NGHIÊN cứu đặc điểm DỊCH tễ lâm SÀNG và một số NGUYÊN NHÂN gây GIẢM BẠCH cầu hạt TRUNG TÍNH ở TRẺ EM

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG NGUYỄN ĐỨC ANH NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ LÂM SÀNG VÀ MỘT SỐ NGUYÊN NHÂN GÂY GIẢM BẠCH CẦU HẠT TRUNG TÍNH Ở TRẺ EM LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HẢI PHÒNG – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG NGUYỄN ĐỨC ANH NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ LÂM SÀNG VÀ MỘT SỐ NGUYÊN NHÂN GÂY GIẢM BẠCH CẦU HẠT TRUNG TÍNH Ở TRẺ EM LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Chuyên ngành : Nhi khoa Mã số : 8720106 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS.BS Lê Thị Minh Hương HẢI PHỊNG – 2018 LỜI CẢM ƠN Tơi xin chân thành cảm ơn Bộ môn Nhi - Trường Đại học Y Hải Phòng, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học - Trường Đại học Y Hải Phòng, các đơn vị/khoa/phòng Bệnh viện Nhi Trung ương, đặc biệt khoa Miễn dịch – Dị ứng – Khớp - Bệnh viện Nhi Trung ương tạo điều kiện thuận lợi nhiệt tình giúp đỡ tơi suốt quá trình học tập tiến hành nghiên cứu Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS TS Lê Thị Minh Hương – Khoa Miễn dịch – Dị ứng – Khớp – Bệnh viện Nhi Trung ương, người thầy tận tình bảo, trực tiếp hướng dẫn tơi hồn thành luận văn Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới tất các thầy cô hội đồng chấm khóa luận, dành thời gian đọc cho tơi đóng góp vơ quý báu để hoàn chỉnh luận văn Xin gửi lời cảm ơn tới tất bệnh nhi người chăm sóc trẻ đồng ý cho tơi thu thập số liệu nghiên cứu giúp đỡ tơi hồn thành nghiên cứu Cuối cùng, xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến gia đình bạn bè thân thiết, người ln động viên, khích lệ hết lịng ủng hộ tơi quá trình học tập nghiên cứu khoa học Hà Nội, ngày 25 tháng 09 năm 2018 Học viên Nguyễn Đức Anh LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Đức Anh, học viên lớp Cao học khóa 12, chuyên ngành Nhi khoa – Trường Đại học Y Hải Phịng Tơi xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS TS Lê Thị Minh Hương Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 25 tháng 09 năm 2018 Học viên Nguyễn Đức Anh MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN LỜI CAM ĐOAN DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ĐẶT VẤN ĐỀ .1 Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Sinh lý học bạch cầu 1.1.1 Định nghĩa bạch cầu 1.1.2 Phân loại: gồm hai nhóm .3 1.1.3 Sự tạo thành bạch cầu hạt 1.1.4 Cấu tạo bạch cầu hạt .6 1.1.5 Chức bạch cầu hạt trung tính 1.2 Giảm bạch cầu hạt trung tính .8 1.2.1 Định nghĩa .8 1.2.2 Phân loại giảm bạch cầu hạt trung tính 1.2.3 Một số bệnh gây giảm bạch cầu hạt trung tính .9 1.3 Các kháng nguyên, kháng thể bạch cầu hạt trung tính 15 1.3.1 Các kháng nguyên bạch cầu hạt trung tính 15 1.3.2 Kháng thể kháng bạch cầu hạt .17 1.3.3 Các rối loạn bệnh lí lâm sàng liên quan tới kháng thể kháng bạch cầu hạt 19 1.4 Giảm bạch cầu hạt trung tính tự miễn 22 1.5 Triệu chứng lâm sàng giảm bạch cầu trung tính 23 1.6 Chẩn đoán giảm bạch cầu hạt trung tính 23 1.6.1 Chẩn đoán xác định .23 1.6.2 Chẩn đoán phân biệt 23 1.7 Tình hình nghiên cứu bệnh giảm bạch cầu hạt trung tính giới Việt Nam 24 1.7.1 Tình hình nghiên cứu giới 24 1.7.2 Tình hình