MÔ tả TRIỆU CHỨNG lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và kết QUẢ điều TRỊ BỆNH NHÂN NGỘ độc n2o

Trong nghiên cứu này chúng tôi không chỉ ra được số lượng vàthời gian sử dụng có khả năng gây ra các biến chứng, lý do: Một là, số lượng và thời gian do bệnh nhân cung cấp có thể thiếu c

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến cácthầy cô trong bộ môn Hồi Sức Cấp Cứu Trường Đại Học Y Hà Nội nhữngngười đã dìu dắt và truyền thụ cho tôi những kiến thức quý báu về cả lýthuyết lẫn thực hành lâm sàng

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến PGS - TS Hà Trần Hưng, TS ĐặngThị Xuân, người trực tiếp hướng dẫn tôi những bước đi đầu tiên trên con

đường nghiên cứu khoa học, người truyền cho tôi cảm hứng và tình yêu với

sự nghiệp cứu người đầy thiêng liêng và cao quý

Xin cảm ơn những bệnh nhân - người thầy lớn trong cuộc đời và sựnghiệp của tôi cho đến mãi về sau

Lời cảm ơn sau cùng xin được gửi đến những người thân yêu của tôi:cha mẹ, vợ con, anh chị em, bạn bè, đồng nghiệp, … những người luôn bêncạnh động viên và cổ vũ tinh thần cho tôi Đặc biệt là vợ, người bạn đời, nhânhậu đã luôn là bờ vai vững chắc, là chồ dựa tinh thần, hỗ trợ tôi cả trong côngviệc lẫn cuộc sống

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Lại Xuân Dũng, học viên Cao Học khóa 26, Trường Đại Học Y HàNội, chuyên ngành Hồi Sức Cấp Cứu Tôi xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa PGS -TS Hà Trần Hưng, TS Đặng Thị Xuân

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết

này

Hà Nội, ngày 20 tháng 9 năm

2019

Người viết cam đoan

Lại Xuân Dũng

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

BN : Bệnh nhân

Hcy : Homocystein

MMA : Methyl malonyl CoA

MRI : Magnetic Resonance Imaging (cộng hưởng từ)

MTR : 5-Methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferasePXGX : Phản xạ gân xương

SAM : S-adenosyl methionine

SCD : Subacute combined degeneration

THF : Tetrahydrofolate

MỤC LỤC

PXGX : Phản xạ gân xương 5

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 3

TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương Dinitrogen monoxide (N2O) 3

1.1.1 Tính chất lý hóa và dược động học 3

Công thức hóa học: 3

1.1.2 Sử dụng N2O trong y học và mức độ lạm dụng trong giải trí 4

1.1.3 Các ảnh hưởng bất lợi của việc lạm dụng N2O 6

1.1.4 Cơ chế gây ngộ độc N2O 7

1.2 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của ngộ độc N2O 12

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng 12

1.2.2 Triệu chứng cận lâm sàng 13

1.3 Chẩn đoán xác định và điều trị ngộ độc N2O 15

1.3.1 Chẩn đoán xác định 15

1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn 15

1.3.3 Điều trị ngộ độc N2O 15

1.3.4 Kết quả điều trị 17

1.4 Bảng điểm đánh giá lâm sàng tổn thương thần kinh TNSc (Total Neuropathy Score clinical) và bảng đánh giá cơ lực MRC 18

Chương 2 20

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 Đối tượng nghiên cứu 21

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 21

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 21

2.2 Phương pháp nghiên cứu 21

2.2.1 Địa điểm và thời gian tiến hành nghiên cứu 21

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu 21

2.2.3 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu 21

2.2.4 Các phương tiện nghiên cứu 21

2.2.5 Tiến hành nghiên cứu 22

2.2.6 Các biến số nghiên cứu 25

Sơ đồ nghiên cứu 26

26 2.3 Phương pháp xử lý số liệu 27

2.4 Đạo đức nghiên cứu 27

Chương 3 28

QUẢ NGHIÊN CỨU 28

3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 28

3.1.1 Phân bố tuổi của bệnh nhân ngộ độc N2O 28

3.1.2 Tỷ lệ giới bệnh nhân nghiên cứu 29

3.1.3 Địa điểm sử dụng bóng cười 29

3.1.4 Thời gian và số lượng bóng cười sử dụng 30

3.1.5 Thời gian bắt đầu sử dụng bóng cười cho đến khi khởi phát 31

3.1.6 Sử dụng ma túy khác kèm theo 31

3.1.7 Lý do vào viện 32

3.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 33

3.2.1 Đặc điểm sàng 33

3.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 35

36 Nhận xét: 36

- Tổn thương mất myelin chi trên có 33 BN (70,21%), chi dưới có 44 BN (93,62%) 36

