Nghiên cứu giá trị tiên lượng ác tính của siêu âm kết hợp với chất chỉ điểm u (CA12 5 và HE4) trong các khối u buồng trứng

1 ĐẶT VẤN ĐỀ U buồng trứng khối u thường gặp hệ sinh dục nữ, đứng thứ hai tần suất sau u xơ tử cung Bệnh gặp lứa tuổi, từ trẻ em chưa thấy kinh đến người già sau mãn kinh Ung thư buồng trứng (UTBT) ung thư phụ khoa gây tử vong hàng đầu phụ nữ UTBT đứng thứ ung thư phụ khoa sau ung thư vú ung thư cổ tử cung phụ nữ 40 - 60 tuổi, chiếm khoảng 4% ung thư nữ giới, tỷ lệ mắc dao động 5-15 /100.000 phụ nữ hàng năm nước phương Tây Theo GLOBOCAN (2012), tỷ lệ mắc bệnh Việt Nam khoảng 3-4,5/100.000 phụ nữ/năm [1] Buồng trứng số quan phát sinh nhiều loại u thể Các khối u buồng trứng có nhiều nguồn gốc khác chủ yếu xuất phát từ ba thành phần: biểu mô bề mặt, tế bào mầm dây sinh dục - mô đệm, loại u lại chia thành nhiều nhóm nhỏ Trong UTBT, có tới 80 - 90% UTBT loại biểu mô, - 10% u tế bào mầm, khoảng 5% u có nguồn gốc mơ đệm [2] UTBT bệnh khó chẩn đốn sớm, phần lớn phát giai đoạn muộn, bệnh lan tràn, gieo rắc vùng chậu ổ bụng, khoảng 70% trường hợp UTBT phát giai đoạn tiến triển tỷ lệ sống sót sau năm 30% [3] Vì chẩn đoán sớm ung thư buồng trứng yếu tố then chốt giúp cải thiện tiên lượng bệnh Chẩn đoán sớm sàng lọc UTBT thường phải kết hợp lâm sàng với phương tiện chẩn đốn hình ảnh xét nghiệm chất điểm u CA 12.5 dấu ấn sinh học sử dụng rộng rãi ung thư biểu mô buồng trứng Tuy nhiên, độ nhạy độ đặc hiệu CA 12.5 dù cao (khoảng 80%) tất giai đoạn UTBT giảm xuống 50% chí thấp bệnh nhân giai đoạn sớm Hơn nữa, CA 12.5 tăng loạt bệnh lành tính phổ biến lạc nội mạc tử cung viêm vùng chậu, khối u lành tính buồng trứng [4] Gần đây, HE4 (Human Epididymis protein 4) xác nhận dấu ấn sinh học hứa hẹn để chẩn đoán bệnh giai đoạn sớm HE4 tìm thấy nửa khối u buồng trứng mà biểu tăng CA12.5 [5], gặp khối u lành tính ung thư buồng trứng, thường thấy phụ nữ tiền mãn kinh [6] Sự kết hợp giá trị HE4 CA125 dẫn đến thuật tốn đánh giá ác tính buồng trứng - ROMA [7], cung cấp độ nhạy độ đặc hiệu cao để phát sớm UTBT Tại Việt Nam, HE4 bước đầu áp dụng chẩn đoán theo dõi UTBT Xét nghiệm chất điểm CA 12.5 HE4 áp dụng bệnh viện K chẩn đoán theo dõi UTBT Tuy nhiên nghiên cứu giá trị chẩn đốn hình ảnh chất điểm u việc dự báo khả ác tính khối u buồng trứng hạn chế chưa đầy đủ Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu giá trị tiên lượng ác tính siêu âm kết hợp với chất điểm u (CA 12.5 HE4) khối u buồng trứng”, với mục tiêu: Mô tả số đặc điểm siêu âm chất điểm u bệnh nhân u buồng trứng chẩn đoán điều trị bệnh viện K từ 1/2018 đến 8/2019 Tìm hiểu giá trị tiên lượng ác tính khối u buồng trứng dựa vào siêu âm kết hợp với chất điểm u (CA 12.5 HE4) Bệnh viện K nhóm bệnh nhân nghiên cứu Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 GIẢI PHẪU CỦA BUỒNG TRỨNG [8] Buồng trứng tạng nằm ổ phúc mạc, hai buồng trứng nằm sát hai thành bên chậu hơng bé, sau dây chằng rộng Buồng trứng có hình hạnh nhân dẹt, màu hồng nhạt Hình dáng kích thước buồng trứng thay đổi theo giai đoạn phát triển thể Mặt liên quan với động mạch chậu ngoài, động mạch chậu động mạch tử cung Mặt liên quan với manh tràng, ruột thừa, ruột non bên phải đại tràng sigma bên trái Hình 1.1 Tử cung phần phụ (Trích Atlas - Giải phẫu người Frank H Netter) Buồng trứng định vị dây chằng Các dây chằng treo giữ buồng trứng cách tương đối: + Dây chằng tử cung - buồng trứng + Dây chằng thắt lưng - buồng trứng + Mạc treo buồng trứng + Dây chằng vòi trứng - buồng trứng Mạch máu thần kinh buồng trứng: * Động mạch: Buồng trứng