PHÂN LOẠI VÀ THỜI GIAN TÁC DỤNG CỦA INSULIN BS Mã Tùng Phát Bộ môn nội tiết, ĐH Y Dược TP HCM

PHÂN LOẠI,THỜI GIAN TÁC DỤNG, CỦA INSULIN, BS Mã Tùng Phát, Bộ môn nội tiết, ĐH Y Dược TP HCM

PHÂN LOẠI VÀ THỜI GIAN TÁC

DỤNG CỦA INSULIN

BS Mã Tùng Phát

Bộ môn nội tiết, ĐH Y Dược TP HCM

BANTING-1891-1941 & BEST-1899-1978

Nicolae Paulescu

Tác động của Insulin trên triển vọng sống

© 2004, John Walsh, P.A., C.D.E

Những cột mốc trong lịch sử phát

triển insulin

Tattersall RB In: Pickup JC, Williams G, eds Textbook of Diabetes 3rd ed

Blackwell Science: Malden, MA; 2003:1.1-1.22; Drugs@ FDA;

http://diabetes.webmd.com/news/20071018/pfizer-quits-inhaled-insulin-exubera

1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Insulin discovered (1921)

First human treatment

with bovine insulin (1922)

Protamine and protamine zinc insulins developed (1936)

NPH insulin developed (1946)

Lente (zinc) insulins developed (1952)

Synthetic human insulin developed (1965)

Recombinant human insulin developed (1979)

Insulin pump developed (1978?)

Insulin pen developed (1981)

Insulin lispro approved

in US (1996)

Insulin aspart and insulin glargine approved in US (2000)

Insulin glulisine (2004)

Insulin detemir approved in US (2005)

Inh (2006)

2014 aled insulin

2013

Glargine U300 Degludec Peg lispro

2016

Sinh lý tiết insulin

Thời gian trong ngày

Ức chế sản xuất glucose giữa các bữa ăn và ban đêm

Nồng độ hầu như hằng định 50% nhu cầu hàng ngày

Glucose huyết sau ăn

Riddle M Diabetes Care 1990;13:676−86

Sinh lý tiết insulin 24 giờ

INSULIN THƯỜNG VÀ CÁC ĐƯỜNG SỬ DỤNG

10-30 phút, kéo dài 1-2 giờ

sau 30-60 phút,, kéo dài 2-4 giờ

• Tiêm dưới da : bắt đầu tác dụng sau 30-60 phút, đạt đỉnh

2-4 giờ, thời gian kéo dài từ 6-8 giờ

• Insulin trở thành không hòa tan bởi:

 Kết tủa khi có nhiều phân tử kẽm (zinc) & tăng kích thước phân tử , hay

 Tạo thành phức hợp với protamine

(NPH)

 Lente insulin ( insulin – zinc suspension )

 NPH / Neutral Protamine Hagedorn /

Isophane insulin

Loại insulin Thời gian bắt

Phác đồ điều trị insulin người

Regular NPH

Regular NPH

6-24

Phác đồ điều trị insulin người

Hạn chế của insulin thường

• Thời gian bắt đầu tác dụng chậm

• Chờ bữa ăn (tiêm trước ăn 30 phút)

• Nguy cơ hạ đường huyết nếu bữa ăn bị hoãn hoặc ăn không

đủ (trẻ em, người lớn tuổi, bệnh nặng…)