- Tổn thương sợi trục chi trên có 7 BN (14,89%), chi dưới có 30 BN

(63,83%) 36

- Tổn thương hỗn hợp cả myelin và sợi trục chi trên có 7 BN (14,89%),

tổn thương hỗn hợp chi dưới có 30 BN (63,83%) 36

- Như vậy, tổn thương ưu thế chi dưới nhiều hơn chi trên, tổn thương hỗn

hợp cả myelin và sợi trục, trong đó tổn thương mất myelin gặp nhiều hơn tổn thương sợi trục 36Tổn thương trên T1WI 37Nhận xét: 38Như vậy, tổn thương tủy cổ chiếm chủ yếu với 59,57%, tổn thương phối

hợp tủy cổ + ngực chiếm 2,13%, tổn thương tủy ngực đơn thuần chiếm 2,26%, và tổn thương vỏ não thùy đỉnh dạng mất myelin chiếm 2,13% 39

Số lượng đốt tủy tổn thương 39

Số lượng đốt tủy tổn thương 39

thương≤ 7 đốt tủy, số đốt tủy tổn thương trung bình là 5,24±2,10,

ít nhất là 2 đốt tủy, nhiều nhất 12 đốt tủy 39

Nhận xét: 39

- Có 40 BN xét nghiệm có nồng độ Homocystein cao chiếm 85,10%,

trong đó có 8 trường hợp đã được điều trị bằng thuốc có thành phần Viatmin B12, còn lại 32 trường hợp chưa được điều trị 39

- Có 7 BN xét nghiệm có nồng độ Homocystein bình thường chiếm

14,89%, trong đó nhận thấy có 6 trường hợp đã điều trị bằng Vitamin B12, 1 trường hợp chưa điều trị 40

- Có 19 BN xét nghiệm có nồng độ Vitamin B12 thấp chiếm 40,43%,

trong đó tất cả đều chưa được điều trị gì trước đó 40

- Có 28 BN xét nghiệm có nồng độ Vitamin B12 bình thường chiếm

59,57%, trong đó có 14 trường hợp đã được điều trị và 14 trường hợp chưa được điều trị bằng vitamin B12 hoặc thuốc có thành phần vitamin B12 40

- Như vậy, phần lớn bệnh nhân ngộ độc N2O, có nồng độ homocysteine

cao và gần một nửa số trường hợp có nồng độ vitamin B12 thấp tại thời điểm vào viện 40

- Thể tích trung bình hồng cầu trung bình MCV=91,41±7,67 fL, khoảng

57,70-103,30 fL 40

- Lượng huyết sắc tố trung bình Hb=130,77±17,04 g/L, khoảng

87-162g/L 40Nhận xét: 40

- Như vậy, bệnh nhân ngộ độc N2O trong nghiên cứu của chúng tôi có

tình trạng tăng protein bất thường trong dịch não tủy và thiếu máu nhẹ, nhưng thể tích hồng cầu to chỉ chiếm tỷ lệ nhỏ 403.3 Nhận xét kết quả điểu trị và mối tương quan giữa các yếu tố 403.3.1 Nhận xét hiệu quả điều trị theo thang điểm TNSc 40

- Đánh giá mức độ nặng của bệnh nhân trước và sau điều trị trên lâm

sàng theo thang điểm TNSc, kết quả như sau: 41

+ Tổng điểm TNSc trước điều trị 12,62±4,17 khoảng (2-18đ) 41

+ Tổng điểm TNSc sau điều trị 10,26±3,65 khoảng (2-15đ) 41

- Sự khác biệt trước và sau điều trị theo TNSc: 41

+ Sử dụng phép so sánh ghép cặp kiểm định T-test tại hai thời điểm trước và sau điều trị cho kết quả trung bình hiêu Mz = 2,34±1,49 (CI 95%, 1,90-2,78) với p = 0,000<0,001 41

Như vậy, có sự khác biệt về tổng điểm TNSc trước và sau điều trị với độ tin cậy 99% (p=0,000<0,001) 41

3.3.2 Các thay đổi xét nghiệm trước và sau điều trị 42

Nhận xét: 42

- Nồng độ homocysteine trung bình trước điều trị là 44,87±25,78, sau điều trị 11,22±2,61 Như vậy, có sự khác biệt về nồng độ homocysteine trước và sau điều trị với độ tin cậy 99% (p=0,000<0,001) 42

- Thể tích trung bình hồng cầu và nồng độ huyết sắc tố, trước và sau điều trị không có sự khác biệt với p>0,05 42