cấp máu từ hai nguồn - Động mạch buồng trứng: tách từ động mạch chủ bụng ngang mức động mạch thận Sau bắt chéo động mạch chậu ngoài, động mạch buồng trứng chia làm nhánh đầu buồng trứng gồm: nhánh vòi ngồi, nhánh buồng trứng nhánh nối - Động mạch tử cung: tách nhánh tận tiếp nối với nhánh động mạch buồng trứng tạo thành cung mạch máu nuôi dưỡng buồng trứng - Tại rốn buồng trứng: Động mạch buồng trứng chia 10 nhánh tiến sâu vào vùng tủy - Tại vùng chuyển tiếp: Các động mạch tiểu động mạch tạo thành đám rối, từ tạo mạch thẳng nhỏ tiến vào vùng vỏ buồng trứng, lớp vỏ nang nỗn có mạng lưới mao mạch dày đặc * Tĩnh mạch: Tĩnh mạch buồng trứng phải đổ tĩnh mạch chủ dưới, tĩnh mạch buồng trứng trái đổ tĩnh mạch thận trái * Hệ thống bạch huyết: Dẫn lưu vào thân bạch mạch lớn để tạo thành đám rối rốn buồng trứng, chúng qua mạc treo buồng trứng để dẫn lưu tới hạch quanh động mạch, nhánh khác dẫn lưu vào hạch chậu trong, chậu ngoài, động mạch chủ, động mạch chậu chung hạch bẹn * Thần kinh: Tách từ đám rối liên mạc treo đám rối thận 1.2 DỊCH TỄ HỌC 1.2.1 Trên giới UTBT bệnh UT phụ khoa phổ biến phụ nữ da trắng, đặc biệt số quốc gia Bắc Mỹ Bắc Âu Tỷ lệ mắc thấp Nhật Bản phụ nữ châu Phi Tỷ lệ mắc bệnh khác tuỳ theo quốc gia, chủng tộc thời kỳ Đã có thơng báo gia tăng tần xuất mắc bệnh tử vong UTBT Singapore, Anh, Tây Ban Nha, Nhật Bản [9] Năm 2007, Mỹ ghi nhận 22.430 trường hợp mắc, 15.280 phụ nữ tử vong bệnh Ở Singapore UTBT đứng hàng thứ bệnh UT [10] UTBM buồng trứng chiếm 85% tổng số UTBT, có tỷ lệ mắc tăng dần theo tuổi, gặp độ tuổi 40 Tỷ lệ mắc bệnh tăng từ 1,4/100.000 phụ nữ độ tuổi 40 lên đến 38/100.000 phụ nữ 60 tuổi UTBT loại không biểu mơ hay gặp tuổi trẻ, thường chẩn đốn độ tuổi 20 [9] Từ năm 1973 trở đi, tỷ lệ mắc bệnh UTBMBT phụ nữ da trắng tăng bình quân hàng năm 0,1% độ tuổi 50, 0,5% độ tuổi già hơn; phụ nữ da đen tăng hàng năm 0,5% nhóm 50 tuổi, 0,4% độ tuổi già Tỷ lệ mắc trung bình phụ nữ da trắng 13 - 15/100.000 phụ nữ, tỷ lệ mắc trung bình phụ nữ da đen 10/100.000 phụ nữ [9] Về tỷ lệ mắc theo tuổi, UTBT thường gặp phụ nữ sau mãn kinh, nhóm phụ nữ 40-44 tuổi tỷ lệ mắc 15.5/100.000 tỷ lệ tăng dần theo tuổi đạt đỉnh cao nhóm 70-74 với tỷ lệ mắc 57/100.000 [9] 1.2.2 Tại Việt Nam Năm 2004, theo ghi nhận UT thành phố Hồ Chí Minh UTBT đứng hàng thứ UT quan sinh dục nữ với tần suất 4,4/100.000 dân [9] Theo Nguyễn Bá Đức, Đào Ngọc Phong, giai đoạn 2001 - 2004 tỷ lệ mắc UTBT Hà Nội 3,7/100.000 dân [11] Theo ghi nhận UT năm 2006 Việt Nam, số 10 bệnh UT thường gặp phụ nữ, UTBT đứng hàng thứ Căn bệnh khó thực gánh nặng sức khỏe phụ nữ khả phát chẩn đốn sớm khó [9] 1.3 NGUYÊN NHÂN VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ [12] Hiện người ta chưa xác định rõ nguyên nhân dẫn đến UTBT, nhiên có số yếu tố nguy sau xác định có liên quan đến bệnh 1.3.1 Tiền sử bệnh tật Phụ nữ có tiền sử mắc ung thư nội mạc tử cung, ung thư dày, ung thư đại tràng có nguy mắc UTBMBT cao người bình thường 1.3.2 Tiền sử sinh sản Nguyên nhân UTBT chưa thực rõ ràng, tác giả cho tiền sử sinh sản yếu tố nguy quan trọng UTBT Những phụ nữ mang thai giảm từ 30% - 60% nguy mắc UTBMBT, sinh nhiều giảm thiểu nguy mắc UTBMBT Thời gian cho bú dài, nguy mắc UTBMBT giảm, phóng nỗn bị đình thời gian cho bú số phụ nữ Có kinh sớm, mãn kinh muộn yếu tố nguy tăng khả mắc UTBT Về lý thuyết, bề mặt biểu mô buồng trứng liên tục trình bị tổn thương - rụng trứng sửa chữa - làm sẹo Quá trình làm tăng khả phát sinh đột biến gen dẫn đến việc xuất UT Trong thời gian mang thai cho bú trình bị ngưng lại, yếu tố