• Không trùng lấp với đỉnh đường huyết sau ăn

• Thời gian tác dụng tối đa kéo dài

• Có thể lên đến 12 giờ

• Liều càng cao, thời gian tác dụng càng dài

• Nguy cơ hạ đường huyết sau ăn

6-26

• Kéo dài không tới 24h

• Nguy cơ Hạ đường huyết

• Khó điều chỉnh liều insulin

• Tăng cân nhiều hơn

6-30

u

Ty

r Le

u Al

a Val Leu His Ser Gly Cys Leu His Gln Asn Val Phe

B1

Asn Cys Tyr

Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Cys Ile Ser Thr Cys

B28 B30

u Ty

r Le

u Al

a Val Leu His Ser Gly Cys Leu His Gln Asn Val Phe

B1

Asn Cys

Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Cys Ile Ser Thr Cys

Glu

Val

A21 A1

u Ty

r Le

u Al

a Val Leu His Ser Gly Cys Leu His Gln Asn Val Phe

B1

Asn Cys Tyr

Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Cys Ile Ser Thr Cys Cys

• Dạng monomer

• Tăng sự hấp thu vào máu,

INSULIN TÁC DỤNG RẤT NHANH (ANALOG)

• Thời gian tác dụng ngắn hơn,

• Tiêm nhiều mũi

INSULIN TÁC DỤNG KÉO DÀI: GLARGINE

Lantus được tiêm dưới da là dung dịch acid hòa tan (pH 4.0)3

 Kết tủa vi hạt của insulin glargine ở

 Tác động kéo dài3

1 Bell DSH Drugs 2007;67:1813–27

2 McKeage K et al Drugs 2001;61:1599–624

3 Kramer W Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999;107(suppl 2):S52–61

Glu

Thr Lys

Val Leu His Ser Gly Cys Leu His Gln Asn Val Phe

B1

Asn Cys

Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Cys Ile Ser Thr Cys

Hamilton-Wessler et al Diabetologia

1999;42:1254–63

Version June 2014

Thr

Glu Lys

Val Phe

Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Cys Ile Ser Cys

Cys Gln Glu Val Ile

Cys Asn

Lys

Pro Thr

Tyr Phe Phe Gly Arg Glu

Gly Cys Val Leu Tyr Leu Ala

Val Leu His Ser Gly Cys Asn Gln His Leu Thr

INSULIN TÁC DỤNG KÉO DÀI: DETERMIR

Loại insulin Thời gian bắt

Insulin tác dụng nhanh

Regular insulin 30 – 60 phút 2 – 4 giờ 6 – 8 giờ

Insulin tác dụng trung bình

NPH insulin 2 – 4 giờ 6 – 10 giờ 10 - 16 giờ

Insulin tác dụng kéo dài (analogue)

Detemir 2 – 4 giờ Không đỉnh

(hoặc đỉnh thấp)

Lên đến

24 giờ

Sự phối hợp insulin analog gần phù hợp

với bài tiết insulin sinh lý ở người

6-56

Regular NPH

Isulin tác dụng trung bình và insulin tác

• Nguy cơ hạ đường huyết ít hơn

• Giá cao hơn

Insulin nền hiện có thực sự lý tưởng?

• Thực tế lâm sàng:

• Tăng đường huyết trước ăn

• Insulin glargine is a recombinant human insulin analog

that is a long-acting ( up to 24-hour )

• The median time between injection and the end of

pharmacological effect was 24 hours ( range: 10.8 to

period) for insulin glargine)

Thời gian tác dụng, tính nền của insulin tác dụng dài

phụ thuộc liều

Insulin detemir 0.1 U/kg Insulin detemir 0.2 U/kg Insulin detemir 0.4 U/kg NPH insulin 0.3 IU/kg 2.0

Lispro (Humalog) Aspart (Novorapid) Glulisine (Apidra)

Detemir (Levemir)

?