3.3.3 Khảo sát các yếu tố tương quan với mức độ tổn thương thần kinh do N2O 42

Thời gian sử dụng 42

Số bóng TB 1 tuần 42

Nồng độ B12 lúc vào viên 42

Homocystein lúc vào viện 42

Số đốt tủy tổn thương trên MRI 42

Hb 42 Tổng điểm TNSc 42

-0,016 42

p 0,91542

0,313 42

p 0,03442

-0,308 42

p 0,03542

0,212 42

p 0,15342

-0,179 42

p 0,25042

-0,305 42

p 0,03742

Nhận xét: 42

- Mức độ tổn thương trên lâm sàng theo TNSc có tương quan với số lượng bóng dùng trong tuần, nồng độ vitamin B12 lúc vào viện, lượng huyết sắc tố trung bình lúc vào viện với giá trị p<0,05 và hệ số “r” lần lượt là: r=0,313; r= -0,308; r= -0,305 42

- Như vậy, số bóng dùng trong tuần càng lớn thì tổn thương trên lâm sàng càng nặng Nồng độ vitamin B12 và lượng huyết sắc tố càng giảm thì tổn thương trên lâm sàng càng nặng 43

Thời gian sử dụng 43

Số bóng TB 1 tuần 43

Nồng độ B12 lúc vào viên 43

Homocystein lúc vào viện 43

Tổng điểm TNSc 43

Hb 43 Số đốt tủy tổn thương trên MRI 43

0,345 43

p 0,02343

0,420 43

p 0,00643

0,016 43

p 0,91243

0,084 43

p 0,59343

-0,179 43

p 0,25043

0,257 43

p 0,09643

Nhận xét: 43

Số lượng đốt tủy tổn tương có tương quan với số lượng sử dụng bóng trong tuần và thời gian sử dụng với giá trị p<0,05 và hệ số “r” lần lượt là: r=0,420; r=0,345 Điều này cho thấy rằng, thời gian và số lượng sử dụng bóng cười càng nhiều thì số lượng đốt tủy tổn thương càng lớn 43

Thời gian sử dụng 44

Số bóng TB 1 tuần 44

Nồng độ B12 lúc vào viên 44

Homocystein lúc vào viện 44

Tổng điểm TNSc 44

Hb 44 Số sợi trục tổn thương 44 0,191 44

p 0,24344

0,340 44

p 0,02844

0,431 44

0,147 44

0,391 44

p 0,04744

0,450 44

p 0,03544

-0,461 44

p 0,25144

Nhận xét: 44

- Tổn thương sợi trục có tương quan với số bóng sử dụng trong tuần, nồng độ homocyctein, mức độ tổn thương trên lâm sàng vơi p<0,05, và hệ số tương quan r lần lượt là: r= 0,340; r=0,391; r=0,035 44

Thời gian sử dụng 44

Số bóng TB 1 tuần 44

Nồng độ B12 lúc vào viên 44

Homocystein lúc vào viện 44

Hb 44 Thời gian sử dụng 44 1,0 44

-0,522 44

p 0,00044

-0,109 44

p 0,48544

0,127 44

p 0,39644

0,017 44

p 0.91044

Số bóng TB 1 tuần 44-0,522 44

viện, nồng độ huyết sắc tố Hb với p<0,05, và hệ số “r” lần lượt là: r= -0,550, r= 0,306 Như vậy, nồng độ vitamin B12 càng giảmthì nồng độ homocysteine lúc vào càng cao và lượng huyết sắc tốcàng giảm 45Thời gian sử dụng có tương quan với số lượng sử dụng bóng trong tuần

với p=0,000<0,001, r= -0,522 Bệnh nhân sử dụng bóng càng nhiều thì thời gian sử dụng càng ngắn, cho thấy số lượng bóng dùng gây ra các biến chứng hơn so với thời gian sử dụng 45Chương 4 45

BÀN LUẬN 464.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 464.1.1 Tuổi bệnh nhân nghiên cứu 46

- Trong nghiên cứu của chúng tôi, độ tuổi thường gặp từ 18 – 30 tuổi

Người nhỏ tuổi nhất là 15 tuổi, người lớn tuổi nhất là 50 tuổi Độ tuổi trung bình là 24,38 ± 6,20 tuổi Kết quả nghiên cứu của tác giả Han-Tao Li và cộng sự (n=33, 2016) tuổi trung bình 23,02 ± 0,8, khoảng 17-38 tuổi [42]; Stephen Keddie và cộng sự (n=10, 28/1/2018) với tuổi trung bình 22, khoảng 17-26 tuổi [57]; trong một đánh giá có hệ thống các trường hợp lạm dụng N2O ở người lớn của Amir Garakani và cộng sự (n=91, 11/3/2016) tuổi trung bình 28,34 ± 9,05, khoảng 17-54 tuổi [3] Nghiên cứu của Jowy Tani và cộng sự (n=18, 9/7/2019) về sự khác biệt rối loạn chức năng sợi trục giữa 2 nhóm bệnh nhân, lạm dụng N2O và thiếu hụtvitamin B12 do các nguyên nhân khác nhau, trong số 8 bệnh nhân lạm dụng N2O tuổi trung bình là 26,75±2,59 [66] Như vậy,