cho giảm nguy mắc bệnh 1.3.3 Tiền sử nội tiết * Hormon ngoại sinh: - Sử dụng thuốc tránh thai với thời gian dài giảm nguy mắc bệnh Người ta cho dùng thuốc tránh thai năm làm giảm nguy người chưa chửa đẻ xuống người đẻ, dùng 10 năm làm giảm nguy người có tiền sử gia đình bị UTBMBT xuống người khơng có tiền sử gia đình bị UTBMBT - Ở phụ nữ phải dùng thay hormon, nguy UTBMBT giảm Dùng thuốc kích thích rụng trứng clomiphen citrat làm tăng nguy 2-3 lần dùng 12 chu kỳ * Hormon nội sinh: - Nồng độ Androgen cao, FSH LH thấp làm tăng nguy UTBMBT 1.3.4 Tuổi UTBM buồng trứng thường gặp phụ nữ sau mãn kinh Tuổi mắc trung bình 60 Nhóm phụ nữ 40 - 44 tuổi tỷ lệ mắc 15-16 /100.000 phụ nữ, tỷ lệ tăng dần theo tuổi gặp nhiều nhóm tuổi 70 - 74 với tỷ lệ mắc 57/100.000 phụ nữ Trái lại ung thư tế bào mầm buồng trứng hay gặp người trẻ 30 tuổi [9] 1.3.5 Yếu tố gen [12] Có khoảng 5- 10% UTBM buồng trứng có tính di truyền, thường xảy sớm 10 năm so với UTBM buồng trứng khơng có tính di truyền, nhiên tiên lượng tốt UTBM buồng trứng di truyền nằm hội chứng bao gồm: - Hội chứng ung thư vú-buồng trứng gia đình: chiếm khoảng 90% UTBT di truyền, thường ảnh hưởng tới liên quan phả hệ bậc Hội chứng thường gặp phụ nữ trẻ, thường hai bên vú buồng trứng Ở phụ nữ này, nguy bị mắc ung thư vú suốt đời 50-85%, UTBT 15-40 % Về cấp độ phân tử hội chứng liên quan đến đột biến gen BRCA1 BRCA2 Locus gen diện chromosome 17 q12-21 gen BRCA1, chromosome 13 q12-13 gen BRCA2 Nguy mắc UTBMBT đời người phụ nữ mang đột biến 20-60% người mang đột biến gen BRCA1, 10-35 % người mang đột biến BRCA2 Đa số UTBT liên quan đến đột biến gen BRCA1 ung thư biểu mô tuyến dịch, thời điểm chẩn đoán độ tuổi trung bình 40 tuổi, ngược lại độ tuổi trung bình UTBT liên quan đến đột biến gen BRCA2 60 tuổi Một vài nghiên cứu tiên lượng UTBMBT di truyền tốt so với không di truyền Theo Rubin [13] thời gian sống thêm trung vị UTBT di truyền giai đoạn tiến triển liên quan đến đột biến gen BRCA1 77 tháng so với 29 tháng nhóm chứng Cass [14] ghi nhận lợi ích sống thêm tương tự qua nghiên cứu tập gợi ý có cải thiện đáp ứng với hóa chất có platium bệnh nhân mang đột biến gen BRCA1 BRCA2 so với bệnh nhân không mang đột biến gen Cơ chế giải thích tế bào u khơng có khả sửa chữa tổn thương ADN platinum gây [13], [15] - Hội chứng Lynch II: chiếm khoảng 5-10% UTBT di truyền, biểu nhiều quan, diện đồng thời ung thư đại tràng, buồng trứng, nội mạc tử cung, vú ung thưu khác đường sinh dục Người ta tìm thấy hội chứng liên quan đến đột biến năm gen: hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2, hMSH6, chủ yếu hai gen: hMSH2, hMLH1 Nguy mắc UTBT gấp 3,5 lần phụ nữ thành viên gia đình [12, 13] - Các phụ nữ liên quan đến UTBT di truyền nên theo dõi cách chặt chẽ thông qua tư vấn gen học, khám sàng lọc định kỳ hàng năm bác sỹ ung thư phụ khoa Cắt phần phụ hai bên dự phòng sau tuổi 35 sau kết thúc lần sinh đẻ, chứng minh làm giảm đáng kể nguy UTBT ung thư vú bệnh nhân Một nghiên cứu 259 bệnh nhân mang gen đột biến ung thư vú-buồng trứng trải qua phẫu thuật cắt phần phụ hai bên, kết cho thấy giảm 96% UTBT 50% ung thư vú so với nhóm chứng Tuy nhiên có nguy thấp cho ung thư dịch phúc mạc, coi nguồn gốc với UTBMBT [12], [16] 1.4 NGUỒN GỐC CÁC KHỐI U BUỒNG TRỨNG 1.4.1 U biểu mô bề mặt [17-19] Cho đến nay, có nhiều giả thuyết tranh luận đa số tác giả thừa nhận ủng hộ thuyết phát sinh từ “Nang vùi biểu mô dị sản biểu mô bề mặt buồng trứng” Nói chung nguồn gốc hình thành nang vùi biểu mơ chưa thống hồn tồn Sự hình thành thể trắng, nang nỗn thối triển