nghiên cứu Việt Nam .24 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.1 Đối tượng nghiên cứu 26 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 26 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ .26 2.2 Địa điểm nghiên cứu 26 2.3 Thiết kế nghiên cứu 26 2.4 Phương pháp chọn cỡ mẫu 27 2.5 Phương pháp thu thập số liệu .27 2.6 Các biến số nghiên cứu 27 2.7 Quản lý phân tích số liệu .32 2.8 Khía cạnh đạo đức nghiên cứu 32 2.9 Hạn chế nghiên cứu biện pháp khắc phục .33 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35 3.1 Tỉ lệ nguyên nhân giảm bạch cầu hạt trung tính các bệnh nhân tuổi từ 29 ngày đến 60 tháng tuổi điều trị nội trú Bệnh viện Nhi trung ương 35 3.1.1.Tỉ lệ giảm giảm bạch cầu hạt trung tính: 35 3.1.2 Một số đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 35 3.1.3 Phân loại giảm bạch cầu hạt trung tính .37 3.1.4 Một số bệnh lý liên quan đến giảm bạch cầu hạt trung tinh trẻ em 38 3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân giảm BCHTT tự miễn bẩm sinh 40 Chương 4: BÀN LUẬN .41 4.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 41 4.1.1 Giới 41 4.1.2 Tuổi 41 4.1.3 Địa dư 42 4.1.4 Bệnh lí 42 4.2 Một số đặc điểm lâm sàng Giảm BCHTT nguyên nhân bẩm sinh tự miễn 43 4.2.1 Các triệu chứng hậu việc giảm nặng bạch cầu hạt trung tính 43 4.2.2 Các triệu chứng biến chứng giảm bạch cầu hạt trung tính di truyền 47 4.3 Một số đặc điểm cận lâm sàng 51 4.3.1 Số lượng hồng cầu .52 4.3.2 Mức độ thay đổi Hemoglobin .52 4.3.3 Số lượng tiểu cầu 52 4.3.4 Mức độ nặng Giảm BCHTT 53 4.3.5 Kết CRP 53 4.3.6 Kết chụp Xquang phổi 53 KẾT LUẬN 55 KIẾN NGHỊ 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT BCHTT : Bạch cầu hạt trung tính VTG : Viêm tai VP : Viêm phổi NKH : Nhiễm khuẩn huyết VN – MN : Viêm não màng não UB – HH : Ung bướu – Huyết học TCC : Tiêu chảy cấp CTM : Công thức máu DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Kháng nguyên người (HNA) 15 Bảng 1.2 Tần suất các HNA (%) 17 Bảng 1.3 Các tình trạng lâm sàng kết hợp với kháng thể kháng bạch cầu hạt trung tính .20 Bảng 1.4 Các rối loạn lâm sàng gây nên kháng thể đặc hiệu kháng bạch cầu hạt trung tính .21 Bảng 3.1 Phân loại giảm bạch cầu hạt trung tính theo giới 35 Bảng 3.2 Phân loại giảm bạch cầu hạt trung tính theo lứa tuổi 36 Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhi giảm BCHTT theo các khoa lâm sàng 36 Bảng 3.4 Phân loại giảm bạch cầu hạt trung tính theo diễn biến bệnh .37 Bảng 3.5 Phân loại giảm bạch cầu hạt trung tính theo mức độ nặng .39 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Các loại bạch cầu Hình 1.2: Sơ đồ phát triển các dòng bạch cầu Hình 1.3 Bạch cầu hạt trung tính Hình 3.1 Phân bố bệnh nhân giảm bạch cầu hạt trung tính theo giới 35 Hình 3.2: Tỉ lệ (%) bệnh nhi có giảm bạch cầu theo mơ hình bệnh có số lượng bạch cầu hạt bình thường 38 56 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 2628 bệnh nhân có giảm BCHTT Bệnh viện Nhi trung ương thời gian từ tháng 07/2017 – tháng 06/2018 rút số kết luận sau: Tỉ lệ bệnh nhân giảm BCHTT Bệnh nhi giảm BCHTT có số lượng lớn Viêm phổi (1154 bệnh nhân), tỉ lệ nhiều (32,2%) viêm não – màng não mủ Trong tỉ lệ giảm BCHTT thoáng qua (chiếm 90,14%.) - Căn nguyên chủ yếu nhiễm trùng (83,07%) - Tỉ lệ nam/nữ ~ 1,69/1 - Khơng có khác