 25 4.2 Phụ nữ lập gia đình nhiều lần có số bạn tình nhiều 26 4.3 Tình trạng sinh đẻ nhiều lần .27 4.4 Tình trạng nhiễm bệnh lây qua đường sinh dục 27 4.5 Tình trạng suy giảm hệ thống miễn dịch thể 28 4.6 Nghiện hút thuốc 29 4.7 Tình trạng vệ sinh sinh dục 29 4.8 Sử dụng phương pháp tránh thai 29 4.9 Thiếu hụt vitamine A, E, D, thiếu acid folic, suy giảm miễn dịch 30 VẮC - XIN DỰ PHÒNG UNG THƯ CỔ TỬ CUNG 30 5.1 Vắc-xin Gardasil 31 5.2 Vắc - xin cervarix .32 KẾT LUẬN 33 TÀI LIỆU THAM KHẢO 34 DANH MỤC HÌNH Hình Cấu trúc giải phẫu cổ tử cung Hình Mơ học lớp tế bào cổ tử cung Hình Cấu trúc HPV Hình Cấu trúc L1, L2 HPV Hình Cấu trúc gene DNA HPV 16 11 Hình HPV công tế bào cổ tử cung [11] 16 Hình Cơ chế sinh ung thư HPV 17 Hình Các giai đoạn xâm lấn HPV 18 Hình Diễn tiến tự nhiên nhiễm HPV nguy cao khả tiến triển thành ung thư cổ tử cung 18 Hình 10: Qui trình PCR 23 ... liên quan HPV với UTCTC, nghiên cứu chuyên đề: HPV vai trò ung thư cổ tử cung 3 NỘI DUNG ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU SINH LÝ CỔ TỬ CUNG 1.1 Đặc điểm giải phẫu Cổ tử cung phần thấp tử cung, cổ có hình... gây tăng nguy ung thư cổ tử cung dễ mắc HPV VẮC - XIN DỰ PHÒNG UNG THƯ CỔ TỬ CUNG Chính vai trò HPV ngun nhân dẫn đến ung thư cổ tử cung nên có nhiều nghiên cứu vắc-xin ngừa nhiễm HPV 31 Hiện... thân tử cung eo tử cung gọi cổ Cổ tử cung âm đạo bám tạo thành túi trước, sau hai túi bên Phụ nữ chưa sinh có cổ tử cung trơn láng, tròn đều, mật độ chắc, lỗ ngồi tròn Sau sinh đẻ, cổ tử cung