xơ hóa buồng trứng làm cho buồng trứng trở nên nhỏ hơn, bề mặt có xoắn vặn, nhăn nhúm Q trình kéo biểu mơ phủ khoang thể nằm phía vào mơ đệm, tạo ổ biểu mô nằm sâu mô đệm Những ổ biểu mô phân cách với biểu mô bề mặt lớp mô đệm để tạo thành nang biểu mô khoang thể vùi vùng vỏ buồng trứng Các nang vùi hình thành sau phóng nỗn - tạo hồng thể Sau hồng thể thu nhỏ, xơ tăng sinh tạo nên thể trắng kéo theo biểu mô phủ phía xuống tạo ổ biểu mơ nằm phần vỏ Các nang vùi hình thành thứ phát sát nhập phần cuối tua vòi trứng với trung mơ phúc mạc phủ buồng trứng, dính vòi trứng – buồng trứng Quá trình hỗ trợ dịch nang nỗn Sau vùng tổ chức hóa, bề mặt buồng trứng tái tạo lại, dẫn đến tượng biểu mô phủ bề mặt buồng trứng vùi vào mô đệm vùng vỏ buồng trứng 10 Sau cùng, nang vùi phát triển gợi lại ống Muller thời kỳ bào thai Mặc dù có nhiều giả thuyết khác cắt nghĩa hình thành nang vùi biểu mơ quan trọng nang vùi xuất vỏ buồng trứng chúng dị sản sản dẫn tới hình thành u nang biểu mơ buồng trứng Như vậy, hình thành nang biểu mô buồng trứng dị sản – tăng sản biểu mô khoang thể, loại biểu mơ có chung nguồn gốc ống Muller - mẹ đẻ tử cung vòi tử cung nên biến đổi dị sản tạo  Nang nước (Tương tự biểu mơ vòi tử cung)  Nang nhầy (Tương tự biểu mô ống cổ tử cung)  Nang dạng nội mạc (Như biểu mô nội mạc tử cung)  Ở vùng chuyển tiếp u Brenner Quá trình dị sản xảy biểu mô bề mặt trước nang vùi hình thành xảy biểu mô phủ nang vùi Với UTBT, nguyên nhân gây loại ung thư này, tồn hai khuynh hướng nhà nghiên cứu ủng hộ: “chấn thương” biểu mô vỏ buồng trứng q trình phóng nỗn lặp lặp lại đời người phụ nữ Giả thuyết tỏ có lý UTBM khơng gặp trẻ em phụ nữ teo đét buồng trứng Ở phụ nữ dùng thuốc chống phóng nỗn, phụ nữ có thai cho bú liên tục, tỷ lệ UTBT giảm xuống 1,5 – 3,2 lần so với phụ nữ thai Nhóm giả thuyết thứ (Yaker 1975) cho rằng: chất gây UT qua âm đạo, cổ tử cung, tử cung, vòi trứng tác động lên biểu mô bề mặt buồng trứng tác động lên nang vùi biểu mô Nhiều nghiên cứu cho thấy: UTBM buồng trứng chủ yếu phát sinh từ tuyến vùi biểu mô trực tiếp từ biểu mơ bề mặt coi biệt hóa ống Muller bước đầu hình thành ung thư 65 Robert J Kurman, Maria Luisa Carcangiu, C Simon Herrington (2014), WHO Classification of Tumors of Female Reproductive Organs, Fourth ed, IARC, Lyon, 8-41., 66 Nguyễn Thu Trang (2008) "Xác định giá trị dự đốn ác tính u buồng trứng lâm sàng, siêu âm CA 125 BV Phụ sản Trung Ương năm 2008" Luận văn tốt nghiệp bác sỹ nội trú, Trường Đại học Y Hà Nội 67 Vũ Thanh Nhân CS (2010) “Vai trò HE4 chẩn đốn UTBT“ tạp chí Y học TP HCM, tập 14, phụ số 4, 2010., 68 Vũ Bá Quyết (2010), “Nghiên cứu giá trị CA12.5 chẩn đoán giai đoạn theo dõi điều trị bệnh ung thư biểu mô buồng trứng”, Luận án tiến sĩ Trường Đại học Y Hà Nội., 69 Rafael Molina Porto (2010), Consultor senior, Barcelona, HE4, a novel marker for the management of ovarian cancer, 70 Jaganathan (2010), “ROMA and the role of biomarkers in diagnosis of patients with pelvic mass “ Singapo , 71 M Lycke, B Kristjansdottir K Sundfeldt (2018), A multicenter clinical trial validating the performance of HE4, CA125, risk of ovarian malignancy algorithm and risk of malignancy index, Gynecol Oncol, 151(1), tr 159-165 72 Cui R, Wang Y, Li Y, Li Y (2019) Clinical value of ROMA index in diagnosis of ovarian cancer: meta-analysis Cancer Manag Res 2019 Mar 28;11:2545-2551 doi: 10.2147/CMAR.S199400 eCollection 2019 73 Lý Thị Bạch Như (2004) “ Nghiên cứu đối chiếu chẩn đoán trước mổ - mổ với chẩn đoán giải phẫu bệnh khối u buồng trứng ” Luận văn tiến sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà nội., 74 Nguyễn Thu Trang (2008) ''Xác định giá trị dự đốn ác tính u buồng trứng lâm sàng-siêu âm-CA 12.5 bệnh viện phụ sản trung ương năm 2008" Luận văn tốt nghiệp bác sỹ nội trú, Trường Đại học Y Hà Nội 75 Ngô Văn Tài (1983) “ Khối u buồng trứng trẻ em gái tuổi dậy thì”, Luận văn tốt nghiệp bác sỹ chuyên khoa cấp I, Trường Đại học Y Hà nội 76 Gershenson, DM, Lunatortolero G (1996) “Ovarian intraepithelial neoplasia and ovarian cancer” Obstetrics and Gynecology clinics, 25 (2), 475 – 543 77 Disaia J.P (1994) “Ovarian neoplasm” Danforth Obstetrics and Gynecology, J.B Lippincott company Philadelphia, pp 969 – 1017 , 78 Chen.CK, Chow SN (1994) “Primary ovarian cancer at national Taiwan University hospital”, Int Surg, 79 (1), 48 – 51 79 Đinh Xuân Tửu (2001) “Hình thái bệnh học phân loại khối u buồng trứng đặc biệt u ác tính năm 1998 - 1999” Tạp chí Phụ sản, hội phụ sản Việt Nam, số 2, trang 45 – 50 , 80 Lê Thị Anh Đào (2001) “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng góp phần chẩn đốn sớm ung thư buồng trứng “, Luận văn tốt nghiệp bác sỹ nội trú bệnh viện, Trường Đại học Y Hà nội., 81 Philip J Disaia (1994) “Ovarian neoplasms” Danforth’s Obstetric and gynecology, seven edition, J.B lippincott company Philadelphia, pp 977 – 1016, 82 Nguyễn Thị Kim Nhung (2002) “ Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kết điều trị u buồng trứng trẻ em” Luận văn thạc sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà nội., 83 Trần Quang Tuấn(2007) “Nghiên cứu u buồng trứng trẻ em tuổi vị thành niên Bệnh viện Phụ sản Trung Ương năm 2004 - 2006” Luận văn thạc sỹ Y học Trường đại học Y Hà nội, 2007, 84 Abell.MR, Holtz F (1993) “Ovarian neoplasms in chilhood and adolescence II Tumor of non germ cell origin” Am J Obste gynecol, 93: 850 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 Robbin S Stanley L (1981) “Tumors of the ovary” Basic pathology, W.B Saunders company Philadelphia, pp 577 – 582 Peterson WWF (1995) “Benign cystic teratomas of the ovary: a clinico- pathological study of 1007 cases with review of the literature” Am J Obstetric and Gynecology, 70., Kobayashi.M (1996) “Use diagnostic ultrasound in trophoblastic neoplasms and ovarian tumors”, Cancer, 38: 441 – 452., Meire HB, Farrant P (1978) “Distinction of benigh from malignant ovarian cyst by ultrasound” Am J Obstetric and Gynecology, 85: 839-899 Pussell SJ, Cosgrove.DO, Hinton.J et al (1980) “Carcinoma of the ovary, correlation of ultrasound with second look laparatomy” Br J Obstet Gynacol, 87: 1140 – 1144, Finkler NJ (1988) “ Comparison of serum CA125 clinical impression and ultrasound in the preoperative evaluation of ovarian masses” Journal Obstet Gynaecol, 72 (4), 659 – 663 , Benacerraf BR (1990) “ Sonographic accurancy in the diagnosis of ovarian mass” J repod Med, 35, pp.173 – 177, Granberg S (1990) “ Tumour in the lower pelvic as image by vaginal sonography” Gynaecol Oncol, 37., Quách Minh Hiến (2004)”Tình hình khối u buồng trứng thực thể điều trị bệnh viện Phụ sản Trung ương năm 2001 – 2004” Luận văn thạc sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà nội., Lê Thanh Bình (2001) “ Khảo sát biến động CA 125 khối u buồng trứng”, Tạp chí Phụ sản, Hội Phụ sản Việt Nam, số 1, trang 63 – 67 Sumpaico (2012), ACOG 2012, HE4 and CA125 in ovary cancer, Al Musalhi K, Al Kindi M, Al Aisary F, et al (2016) Evaluation of HE4, CA-125, risk of ovarian malignancy algorithm (ROMA) and risk of malignancy index (RMI) in the preoperative assessment of patients with adnexal mass Oman Med J 2016;31:336–344 doi: 10.5001/omj.2016.68 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar], 97 Van Gorp T, Veldman J, Van Calster B, et al Subjective assessment by ultrasound is superior to the risk of malignancy index (RMI) or the risk of ovarian malignancy algorithm (ROMA) in discriminating benign from malignant adnexal masses Eur J Cancer 2012;48:1649–1656 doi: 10.1016/j.ejca.2011.12.