biệt địa dư Giảm BCHTT tự miễn bẩm sinh 2.1 Đặc điểm lâm sàng Giảm BCHTT Một số đặc điểm lâm sàng Giảm BCHTT: - Sốt - Viêm họng - Viêm tai - Chảy mũi - Ỉa lỏng - Viêm da - Tình trạng nhiễm trùng tái diễn Khơng có khác biệt đặc điểm lâm sàng giảm BCHTT bẩm sinh với nguyên nhân khác 57 2.2 Một số đặc điểm cận lâm sàng - Số lượng BCHTT giảm gặp nhiều bệnh cảnh khác Nhưng phần lớn thoáng qua ( khoảng 90,4%) mức độ nhẹ ( khoảng 52,5%) - Số lượng Hồng cầu Tiểu cầu phần lớn giới hạn bình thường - Xét nghiệm CRP: 70,04% kết có giá trị > 10mg/l - Hình ảnh Xquang tim phổi: Tổn thương viêm phổi chiếm 40,64% 2.2 Chẩn đoán xác định: - Giảm BCHTT tự miễn: phát các kháng thể kháng BCHTT máu ngoại vi - Giảm BCHTT bẩm sinh: phân tích gen để phát bất thường gây tình trạng bệnh lí 58 KIẾN NGHỊ Từ kết nghiên cứu, xin đề xuất số kiến nghị: - Cần làm thêm nhiều nghiên cứu vấn đề này, đặc biệt Việt Nam mà số liệu tình trạng giảm BCHTT cịn tương đối - Tăng cường cơng tác truyền thơng GDSK tình trạng giảm BCHTT có nguyên phần lớn nhiễm khuẩn Đẩy mạnh việc phịng chống các bệnh lí lây nhiễm qua đường hô hấp TÀI LIỆU THAM KHẢO Mayadas TN, Cullere X, Lowell CA The Multifaceted Functions of Neutrophils Annual review of pathology 2014; 9:181-218 Celkan T, Koỗ B Approach to the patient with neutropenia in childhood Turkish Archives of Pediatrics/Türk Pediatri Arşivi 2015; 50(3):136-144 Newburger PE, Dale DC Evaluation and Management of Patients with Isolated Neutropenia Seminars in hematology 2013; 50(3):198-206 Nancy Berliner, Marshall Horwitz, and Thomas P Loughran, Jr Congenital and Acquired Neutropenia Hematology 2004 2004; 63-79 Capsoni F, Sarzi-Puttini P, Zanella A Primary and secondary autoimmune neutropenia Arthritis Research & Therapy 2005; 7(5): 208-214 Maheshwari A Neutropenia in the Newborn Current opinion in hematology 2014; 21(1): 43-49 National Institutes of Health resource for stem cell research (2008) The stem cell information Stem Cell Basics page Bộ Y Tế Sinh lý học Nhà xuất Y học 2011; 7: 117 - 123 Nguyễn Công Khanh Giảm bạch cầu trung tính Huyết học lâm sàng nhi khoa Nhà xuất Y học 2008: 215-226 10 Boxer LA: Leukopenia In: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF (editors) – Nelson Textbook of Pediatrics, 18 th edition, Saunders Elsevier 2007 11 Kyono W, Coates TD A practical approach to neutrophil disorders Pediatr Clin North Am 2002 Oct; 49(5): 929-71 12 Zeidler C, Welte K (2002) Kostmann syndrome and severe congenital neutropenia Semin Hematol 13 Luigi D Notarangelo et al (2008) Wiskott-Aldrich syndrome Current Opinion in Hematology 14 Quang Van Vu, Taizo Wada, Tham Thi Tran et al (2015) Severe congenital neutropenia caused by the ELANE gene mutation in a Vietnamese boy with misdiagnosis of tuberculosis and autoimmune neutropenia: a case report BMC Hematol 17 Peter N Huynh et al (2017) Kosstman Disease 18 Jean Donadieu, Odile Fenneteau , Blandine Beaupain et al Congenital neutropenia: diagnosis, molecular bases and patient management Orphanet Journal of Rare Diseases 2011; 6: 26 19 Grinspan ZM, Pikora CA (2005) Infections in patients with Shwachman-Diamond syndrome Pediatr Infect Dis J Review 20 Hall GW, Dale P, Dodge JA (2006) Shwachman-Diamond syndrome: UK perspective Arch Dis Child Review 21 Lücke