ĐÁNH GIÁ tác DỤNG điều TRỊ rối LOẠN LIPID máu của CAO tỏi KIM CƯƠNG ĐÔNG á h

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong năm gần vữa xơ động mạch (VXĐM) có xu hướng ngày gia tăng, bệnh thường gặp người cao tuổi, người trẻ tuổi mắc VXĐM thường gây biến chứng nặng, đặc biệt TBMM não nhồi máu tim Trong rối loạn lipid máu (RLLPM) yếu tố khởi đầu cho trình hình thành phát triển VXĐM [1], [2] Các nghiên cứu giới khẳng định điều trị có hiệu RLLPM làm hạn chế phát triển bệnh VXĐM ngăn ngừa biến chứng tim mạch YHHĐ sử dụng nhiều nhóm thuốc để điều trị RLLPM như: dẫn xuất Statin, Acid Nicotinic, nhóm Fibrat nhóm thuốc đạt hiệu điều trị định có số tác dụng không mong muốn sử dụng lâu dài men gan tăng, mệt mỏi, đau đầu, đầy bụng, buồn nôn, mẩn ngứa làm ảnh hưởng đến sức khỏe người bệnh [3],[4],[5],[6] Để khắc phục hạn chế tác dụng không mong muốn nhà khoa học giới có xu hướng tìm thuốc có nguồn gốc thảo dược phòng chữa bệnh [7] Tỏi nhân dân ta sử dụng phổ biến đời sống hàng ngày để phòng chữa bệnh Đã có nhiều nghiên cứu ngồi nước cho thấy tỏi thảo dược dùng phổ biến để điều trị chứng bệnh có liên quan đến tim mạch như: rối loạn Lipid máu, tăng huyết áp, tiểu đường, khối u…[8],[9],[10] Tỏi đen tạo từ q trình lên men tỏi tươi hồn tồn tự nhiên khơng cần dùng thêm chất phụ gia 45 ngày kiểm soát chặt chẽ nhiệt độ độ ẩm.Tỏi đen chứng minh có tác dụng tăng cường miễn dịch, giảm mỡ máu, hạ huyết áp…[8],[9] Tuy nhiên giá thành tỏi đen sản xuất Nhật Bản Hàn Quốc cao so với thu nhập chung người Việt Nam Cao tỏi Kim Cương Đông Á H công ty cổ phần dược phẩm Gia Nguyễn sản xuất dạng cao mềm với hy vọng đem đến cho người Việt sản phẩm Tỏi Đen chất lượng tốt giá thành hợp lý Để nghiên cứu chế phẩm cách khoa học toàn diện thực đề tài với mục tiêu sau: Đánh giá tác dụng điều trị rối loạn lipid máu sản phẩm Cao Tỏi Kim Cương Đông Á H lâm sàng Theo dõi tác dụng không mong muốn cao tỏi Kim Cương Đông Á H Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Hội chứng rối loạn lipid máu theo y học đại 1.1.1 Đại cương lipid Lipid không tan nước, lưu thông máu dạng kết hợp với protein tạo nên phức chất lipoprotein (LP), LP có khối lượng phân tử cao, tan nước vận chuyển đến mô Lipid máu bao gồm: Cholessterol toàn phần ( cholesterol tự (CT) cholesterol este hóa (CE), triglyceride (TG), phospholipid (PL) acid béo tự Trong cholesterol triglyceride hai loại lipid máu, chúng mang phân tử lipoprotein túi hình cầu chứa protein biết đến apoprotein Cholesterol thành phần tất màng tế bào động vật hình thành nên trụ cột hormone steroid acid mật; triglyceride quan trọng chuyển đổi lượng từ thức ăn tế bào [3], [2] 1.1.2 Cấu trúc thành phần lipoprotein:  Cấu trúc lipoprotein: Lipid (LP) có dạng hình cầu đường