độ tuổi của các bệnh nhân trong các nghiên cứu phổ biến từ

20-30 tuổi Đây là độ tuổi lao động chính của xã hội, vì vậy ảnh hưởng rất lớn kinh tế đất nước và gánh nặng xã hội Đặc biệt, trong nghiên cứu của chúng tối có 1 trường hợp 15 tuổi và 2 trường hợp 16 tuổi, đây là độ tuổi vẫn đang ngồi trên nghế nhà trường phổ thông, và đang được quản lý chặt chẽ từ gia đình và nhà trường Bên cạch đấy 1 trường hợp 50 tuổi Qua đó cho thấy rằng, tình trạng sử dụng bóng cười thấy ở nhiều độ tuổi khác nhau và đang trở thành vấn đề phổ biến, đáng báo động Số bệnh nhân đến viện chỉ chiếm một phần nhỏ như “phần nổi của tảng

bang trôi” so với số các trường hợp lạm dụng N2O có biến chứng

ở cộng đồng 464.1.2 Giới của bệnh nhân nghiên cứu 46Trong một đánh giá có hệ thống các trường hợp lạm dụng N2O ở người lớn

của Amir Garakani và cộng sự (n=91, 11/3/2016) tỷ lệ nam 60,44%,

nữ 32,97% và 6,59% trường hợp không cung cấp giới tính [3]

Nghiên cứu của Han-Tao Li (n=33, 2016) tỷ lệ nam 57,58% và nữ 42,42% [42] Trong nghiện cứu của chúng tôi (n=47) tỷ lệ nam 46,81% và nữ 53,19% Như vậy, tỷ lệ giữa hai giới không có sự khácbiệt nhiều trong các nghiên cứu Trong khi tỷ lệ nam nhiều hơn tỷ lệ

nữ trong các nghiên cứu nước ngoài, còn ở Việt Nam trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ nữ nhiều hơn tỷ lệ nam Có lẽ tỷ lệ thực tại cồng đồng không giống vậy Có thể do tâm lý lo lắng bệnh của nữ hơn nam giới nên tạo ra sự khác biệt này trong nghiên cứu của chúngtôi Trước đây trong các khảo sát về lạm dụng các chất kích thích chothấy tỷ lệ nam giới chiếm chủ yếu, nhưng tỷ lệ sử dụng bóng cười khá cân bằng, chúng tôi nghĩ rằng người lạm dụng coi nó như chất

vô hại bởi 2 lý do: Một là, thông tin về tác hại khí cười trên các phương tiện truyền thông rất khiêm tốn Hai là, khí cười được bán công khai và sử dụng phổ biến trong các quán bar, thậm trí ngay tại quán caffe vỉ hè mà không bị cấm bởi các cơ quan chức năng làm cho người sử dụng lầm tưởng cho rằng nó là vô hại 474.1.3 Đặc điểm địa điểm sử dụng bóng cười 47

- Theo GDS (The Global Drug Survey) trong một cuộc khảo sát trên

internet sử dụng bóng cười (n=6800) thực hiện điều tra từ tháng 11 đến tháng 12 năm 2014: 70% sử dụng trong các bữa tiệc tại nhà, 48%tại các lễ hội, 28% tại các hộp đêm Kết quả nghiên cứu của chúng

tôi: 61,70% sử dụng tại các quán bar, 23,40% tại nhà riêng và

14,90% tại các nơi công cộng (ví dụ, trong các sự kiện ân nhạc ngoàitrời, các quán cafe vỉ hè…) Như vậy, sử dụng bóng cười có thể sử dụng bất cứ đâu, nơi diễn ra các hoạt động giải trí 474.1.4 Thời gian và số sử dụng bóng cười 47

- Theo nghiến cứu của Han-Tao Li (n=33, 2016), thời gian sử dụng bóng

trung bình là 20,9 ± 5,5 tháng, (người sử dụng ít nhất 1 tháng, người nhiều nhất 120 tháng) [42], trong nghiên cứu này không thấy cung cấp số lượng bóng sử dụng Nghiên cứu của Jowy Tani và cộng sự (n=18, 9/7/2019) về sự khác biệt rối loạn chức năng sợi trục giữa 2 nhóm bệnh nhân, lạm dụng N2O và thiếu hụt vitamin B12 do các nguyên nhân khác nhau, trong số 8 bệnh nhân lạm dụng N2O thời gian sử dụng bóng cười trung bình 17,13±7,23 tháng [66] Trong nghiên cứu Stephen Keddie số lượng N2O sử dụng 75-2000