Insulin tác dụng dài mới (siêu dài)

Beta: loại bỏ a.a thứ 30, gắn thêm acid béo 16C ở aa thứ 29

Đa phân tử lục phân (Multihexamer)

Kéo dài 42-52 tiếng

FDA : 2015

Glargine đậm đặc, dạng bào chế mới

Kéo dài 36 tiếng

FDA: 2015

Lispro gắn kết với phân tử polyethylene glycol

Kéo dài 36 tiếng

Ngưng phát triển vì vấn đề an toàn

Date of preparation: August 2015

Tiêm insulin degludec

[ Phenol; Zn 2+ ]

Jonassen et al Pharm Res 2012;29:2104–14

Insulin tác dụng siêu dài

Date of preparation: August 2015

Yki-Jarvinen H, et al Diabetes Care 2014;37:3235-3243

811 basal insulin using patients with T2DM

Insulin Glargine U300 vs U100 (EDITION-2)

Cumulative mean number of nocturnal severe or confirmed (≤3.9 mmol/L) events/participant

Difference mostly up to 12

48% lower with U300 p=0.001

Date of preparation: August 2015

Onishi Y, et al J Diab Invest 2013;4:605-612

18% lower with degludec p = 0.11

Insulin Degludec vs Insulin Glargine

(BEGIN Once Asia)

Nocturnal events/pt Anytime events/pt

Cumulative hypoglycemic events confirmed <3.1 mmol/L

435 insulin-nạve patients with T2DM in Asia

38% lower with degludec p = 0.07

Difference after 12 wk

Tính linh hoạt của insulin nền mới

32

Việc điều độ là cần thiết trong điều trị, tuy nhiên nếu bệnh nhân không thể tiêm insulin

vào cũng một thời điểm trong ngày…

Các loại insulin nền mới, thời gian tác dụng siêu dài kéo dài, có thể tiêm linh hoạt vào các thời điểm khác nhau giữa những ngày khác nhau

Insulin nền : tiêm 1 lần/tuần, đang nghiên cứu

Insulin tác dụng siêu nhanh (Ultra-rapid)

Loại insulin Thời gian bắt

Insulin tác dụng nhanh

Regular insulin 30 – 60 phút 2 – 4 giờ 6 – 8 giờ

Insulin tác dụng trung bình

NPH insulin 2 – 4 giờ 6 – 10 giờ 10 - 16 giờ

Insulin tác dụng kéo dài (analogue)

Những rào cản trong sử dụng insulin

• Nỗi lo về tiêm chích

trạng ĐTĐ

Insulin không tiêm

Insulin bữa ăn (prandial, bolus)

NPH insulin 2 – 4 giờ 6 – 10 giờ 10 - 16 giờ

Insulin tác dụng kéo dài (analogue)

(hoặc đỉnh thấp)

Lên đến

24 giờ

Insulin tác dụng siêu dài (ultra long acting, analog)

The time course of action of any insulin may vary in different individuals, or at different times in the same individual Because of this variation, time periods indicated here should be considered general guidelines only

Prandial Analog / Basal Analog

Aspart 30/ Degludec 70 5-15 phút 1 – 2 giờ > 42 giờ

The time course of action of any insulin may vary in different individuals, or at different times in the same individual Because of this variation, time periods indicated here should be considered general guidelines only

– Độ sâu khi tiêm/kĩ thuật tiêm

– Loạn dưỡng mô mỡ – Trạng thái insulin

Thời gian tác dụng của insulin chỉ đúng khi

tiêm insulin đúng cách !

• Bảo quản

• Ống tiêm phù hợp hàm lượng

• Tránh tiêm vào cơ

• Thay đổi vị trí tiêm

• Trộn đều trước tiêm (premix)

41

Tóm tắt

42

• Phân loại insulin theo thời gian tác dụng : siêu

nhanh, rất nhanh, nhanh, trung bình, dài, siêu dài

• Phân loại insulin trên thực hành lâm sàng: bữa ăn,

nền, trộn sẵn

• Phân loại insulin dựa trên đường sử dụng: tiêm,

không tiêm (hít-niêm mạc, uống…)

• Sự hấp thu insulin ở mô dưới da chịu ảnh hưởng

bởi nhiều yếu tố Hiểu rõ yếu tố này trên lâm sàng + thực hiện đúng kĩ thuật tiêm giúp nâng cao hiệu quả việc điều trị