kính 100-500A Cấu trúc chung LP gồm hai phần: • Phần ưa nước (phần vỏ): có apoprotein, Cholesterol tự Phospholipid • Phần kỵ nước (trung tâm): có cholesterol este triglycerid Mỗi loại LP chứa nhiều aproprotein Các apoprotein tạo ổn định cấu trúc cho LP, tạo cầu nối với thụ thể tế bào, thụ thể định chuyển hóa phân tử LP hoạt động đồng yếu tố enzyme trình chuyển hóa LP [3-4] Ảnh 1.1 Cấu trúc Lipoprotein[13] Thành phần LP: Các lipoprotein có tỷ lệ lipid protein khác nên chúng có tỷ trọng dộ di chuyển điện di khác Bằng phương pháp điện di siêu ly tâm người ta phân biệt thành phần LP: • Chylomicron (CM): chất vận chuyển triglyceride ngoại sinh tới gan • Lipoprotein có tỷ trọng thấp (VLDL): chất vận chuyển triglyceride nội sinh • Lipoprotein có tỷ trọng thấp (LDL): chất vận chuyển cholesterol đến tế bào • Lipoprotein có tỷ trọng cao (HDL): chất vận chuyển cholesterol từ tế bào ngoại vi gan • Lipoprotein có tỷ trọng trung gian (IDL) tao q trình chuyển hóa VLDL • Chylomicron tàn dư: trình di chuyển, kích thước chúng giảm dần, chất vận chuyển cholesterol từ thức ăn Bảng 1.1: Các thành phần lipoprotein máu Lipoprotein CT tự CT este TG 86-94% Phospholipi d 3-8% Chylomycro n VLDL LDL HDL IDL 0.5-1% 1-3% 6-8% 5-10% 3-5% 7-9% 12-14% 35-40% 14-18% 27-33% Apo 1-2% 55-65% 8-12% 3-6% 15-27% 12-18% 20-25% 20-80% 19-23% 5-10% 20-24% 45-50% 15-19% 1.1.3 Các đường chuyển hóa lipoprotein Trong thể, lipid chuyển hóa theo hai đường: ngoại sinh nội sinh: • Chu trình ngoại sinh: Lipid sau đưa vào thể qua đường thức ăn, phần tiêu hóa từ tá tràng; đây, tác dụng men lipase, acid béo chuyển thành dạng tự do, từ hấp thu vào thể theo đường tĩnh mạch cửa để vào gan, tham gia vào chu trình nội sinh Còn lại, phần lớn lipid từ thức ăn kết hợp với muối mật thành dạng nhũ tương (gọi Chylomicron) hấp thu qua đường bạch mạch ruột để vào tuần hoàn chung Chu trình ngoại sinh chiếm khoảng 25%, chủ yếu từ thức ăn, thông qua LDL cảm thụ với apoprotein B LDL mảng tế bào [3] • Chu trình nội sinh: Đây chu trình tạo phần lớn lượng lipid thể Tại gan, sản phẩm chuyển hóa thể như: acetyl Co-enzyme A, Glycerol -3phosphate tham gia vào trình tổng hợp thành acid béo glycerin, từ tạo thành lipid thể [3] Đường nội sinh chiếm khoảng 75%, thông qua enzyme HMGCoA (hydroxyl methyl coenzyme A) reductase Cơ thể cần cholesterol tham gia vào cấu trúc màng tế bào, tiền chất hormone sinh dục thương thận, thành phần acid mật Trong tế bào bình thường, ln có cân cholesterol Khi có dư thừa, thể có chế tự điều hòa: [3] • Cholesterol tự chuyển thành cholesterol este • Ức chế q trình nội sinh Cholesterol • Ức chế tổng hợp cảm thụ với apoprotein B • Con đường vận chuyển Cholesterol đảo ngược: Đây đường qua trung gian bời hạt HDL mà có nguồn gốc gan