Canisters/tuần tương đương với 300-8000 lít/tuần (1 canister chứa 10ml N2O dạng lỏng, tương đương với 4 lít N2O ở điều kiện

thường) [57], cũng không cung cấp số lượng N2O sử dụng Trong một đánh giá có hệ thống các trường hợp lạm dụng N2O ở người lớn của Amir Garakani và cộng sự (n=91, 11/3/2016) số lượng, cách thức

và thời gian sử dụng là khác nhau có thể từ Tank (bình) hoặc

“whippets,” bulbs or cartridges (một Bulb và Cartridge tiêu chuẩn có 8g với 100% khí N2O, bằng 4 lít khí N2O ở điều kiện thường) Trong số 91 trường hợp, có 32 trường hợp không cung cấp thông tin

về thời gian và số lượng sử dụng, 38 trường hợp cung cấp một vài thông tin về thời gian nhưng lại không nói về số lượng, 6 trường hợp cung cấp về số lượng nhưng lại không cung cấp thời gian sử dụng Các tác giả cho rằng những thông tin bệnh nhân cung cấp thiếu độ tin

cậy, do đó đã loại trừ những thông tin này [3] Thời gian trung bình

sử dụng bóng cười và số lượng sử dụng bóng cười trung bình trong tuần trong nghiên cứu của chúng tôi lần lượt là 8,79 ± 7,10 tháng (trong đó người sử dụng ít nhất 2 tháng, nhiều nhất 36 tháng) và số bóng dùng trung bình trong 1 tuần là 128,02 ± 117,47 quả (tương đương với 512,08 ± 469,88 lít khí N2O) 48

- Như vậy, có sự khác biện trong nghiên cứu của chúng tôi với các tác giả

khác, lý do có thể là: Nghiên cứu của chúng tôi là tiến cứu, thông tin được thu thập chủ động và thống nhất còn nghiên cứu của các tác giảtrên là hồi cứu, thông tin bệnh án không được đầy đủ Một phần lý giải khác, bệnh nhân nghiên cứu của họ từ chối cung cấp thông tin vềthời gian và/hoặc số lượng sử dụng, nên nhiều tác giả đã loại bỏ khỏinghiên cứu những thông tin này Tuy nhiên, trong số liệu chúng tôi thu thập manh tính nhớ lại nên có thể là không chính xác hoàn toàn

và bệnh nhân nghiên cứu khá nhậy cảm về mặt xã hội Như đã được thất trích dẫn trong rất nhiều các bài báo, N2O gây bất hoạt vitamin B12 bằng cách oxy hóa nhân colbat từ trạng thái 1+ thành 3+, dẫn đến làm mất vai trò chuyển hóa của vitamin B12 trong một loạt các phản ứng mà nó tham gia như một đồng yếu tố và sự phục hồi lại cầnmất một vài ngày sau khi ngừng tiếp xúc N2O Vì vậy thời gian và sốlượng sử dụng là yếu tố rất quan trọng trong quá trình khởi phát bệnh Trong nghiên cứu này chúng tôi không chỉ ra được số lượng vàthời gian sử dụng có khả năng gây ra các biến chứng, lý do: Một là,

số lượng và thời gian do bệnh nhân cung cấp có thể thiếu chính xác Hai là, chúng tôi không biết nồng độ thực của khí N2O trong mỗi quả bóng cười Điều này khác biệt hoàn toàn với các bệnh nhân lạm dụng khí N2O tại Anh, nơi mà việc lạm dụng khí N2O trong mục

đích giải trí đã bị cấm, sử dụng khí N2O chỉ được tách từ các Buld (1Buld có 8g N2O) 484.1.5 Thời gian sử dụng bóng cười trung bình cho tới khi khởi phát triệu

chứng 49

- Trong nghiêm cứu của chúng tôi thời gian sử dụng bóng cười tới khi khởi

phát triệu chứng trung bình 8,46 ± 6,96 tháng, trong đó trường hợp khởi phát triệu chứng sớm nhất sau 1,5 tháng, dài nhất 32 tháng Trong một báo cáo ca lâm sàng của Rachel S Alt và cộng sự

(10/4/2010), thời gian khởi phát triệu chứng chỉ sảy ra sau 2 tuần tiếpxúc N2O liều cao 240 Bulb/ngày (1 Bulb chứa 10ml N2O lỏng, tương đương 4 lít khí điều kiện thường, như vậy là khoảng 960 lít khíN2O/ngày) [5] Một nghiên cứu khác của Shih-Yun Lan và cộng sự (n=9, 17/12/2018) BN nghiên cứu <20 tuổi, được chẩn đoán được chẩn đoán tổn thương bán kết hợp của tủy sống do N2O giai đoạn 2012-2018, thời gian tiếp của tất cả các trường hợp >6 tháng trước khi khởi phát triệu chứng [58] 49