T, Clewing JM, Boerkoel CF et al (2007) Cerebellar atrophy in Schimke-immuno-osseous dysplasia Am J Med Genet A 22 Elizondo LI, Cho KS, Zhang W, Yan J et al (2009) Schimke immunoosseous dysplasia: SMARCAL1 loss-of-function and phenotypic correlation J Med Genet 23 Laurence A Boxer (2012) How to approach neutropenia Hematology 2012 Evidence-based approaches to cytopenias 24 Elyse Moritz; Ângela M M I Norcia; José D B Cardone et al (2009) Human neutrophil alloantigens systems Biomedical and Medical Science 25 Wenjie Xia, Piyapong Simtong & Sentot Santoso (2016) Neutrophil alloantigens and alloantibodies in different populations Congress Review International Society of Blood Transfusion 26 Radice A, Sinico (2009) RA Antineutrophil cytoplasmic antibodies 27 Xavier Bosch, Antonio Guilabert, Josep Font (2006) Antineutrophil cytoplasmic antibodies Review 28 Ruti Sella BA, Lena Flomenblit MSc, Itamar Goldstein MD and Chaim Kaplinsky (2010) Detection of Anti-Neutrophil Antibodies in Autoimmune Neutropenia of Infancy: A Multicenter Study 29 Christopher D Braden, DO Neutropenia Clinical Presentation 2018 https://emedicine.medscape.com/article/204821-clinical 30 Christopher D Braden, DO Neutropenia 31 Mi Sook Gwak, Soo Joo Choi, Jie Ae Kim and et al Effects of Gender on White Blood Cell Populations and Neutrophil-Lymphocyte Ratio Following Gastrectomy in Patients with Stomach Cancer Journal of Korean Medical Science 2007; 22: 104-108 32 Lanzkowsky P Manual of pediatric hematology and oncology 5th ed New York: Churchill Livingstone Inc 2011; pp 275–95 33 Walkovich K, Boxer LA How to approach neutropenia in childhood Pediatr Rev 2013; 34: 173–84 34 Dale DC, Bolyard AA, Schwinzer BG et al The Severe Chronic Neutropenia International Registry: 10-Year follow-up report Support Cancer Ther 2006; 3: 220–231 35 Pierre Youinou, Christophe Jamin, Laëtitia Le Pottier et al Diagnostic criteria for autoimmune neutropenia Autoimmunity Reviews 2014; 13: 574–576 36 Franco Capsoni, Piercarlo Sarzi-Puttini, and Alberto Zanella Primary and secondary autoimmune neutropenia Arthritis Research and Therapy 2005; 7: 208-214 37 Peter E Newburger and David C Dale Evaluation and Management of Patients with Isolated Neutropenia HHS Author Manuscripts 2013; 50: 198-206 38 James W Verbsky, John R Routes Recurrent Fever, Infections, Immune Disorders, and Autoinflammatory Diseases Nelson Pediatric Symptom-Based Diagnosis 2018; 41: 746-773 39 Urshila Durani and Ronald S Go In-Hospital Outcomes of Neutropenic Fever: A Study Using the National Inpatient Sample, Years 2009-2013 Blood journals 2016; 128: 4762 40 Igor Rudan, Cynthia Boschi-Pinto et al Epidemiology and etiology of childhood pneumonia Volume 86, Number 5, May 2008, 408-416 41 Trần Việt Hà, Đỗ Trung Phấn, Đồn Mai Phương Nghiên cứu tình trạng nhiễm trùng vi khuẩn bệnh nhân mắc bệnh quan tạo máu có giảm bạch cầu trung tính Viện Huyết học - Truyền máu Đại học Y Hà Nội 2001; 77 42 Ye Jee Shim et al (2011) Novel ELANE gene mutation in a Korean girl 43 Vahagn Makaryan et al (2015) The diversity of mutations and clinical outcomes for ELANE-associated neutropenia Curr Opin Hematol, 22(1): 3-11 44 Jullia Skokowa et al (2017) Severe congenital neutropenias Nature, 3:118 45 David Dale DC (2011) ELANE-Related