đời hạt HDL Khi chúng lưu hành, cholesterol từ tổ chức ngoại biên tập hợp lại bị ester hóa thành cholesterol ester enzyme LCAT (lecithin cholesterol acyltransferase) LCAT cần đến đồng yếu tố apoA-I HDL Các thành phần ester tạo mang vào lõi HDL Cholesterol lại mang trở lại gan nơi cholesterol ester HDL khỏi máu qua hệ thống thụ thể, bao gồm thụ thể BI dọn dẹp HDL trao đổi lipid apoprotein với lipoprotein khác, trao đổi quan trọng vận chuyển cholesterol ester hóa từ HDL vào LDL.IDL VLDL, trao đổi TG từ VLDL vào IDL, LDL HDL Sự trao đổi qua trung gian enzyme từ chức CETP (cholesterol ester transfer protein), thực lượng TG cholesterol ester giảm hạt HDL cholesterol ester chứng tăng TG máu [3] 1.1.4 Nguyên nhân rối loạn lipid máu RLLPM chia làm hai loại RLLPM tiên phát RLLPM thứ phát RLLPM tiên phát thường gặp thứ phát 1.1.4.1 RLLPM tiên phát Thường liên quan đến yếu tố gia đình, gen 1.1.4.2.RLLPM thứ phát Những yếu tố ảnh hưởng đến mức lipid gồm: béo phì; cách sống ảnh hưởng như: chế độ ăn (ăn nhiều mỡ động vật, ăn nhiều thức ăn có chứa nhiều cholesterol phủ tạng động vật, mỡ động vật, trứng, bơ, sữa toàn phần ), lười vận động thể lực, hút thuốc, uống nhiều rượu; rối loạn nội tiết như: đái tháo đường, suy giáp; bệnh gan thận Những nguyên nhân quan trọng khác làm tăng lipid máu sử dụng thuốc kéo dài như: lợi tiểu, chẹn beta, glucocorticoid, gốc acid retinoic [3] 1.1.5 Phân loại rối loạn lipid máu 1.1.5.1 Phân loại Fredrickson Năm 1965, Fredrickson vào kỹ thuật điện di siêu ly tâm thành phần lipoprotein xếp hội chứng RLLPM thành typ typ II chia thành kiểu IIa IIb Từ năm 1970 cách phân loại trở thành phân loại quốc tế [6], [14] Bảng 1.2 Phân loại rối loạn lipid lipoprotein máu theo Fredrickson [14] Độ Rối loạn Rối loạn lipid LP huyết I CM↑ TG↑ tương Đục IIa LDL-C↑↑ CT↑↑ Trong CT↑↑↑, TG↑↑ Đục CT↑, TG↑↑ Đục Typ IIb III IV V VLDL-C↑, LDL-C↑↑ βVLDL IDL-C↑ VLDL-C↑ CM↑ VLDL-C↑ CT↑hoặc BT, TG↑↑ CT↑, TG↑↑↑ huyết Đục Đục Tần số xuất Rất Thường gặp Thường gặp Ít gặp Thường gặp Hiếm gặp Mức độ nguy hiểm với XVĐM ± ++++ ++++ +++ +++ ++ 1.1.5.2 Phân loại hiệp hội vữa xơ động mạch Châu Âu [15] Hiệp hội VXĐM Châu âu (EAS- 1987) phân loại rối loạn lipid thành týp Bảng 1.3 Bảng phân loại theo hiệp hội VXĐM Châu Âu Typ A B C D E Cholesterol(mmol/l) 5,2 ≤ CT ≤ 6,5 6,5 ≤ CT ≤ 7,8 CT < 5,2 5,2 ≤ CT ≤ 7,8 CT > 7,8 Triglycerid(mmol/l) TG < 2,2 TG < 2,2 2,2 ≤ TG ≤ 5,5 2,2 ≤ TG ≤ 5,5 TG > 5,5 * Người bình thường: cholesterol 3,9 - 5,2 mmol/l, triglycerid 0,46 - 1,8mmol/l 1.1.5.3 Phân loại chương trình giáo dục Quốc gia cholesterol Mỹ (National cholesterol education program - NCEP)[16] Bảng 1.4 Phân loại theo ATPIII LDL – C, CT, HDL – C (mmol/l) < 2,6 mmol/l 2,6-3,3 mmol/l 3,4-4,1 mmol/l 4,2-4,9 mmol/l ≥ 