- Thời gian khởi phát bệnh sớm hay muộn phụ thuộc vào số lượng và tần

xuất sử dụng bóng, dự trữ cũng như nguồn cung cấp, khả năng hấp thu vitamin B12 của bệnh nhân Nhìn chung là sau một vài tuần hoặcmột vài tháng, cũng khá phù hợp với mổ tả thiếu hụt thần kinh do N2O trong “Goldfrank’s Toxicologic Emergencies”, và một sốt nghiên cứu khác của các tác giả như Singer M.A và cộng sự 2008 [46], Shulman R.M và cộng sự 2007 [38], Butzkueven và cộng sự

2000 [47] 504.1.6 lý do vào viện 50Trong nghiên cứu của chúng tối, lý do vào viện tê bì và yếu chi là nổi bật,

cụ thể: 50

4.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 514.2.1 Đặc điểm triệu chứng lâm sàng 514.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 54Chúng tôi khảo sát trên 4 đôi dây thần kinh (chi trên: thần kinh trụ, thần

kinh quay hai bên; chi dưới: dây thần kinh kheo trong, dây thần kinh kheo ngoài 2 bên) kết quả thu được từ nghiên cứu của chúngtôi, tổn thương mất myelin chi trên 33 BN chiếm 70,21%, chi dưới 44 BN chiếm 93,62%, tổn thương sợi trục chi trên 7 BN chiếm 14,89%, chi dưới 30 BN chiếm 63,83%, tổn thương hỗn hợp cả myelin và sợi trục chi trên 7 BN chiếm 14,89%, tổn

thương hỗn hợp chi dưới 30 BN chiếm 63,83% 55Như vậy, kết quả nghiên cứu của chúng tôi khá tương đồng với kết quả

nghiên cứu của tác giả Han-Tao Li và cộng sự, với kết luận ngộ độc N2O có thể gây ra tổn thương đa dây thần kinh ngoại vi, tổn thương mất myelin lẫn sợi trục, ưu thế chi dưới hơn chi trên Mộtcâu hỏi đặt ra là, tại sao có sự ưu thế tổn thương này Theo hiểu biết của chúng tôi, đến nay vẫn chưa nghiên cứu nào lý giải sự ưuthế tổn thương này, và cần có các nghiên cứu sâu hơn trong tương lai để làm sáng tỏ 55Theo nghiên cứu của Stephen Keddie và cộng sự (n=9, 2018) cả 9 BN

đều cho thấy tổn thương MRI tủy cổ với hình ảnh tăng tín hiệu trên T2 phù hợp với thoái hóa bán kết hợp của tủy [57] Một nghiên cứu khác của Shih-Yun Lan và cộng sự (n=9, 2018) có 7 trường hợp tổn thương tủy cổ chiếm 77,78%, 2 trường hợp tổn thương tủy ngực chiếm 22,22%, 1 trường hợp không có tổn thương chiếm 11,11% [58] Nghiên cứu của Jowy Tani và cộng

sự (n=18, 9/7/2019) về sự khác biệt rối loạn chức năng sợi trục

giữa 2 nhóm bệnh nhân, lạm dụng N2O và thiếu hụt vitamin B12

do các nguyên nhân khác nhau, trong số 8 bệnh nhân lạm dụng N2O tổn thương tủy 87,5% [66] Trong một đánh giá có hệ thốngcác trường hợp lạm dụng N2O ở người lớn của Amir Garakani vàcộng sự (n=91, 2016) có 51,2% trường hợp có tổn thương tủy trên MRI [3] Chưa có nghiên cứu nào mô tả tổn thương não 55Trong nghiên cứu của chúng tôi, tất cả BN tham gia nghiên cứu đều

được chụp cộng hưởng từ bao gồm: cộng hưởng từ não, tủy cổ, tủy ngực Phát hiện thấy có 28 trường hợp tổn thương tủy cổ chiếm 59,57%, 1 trường hợp tổn thương phối hợp tủy cổ + ngực chiếm 2,13%, có 2 trường hợp tổn thương tủy ngực đơm thuần chiếm 4,26%, 1 trường hợp tổn thương vỏ não thùy đỉnh dạng mất myelin chiếm 2,13% Trên MRI là hình ảnh tăng tín hiệu trênT2, lỗ chỗ như bọt biển và kéo dài nhiều đốt tủy, tổn thương phầnlớn không ngấm thuốc và có kích thước tủy bình thường, 2

trường hợp mô tả ngấm thuốc dạng viền và phù tủy nhẹ Trên T1 100% hình ảnh tổn thương là giảm hoặc đồng tín hiệu Đặc điểm này phù hợp với hình ảnh tổn thương trong bệnh thoái hóa bán cấp kết hợp của tủy sống (SCD myelopathy = subacute combineddegeneration myelopathy) mà lạm dung N2O là một trong những nguyên nhân gây ra và đã được mô tả trong một loạt các bài báo [39], [56], [71], [38] Điều thú vị là, tổn thương tăng tín hiệu trên T2, lỗ chỗ, lốm đốm như bọt biển (tổn thương không đồng nhất)