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar], 98 TC AW et al (2011), AACC 2011 “HE4 and CA125 in diagnosis cancer” 99 Holcomb K, Vucetic Z, Miller MC, Knapp RC (2011) Human epididymis protein offers superior specificity in the differentiation of benign and malignant adnexal masses in premenopausal women Am J Obstet Gynecol 2011;205:358.e1–358.e6 doi: 10.1016/j.ajog.2011.05.017 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar], 100 Goff BA, Agnew K, Neradilek MB, et al (2017) Combining a symptom index, CA125 and HE4 (triple screen) to detect ovarian cancer in women with a pelvic mass Gynecol Oncol 2017;147:291– 295 doi: 10.1016/j.ygyno.2017.08.020 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar], 101 Lycke M, Kristjansdottir B, Sundfeldt K at al (2018) A multicenter clinical trial validating the performance of HE4, CA125, risk of ovarian malignancy algorithm and risk of malignancy index Gynecol Oncol 2018 Oct;151(1):159-165 doi: 10.1016/j.ygyno.2018.08.025 Epub 2018 Aug 24, 102 Wang J, Gao J, Yao H, et al (2014) Diagnostic accuracy of serum HE4, CA125 and ROMA in patients with ovarian cancer: a meta-analysis Tumour Biol 2014;35:6127–6138 doi: 10.1007/s13277-014-1811-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar], BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I Hành Họ tên : …………… ………SHS………… Tuổi :……… Nghề nghiệp :……………… .……………………… …………… Địa liên lạc : …………… ………………………… ………… …………………… ………………Điện thoại:…………… ……… Ngày vào viện:…… .……………Ngày viện:………… ……… II Chuyên môn Tình trạng kinh nguyệt (đánh dấu x vào vng có) Chưa có kinh  Còn kinh  Mãn kinh  Đặc điểm u siêu âm  Kích thước:………………cm  Vị trí  Cấu trú : Nang  Hỗn hợp  U đặc   Các dấu hiệu gợi ý ác tính: (đánh dấu x có) Có nụ sùi u  Có vách khơng  Có vỏ dày  Dịch ổ bụng  Nồng độ CA12.5 huyết thanh: U/ml Nồng độ HE4 huyết thanh: pM/l Giá trị ROMA test Mơ bệnh học: Số GPB …………………  Lành tính  U nang dịch  U quái lành tính  U nang nhầy  U xơ  Viêm phần phụ  Lạc nội mạc tử cung  Lao phúc mạc  Khác   Ung thư  UTBM dịch  UTBM dạng nội mạc tử cung  UTBM nhày  UTBM tế bào sáng  UTBM tế bào chuyển tiếp  UTBM biểu mơ biệt hóa  UTBM tế bào vảy  UTBM giáp biên  U quái ác tính  U loạn mầm  Ung thư biểu mơ phơi  U túi nỗn hồng  U tế bào vỏ ác tính  U tế bào hạt ác tính  U tế bào Sertoli-Leydig  U krukenberg  U khác  Chẩn đoán giai đoạn UTBT: FIGO…………………… BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN VĂN QUYẾT NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ TIÊN LƯỢNG ÁC TÍNH CỦA SIÊU ÂM KẾT HỢP VỚI CHẤT CHỈ ĐIỂM U (CA 12.5 VÀ HE4) TRONG CÁC KHỐI U BUỒNG TRỨNG Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 60720149 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Văn Tuyên HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS TS Nguyễn Văn Tuyên , người thầy, tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tơi hồn thành luận án Tơi xin trân trọng cảm ơn Phó giáo sư, Tiến sỹ Lê Văn Quảng, Chủ nhiệm Bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội, trưởng khoa Ung Bướu Chăm sóc giảm nhẹ, Bệnh viện Đại