Neutropenia Www: ude.notgnihsaw.u@eladcd 46 M Melin, M Entesarian, G Carisson and et al (2007) Assignment of the gene locus for severe congenital neutropenia to chromosome 1q22 in the original Kostmann family from Northern Swenden Biochem Biophys Res Commun, 353(3): 571-575 Phụ lục Bệnh án Giảm Bạch cầu hạt Mã số y tế _ Mã số nghiên cứu: Chẩn đoán: Bệnh nhân: Ngày sinh / _/ Dân tộc: Giới: nam / nữ _ Địa chỉ: _ Liên lạc: Bố sinh năm Điện thoại Mẹ sinh năm Điện thoại Mã số DNA bệnh nhân (Ngày lấy ) Tiền sử thân Con thứ Tiêm phòng Tiền sử dùng thuốc Đủ tháng/ thiếu tháng ( tuần) BW _kg □ Lao □ Sởi – Quai bị - Rubella □ Rota virus □ Bạch hầu – uốn ván – Ho gà □ Viêm gan B □ Phế cầu □ Biến chứng sau tiêm vaccine?Có/ Ko _ □ Thuốc cam □ Hoá chất, xạ trị □ Chloramphenicol Tiền sử bệnh Cơ quan NK Viêm đường HH Viêm phổi Viêm tai Viêm kết mạc Viêm màng não Viêm não Abcess não Ỉa chảy NK Viêm khớp Nhiễm khuẩn huyết Viêm phúc mạc Abcess da, < tháng Lần/năm < tuổi Lần/năm □ Chì – tuổi Lần/năm > tuổi Lần/năm … … Chú thích đợt ốm _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Phát giảm Bạch cầu hạt trung tính : …………tháng Tiền sử gia đình Bố mẹ BN có kết cận huyết khơng? Gia đình có người bị bệnh NK tái diễn hoặc chết sớm NK khơng? (Nếu có ghi vào phả hệ: năm sinh, bệnh, tuổi die Có Có Cây phả hệ: hệ bệnh nhân I II III IV Lâm sàng Chiều cao cm Phát triển tinh thần Phát triển vận động TỒN THÂN Cân nặng _□ Bình thường □ Bình thường □ Chậm phát triển □ Chậm phát triển Khơng Khơng Bộ mặt □ Bình thường Da, Hạch □ Chàm □ Nhiễm khuẩn da □ Sẹo lao □ Nấm miệng □ □ Rụng tóc □ Nấm móng □ Nách Amydal □ Bình thường Niêm mạc Tóc + Tai – Mũi – Họng Hơ hấp Mắt Tim mạch Thần kinh Tiêu hoá Gan – Lách Khớp □ Bất thường _ □ Mụn, nhọt □ Viêm, ápxe □ Sẹo vị trí nhiễm khuẩn □ Viêm lợi □ □ Cùn cụt □ Khác: vị trí: cm □ Nhỏ BỘ PHẬN □ Viêm tai □ Viêm mũi □ Lồng ngực bình thường □ Ran ẩm □ Viêm phổi □ Ápxe phổi □ Suy hô hấp độ 1-2 □ Viêm kết mạc □ Bình thường □ Viêm màng não □ Ápxe não □ Phân nhày □ Gan bình thường □ Lách bình thường □ Bình thường □ Sưng khớp □ Đau khớp □ Viêm xoang □ Lồng ngực bất thường □ Ran rít □ tràn dịch màng phổi □ Tràn khí màng phổi □ Thở máy □ □ Bất thường □ Viêm não □ Phân máu □ Gan to _cm □ Lách to cm □ Nóng, đỏ khớp □ Có dịch khớp Nhiễm khuẩn huyết Xét nghiệm 4.1 Ngày Công thức máu WBC (G/L) Neut (G/L) Lymp (G/L) Mono (G/L) EO (G/L) BASO (G/L) Hb (g/dl) Plt (T/L) Ngày Ngày CD3 abs % Trước truyền CD4 abs % Sau truyền CD8 abs % IgA (g/l) CD19 abs % IgM (g/l) CD56 abs IgG (g/l) % IgE (UI/l) □ □ □ □ □ □ 4.5 Xét nghiệm vi sinh HIV PCR Lao PCR dịch: _ Kết MODS Ni cấy vi khuẩn Máu Âm tính Niêm mạc miệng □ □ Mủ da □ □ Mủ ápxe □ □ Dịch NKQ/tỵ hầu □ □ Dịch mủ tai □ □ Dịch màng tim □ □ Dịch não tuỷ □ □ Phân □ □ Dịch khớp □ □ Dương tính 4.6 Tách chiết DNA DNA BN gia đình Ngày tách Bệnh nhân Bố Mẹ Anh/chị/em ruột (Tên _) Mã số DNA Điều trị 5.1 Kháng sinh Thuốc 5.2 Đường dùng Liều dùng Thời gian (từ ngày…đến ngày) Liều dùng Thời gian (từ ngày…đến ngày) Thuốc khác Thuốc Đường dùng TÁI KHÁM LẦN … BỆNH NHÂN: _ Ngày / _/ CƠ NĂNG Đánh giá chung SK: Chiều cao _cm, Cân nặng _kg Bố, mẹ thấy đợt này:  □ Khỏe  □ Hay ốm  □ Ít ốm Tình trạng nhiễm khuẩn: □ Có  □ Không BỆNH Số ngày Mức độ nặng Tên có trch thuốc Sốt ☐39-40 độ ☐38-39 độ ☐