và kéo dài trên nhiều đốt tủy cho thấy rằng tổn là sự liên tục của nhiều nhiều ổ tổn thương khác nhau trong tủy, có thể trong nhữngtrường hợp nặng hình ảnh tổn thương là tăng tín hiệu đồng nhất kéo dài trên nhiều đốt tủy Trong nghiên cứu của chúng tôi, tổn

thương cột tủy sau thấy rõ ở 22 BN chiếm 46,80% như miêu tả của nhiều tác giả đó là dấu hiệu “V ngược” hay dấu hiệu “tai thỏ”, và hình ảnh này cũng đã được mổ ta trong nhiều bài báo cáo ca lâm sàng ngộ độc N2O Riêng trường hợp tổn thương não,chúng tôi không chắc có phải do N2O gây ra hay không, do chúng tôi chưa tìm thấy tài liệu mô tả tổn thương não do N2O để đối chứng với trường hợp tổn thương này Như đã đề cập trong phần tổng quan khí N2O là một chất sẽ oxy hóa nhân cobalt của vitamin B12 từ trạng thái 1+ thành 3+ biến methylcobalt ở dạng hoạt động Thành bất hoạt và mất tác dụng chức năng là cofactor của methionin synthase, từ đó ức chế quá trình chuyển

homocystein thành methionin Kết quả là, nồng độ methionin giảm Methionin là một chất quan trọng trong tổng hợp myelin, việc giảm methionin dẫn đến tổn thương thần kinh mất myelin bán cấp cả ở trung ương và ngoại vi Đây chính là cơ chế chính gây bệnh tủy sống do lạm dụng N2O đã được trích dẫn trong nhiều bài báo Trong thập kỷ qua, nghiên cứu thần kinh học mới

đã có đề xuất một cơ chế hoàn toàn mới cho sinh bệnh học của bệnh tuỷ do thiếu B12 Giả thuyết này độc lập với chức năng coenzym của vitamin B12 mô tả ở trên và thay vào đó dựa trên vai trò của B12 trong việc điều chỉnh các cytokin và các yếu tố tăng trưởng Các thuyết được phát triển bởi nhóm Scalabrino và cộng sự, đã phát triển mô hình thoái hóa bán cấp trong chuột bị cắt dạ dày hoàn toàn [32] Sử dụng mô hình này, họ đã chứng minh thiếu B12 dẫn đến tăng tổng hợp trong tủy sống và tăng nồng độ trong dịch não tủy của hai cytokin độc myelin, yếu tố hoại tử khối u (TNFα) và một yếu tố tăng trưởng gây độc myelin,

soluble (s) CD40:sCD40 ligand dyad, yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF) Ngược lại, thiếu B12 làm giảm tổng hợp trong tủy sống và nồng độ trong dịch não tuỷ của cytokin sinh myelin, interleukin (IL6), yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGF) Học thuyết này, khẳng định rằng thiếu B12 gây ra sự mất cân bằng yếu tố tăng trưởng và cytokin, là yếu tố gây ra sinh bệnh học của bệnh

lý tuỷ sống thiếu vitamin B12 56Như vậy kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự như các kết

quả nghiên cứu khác, tổn thương chủ yếu tủy cổ, với một ít

trường hợp tổn thương tủy ngực, với đặc điểm hình ảnh tổn thương như đã mô tả ở trên Lý giải cho ưu thế tổn thương này, tính đến nay theo hiểu biết của chúng tôi vẫn chưa có một nghiêncứu nào lý dải sự ưu thế này và đó vẫn là một vấn đề tranh cãi, vàcần có nghiên cứu sâu hơn trong tương lại 574.3 Mô tả hiệu quả điều trị ngộ độc N2O 634.3.1 Mô tả hiệu quả điều trị theo TNSc 634.3.2 Thay đổi cận lâm sàng trước và sau điều trị 644.4 Mối tương quan của các yếu tố với mức độ tổn thương thần kinh do

ngộ độc N2O 65Việc tiếp xúc N2O tạo ra sự ức chế nhanh chóng hoạt động MTR (5-

Methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase, là enzyme tổng hợp methionine) và phục hồi chậm sau khi ngừng phơi nhiễm Ở gan chuột, phơi nhiễm N2O 50% trong 1 giờ đã làm giảm 70% hoạt động MTR Sau khi ngừng sử dụng N2O, chỉ80% phục hồi sau 72 giờ [75] Do đó khi sử dụng liều lớn và kéo dài sẽ làm MTR không kịp phục hồi, dẫn đến chu trình methyl hóa bị lỗi (hình 1.6), làm tăng nồng độ homocysteine và giảm

nồng độ methionine, giảm nồng độ vitamin B12, cuối cùng là tổnhại thần kinh 65Như vậy, mức độ sử dụng bóng cười và nồng độ vitamin B12 nền sẽ

quyết định thời khởi phát bệnh cũng như mức độ nghiêm trọng của bệnh 66Các yếu tố tương quan với mức độ tổn thương tủy và tổn thương trên