học Y Hà Nội, người thầy tạo điều kiện cho q trình học tập hồn thành luận án Tôi xin trân trọng cảm ơn tập thể anh, chị khoa ngoại E bệnh viện K tạo điều kiện cho tơi q trình làm luận văn Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Đốc, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Bệnh viện K giúp đỡ tơi q trình thu thập số liệu thực luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn đồng nghiệp bạn bè giúp đỡ, động viên tơi q trình hồn thành luận án Cuối cùng, tơi xin dành tình cảm sâu sắc tới bố mẹ, vợ, người thân gia đình ln bên cạnh, sẻ chia khó khăn nguồn động lực lớn để vững bước đường nghiệp Hà Nội, ngày 24 tháng 10 năm 2019 Tác giả Nguyễn Văn Quyết LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Văn Quyết, học viên cao học khóa 26, chuyên ngành ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS.Nguyễn Văn Tun Cơng trình không trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 24 tháng 10 năm 2019 Tác giả Nguyễn Văn Quyết CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh AJCC American Joint Committee Tiếng Việt Hội Ung thư Hoa Kỳ Cancer BN CA 12.5 CS DFS FIGO FSH GOG HC HE4 LH NPV OS PPV PT ROMA Se Sp UT UTBM UTBMBT UTBT Bệnh nhân Carcinoma Antigen 12.5 Disease Free Survival Federation International Cộng Sống thếm khơng bệnh Liên đồn Sản-Phụ khoa Quốc Gynecology Obstetric tế Follicle Stimulating Hormon Hormon kích nang trứng Gynecologic Oncology Group Hội ung thư phụ khoa Hóa chất Human Epididymal Protein Luteinizing Hormone Negative Predictive Value Overal Survival Positive Predictive Value Rist of Ovarian Malignancy Algorithm Sensitivity Specificity Hormon hồng thể hóa Giá trị dự báo âm tính Sống thêm tồn Giá trị dự báo dương tính Phẫu thuật Chỉ số nguy ác tính buồng trứng Độ nhạy Độ đặc hiệu Ung thư Ung thư biểu mô Ung thư biểu mô buồng trứng Ung thư buồng trứng MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 GIẢI PHẪU CỦA BUỒNG TRỨNG 1.2 DỊCH TỄ HỌC .5 1.2.1 Trên giới 1.2.2 Tại Việt Nam 1.3 NGUYÊN NHÂN VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ .6 1.3.1 Tiền sử bệnh tật .6 1.3.2 Tiền sử sinh sản .6 1.3.3 Tiền sử nội tiết .7 1.3.4 Tuổi .7 1.3.5 Yếu tố gen 1.4 NGUỒN GỐC CÁC KHỐI U BUỒNG TRỨNG 1.4.1 U biểu mô bề mặt 1.4.2 U tế bào mầm 11 1.4.3 U dây sinh dục - mô đệm buồng trứng 11 1.5 PHÂN LOẠI U BUỒNG TRỨNG THEO GIẢI PHẪU BỆNH VÀ LÂM SÀNG 11 1.5.1 Phân loại u buồng trứng theo mô bệnh học 11 1.5.2 Phân loại u buồng trứng theo lâm sàng .15 1.6 CHẨN ĐOÁN 16 1.6.1 Sàng lọc phát sớm 16 1.6.2 Triệu chứng lâm sàng 17 1.6.3 Cận lâm sàng .19 1.6.4 Chẩn đoán giai đoạn 29 1.7 ĐIỀU TRỊ 33 1.7.1 Điều trị phẫu thuật 33 1.7.2 Điều trị hóa chất 33 1.7.3 Điều trị tia xạ .33 1.7.4 Điều trị nội tiết 33 1.8 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC VỀ VAI TRÒ CỦA SIÊU ÂM, CHẤT CHỈ ĐIỂM U (CA 12.5 VÀ HE4) TRONG CHẨN ĐOÁN UTBT .33 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 37 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 37 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ .37 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.2.1 Cỡ mẫu 38 2.2.2 Thiết kế nghiên cứu .38 2.2.3 Phương pháp thu thập thông tin 38 2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu 38 2.3 XỬ LÝ SỐ LIỆU .42 2.4 KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU 42 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 44 3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SIÊU ÂM, CHẤT CHỈ ĐIỂM U 44 3.1.1 Tuổi .44 3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi .44 3.1.3 Tình trạng kinh nguyệt 45 3.1.4 Đặc điểm giải phẫu bệnh .46 3.1.5 Đặc điểm u buồng trứng siêu âm 48 3.1.6 Đặc điểm CA 12.5 huyết 50 3.1.7 Đặc điểm nồng độ HE4 huyết 53 3.2 VAI TRO DỰ DOAN U BUỒNG TRỨNG AC TINH CỦA LAM SANG, SA VA CA12.5, HE4 56 3.2.1 Vai trò siêu âm 56 3.2.2 Giá trị dự đoán ung thư buồng trứng CA 12.5 huyết 56 3.2.3 Vai trò HE4 huyết chẩn đoán ung thư buồng trứng 57 3.2.4 Phối hợp CA 12.5 HE4 huyết .58 3.2.5 Giá trị phối hợp SA ROMA test chẩn đoán khả ác tính u buồng trứng 59 Chương 4: BÀN LUẬN .60 4.