4,9 mmol/l CT toàn phần < 5,2 mmol/l 5,2-6,2 mmol/l ≥ 6,2 mmol/l HDL- C < 1,0 mmol/l > 1,6 mmol/l LDL- C Tối ưu Gần tối ưu/ mức tối ưu Giới hạn cao Cao Rất cao Mong muốn Giới hạn cao Cao Thấp Cao 1.1.5.4 Phân loại De Gennes [ 17] Có týp rối loạn lipid máu, dựa vào cholesterol triglycerid * Tăng cholesterol đơn - Cholesterol huyết tăng > 5,2 mmol/l - Triglycerid bình thường tăng nhẹ - Tỷ lệ CT/ TG > 2,5 * Tăng triglycerid - Cholesterol tăng nhẹ - Triglycerid cao, triglycerid > 11,5 mmol/l máu ln có chylomcron * Tăng lipid máu hỗn hợp - Cholesterol tăng vừa phải - Triglycerid tăng nhiều - Tỷ lệ CT/TG < 2,5 Cách phân loại tiện sử dụng lâm sàng 1.1.6 Rối loạn lipid máu bệnh liên quan Ảnh 1.2 : Xơ vữa động mạch bệnh lý tim mạch 1.1.6.1 Rối loạn lipid máu bệnh VXĐM a Thế vữa xơ động mạch : Định nghĩa tổ chức Y tế Thế Giới: ‘VXĐM phối hợp biến đổi lớp nội mạc động mạch bao gồm tích tụ chỗ lipid, phức hợp glucid, máu sản phẩm máu, tổ chức xơ canxi, kèm theo biến đổi lớp trung mạc VXĐM bệnh dộng mạch lớn 10 vừa, thể loại tổn thương bản, đặc trưng mảng vữa giàu Cholesterol tổ chức xơ, xảy lớp nội mạc phần trung mạc Nó làm hẹp dần lòng động mạch cản trở dòng máu đến ni dưỡng tổ chức [2] b Cơ chế sinh vữa động mạch: Theo thuyết ‘Đáp ứng tổn thương’ Ross Glomset (1967,1968), chìa khóa kiện xơ vữa động mạch tổn thương lớp nội mạc làm tăng hoạt tính yếu tố kết dính tế bào nội mơ với bạch cầu đơn nhân Các bạch cầu đơn nhân dính với nội mơ, sau chúng chui vào lớp nội mô lớp áo Các lipid (cơ LDL bị oxy hóa) tới bám vào, sau chui xuống lớp lớp nội mơ lớp áo trong, gắn với thụ cảm thể LDL đại thực bào (thụ cảm thể Scavenger, gắn với LDL bị oxy hóa) Thực tế vai trò LDL q trình tạo vữa xơ là: tính chất độc tế bào (làm tổn thương thành mạch tiếp tục), thu hút monocyt qua đường hóa học không cho đại thực bào khỏi mảng vữa xơ Tiểu cầu giải phóng yếu tố sinh trưởng kích thích phát triển xâm lấn tế bào trơn phủ lên bề mặt lớp tế bào bọt Tế bào bọt lớp tế bào trơn bao phủ tạo thành vết mỡ- biểu vữa xơ động mạch Các diễn biến tự phát q trình vữa xơ tiếp tục sau rối loạn dòng chảy gây nên, chỗ phân chia mạch máu, trình vơi hóa ổ vữa xơ bị lt tạo thành huyết khối [1],[18] c Mối liên quan giữu tăng lipid máu bệnh vữa xơ động mạch : Trong bệnh vữa xơ động mạch hay gặp : tăng Cholesterol, tăng LDL Tăng triglycerid, có giảm đồng thời HDL, tăng lipoprotein 62 4.2 Kết điều trị rối loạn lipid máu cao tỏi Kim Cương Đông Á H 4.2.1 Kết điều trị rối loạn lipid máu • Cải thiện số lipid máu Kết nghiên cứucho thấy cao tỏi Kim Cương Đông Á H có tác dụng hạ lipid máu BN có RLLPM Thuốc dùng dạng cao mềm 10g/ngày với liệu trình 90 ngày điều trị cho kết cụ thể là: Nồng độ TG máu giảm nhiều 33,63% (có ý nghĩa thống kê với p