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ PHÂN BỐ BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 60 4.1.1 Tuổi nhóm tuổi .60 4.1.2 Tình trạng kinh nguyệt 62 4.1.3 Đặc điểm giải phẫu bệnh .63 4.1.4 Đặc điểu u buồng trứng SA giá trị SA chẩn đoán UTBT 65 4.4 Đặc điểm giá trị CA 12.5 huyết chẩn đoán UTBT 70 4.5 Giá trị dự đốn ác tính u buồng trứng HE4 huyết 73 4.6 ROMA test 76 4.7 Giá trị tiên lượng ác tính khối u buồng trứng dựa vào SA kết hợp với chất điểm u 78 KẾT LUẬN 79 KIẾN NGHỊ 81 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn theo TNM (AJCC) FIGO năm 2014 30 Bảng 2.1: Bảng số liệu 2x2 41 Bảng 3.1: Tuổi trung bình 44 Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 44 Bảng 3.3 Tình trạng kinh nguyệt 45 Bảng 3.4 Phân bố u buồng trứng theo phân GPB nhóm bệnh nhân lành tính 46 Bảng 3.5 Phân bố u buồng trứng theo phân loại GPB nhóm bệnh nhân UTBT 47 Bảng 3.6 Vị trí, cấu trúc, kích thước u SA theo thể bệnh 48 Bảng 3.7 Các dấu hiệu nghi ngờ ác tính SA .49 Bảng 3.8 Giá trị trung bình CA 12.5 huyết 50 Bảng 3.9 Giá trị trung bình CA 12.5 theo giai đoạn bệnh 50 Bảng 3.10 Tỷ lệ tăng CA 12.5 theo giai đoạn bệnh 51 Bảng 3.11: Liên quan nồng độ CA 12.5 huyết với thể giải phẫu bệnh nhóm lành tính 51 Bảng 3.12: Liên quan nồng độ CA 12.5 huyết với thể giải phẫu bệnh nhóm UTBT 52 Bảng 3.13 Giá trị trung bình HE4 u lành u ác 53 Bảng 3.14 Nồng độ trung bình HE4 giai đoạn ung thư 53 Bảng 3.15 Liên quan nồng độ HE4 huyết với thể giải phẫu bệnh nhóm bệnh nhân lành tính 54 Bảng 3.16 Liên quan nồng độ HE4 huyết với thể giải phẫu bệnh nhóm bệnh nhân UTBT 55 Bảng 3.17 Vai trò SA dự đốn u buồng trứng ác tính 56 Bảng 3.18 Vai trò CA 12 dự đoán ung thư buồng trứng 56 Bảng 3.19 Vai trò HE4 dự đốn ung thư buồng trứng 57 Bảng 3.20 Giá trị ROMA test 58 Bảng 3.21 Giá trị phối hợp SA ROMA test .59 Bảng 4.1 So sánh phân bố mơ bệnh học nhóm UTBT 64 Bảng 4.2: Giá trị dự báo ác tính dấu hiệu SA 68 Bảng 4.3 So sánh giá trị siêu âm chẩn đoán UTBT với tác giả khác 69 Bảng 4.4: So sánh kết độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự báo dương tính, giá trị dự báo âm tính CA 12.5 tác giả nước .71 Bảng 3.5: Đối chiếu kết dự báo ác tính HE4 với tác giả khác 76 Bảng 4.6: Đối chiểu giá trị dự báo ác tính ROMA test với tác giả khác 77 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giải phẫu bệnh 46 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Tử cung phần phụ ... giá trị tiên lượng ác tính si u âm kết hợp với chất điểm u (CA 12.5 HE4) khối u buồng trứng , với mục ti u: Mô tả số đặc điểm si u âm chất điểm u bệnh nhân u buồng trứng chẩn đoán đi u trị bệnh... hi u giá trị tiên lượng ác tính khối u buồng trứng dựa vào si u âm kết hợp với chất điểm u (CA 12.5 HE4) Bệnh viện K nhóm bệnh nhân nghiên c u 3 Chương TỔNG QUAN TÀI LI U 1.1 GIẢI PH U CỦA BUỒNG... hạch ổ bụng Si u âm đường âm đạo: xác định c u trúc bên khối u Si u âm Doppler m u: nghiên c u thay đổi phân bố mạch m u vùng ti u khung, tình hình cấp m u khối u Các d u hi u sau si u âm gợi ý