điện thần kinh cơ 66Chúng tôi thấy rằng thời gian và số lượng sử dụng bóng cười có tương

quan với tổn thương tủy với p<0,05, và hệ số tương quan “r” lần lượt là: r=0,345; r=0,420 Khi chúng tôi so sánh mối tương quan giữa thời gian sử dụng và số lượng sử dụng bóng cười trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu, có sự tương quan với p<0,001, r= -0,522 Điều này cho thấy rằng những bệnh nhân sử dụng số lượng nhiều thường là có thời gian phơi nhiễm ngắn hơn, những bệnh nhân sử dụng số lượng ít hơn thì thường có thời gian phơi nhiễm dài 664.5 Các mối tương quan khác 66Chuyển hóa vitamin B12 có liên quan đến sự phát triển bệnh lý thần kinh

do N2O Các báo cáo trước đây đã thảo luận bệnh lý thoái hóa bán cấp tủy sống do lạm dụng N2O [6] Vitamin B12 còn gọi là cobalamin là một đồng yếu tố cần thiến cho enzyme methionine synthase để chuyển đổi homocysteine thành methionine thông qua quá trình methyl hóa Tiếp xúc N2O gây ra sự oxi hóa nhân cobalt của cobalamin không thể đảo ngược dẫn đến vitamin B12 không hoạt động như một coenzyme trong chu trình methionine bình thường Dẫn đến nồng độ nồng độ vitamin B12 thấp và homocysteine cao [72] 66

4.6 Giới hạn của nghiên cứu 67KẾT LUẬN 68Tuổi sử dụng bóng cười phổ biến từ 18-30 tuổi 68

Tỷ lệ sử dụng bóng cười giữa nam và nữ không có sự khác biệt nhiều (nam 46,80%, nữ 53,20%) 68Địa điểm sử dụng bóng cười chủ yếu ở các quán Bar 61,70% 68

Số thời gian sử dụng bóng cười phần lớn ≤ 6 tháng, chiếm 53% 68

Số bóng cười sử dụng phần lớn ≤ 200 quả/tuần, chiếm 87,20% 68Thời gian khởi sử dụng bóng cười tới khi khởi phát triệu chứng trung bình 8,46 ± 6,96 tháng 68

Lý do vào viện chủ yếu là tê bì và yếu chi chiếm lần lượt là 100%, 89,36% 682.Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ngộ độc N2O 68Lâm sàng chủ yếu là rối loạn cảm giác 100%, rối loạn vận động 89,36%, chủ yếu ở chi dưới, giảm hoặc mất PXGX chi dưới 80,85%, giảm hoặc mất cảm giác rung 74,47%, các dấu hiệu thần kinh khác như: Romberg’ sign 78,72%, Lhermitte’ sign 25,53% 68Nồng độ homocysteine tăng 85,10%, nồng độ vitamin B12 giảm 40,43% 68Tổn thương trên điện cơ: tổn thương hỗn hợp cả myelin và sợi trục, mất myelin chi trên 70,21%, chi dưới 93,62% Tổn thương sợi trục chi trên

14,89%, chi dưới 63,83% 68Tổn thương trên MRI: tổn thương tủy cổ là chủ yếu chiếm 59,57% số đốt tủy tổn thương ≤ 7 đốt chiếm 96,77% Hình ảnh tổn tăng tín hiệu trên T2 và gần không ngấm thuốc đối quang từ 693.Một số nhận xét hiệu quả điều trị bệnh nhân ngộ độc N2O 69Điểm TNSc trước điều trị 12,62±4,17đ, khoảng (2 - 18đ) và sau điều trị

10,26±3,65đ, khoảng (2 - 15đ) Sử dụng phép so sánh ghép cặp kiểm định

T-test tại hai thời điểm trước và sau điều trị cho kết quả trung bình hiêu Mz = 2,34±1,49 (CI 95%, 1,90 - 2,78) với p = 0,000<0,001 69Nồng độ homocysteine trung bình trước điều trị là 44,87±25,78 μmol/L,

sau điều trị 11,22±2,61 µmol/L Như vậy, có sự khác biệt về nồng độ homocysteine trước và sau điều trị với độ tin cậy 99% (p=0,000<0,001) Thể tích trung bình hồng cầu và nồng độ huyết sắc tố, trước và sau điều trị không có sự khác biệt với p>0,05 694.Nhận xét một số yếu tô tương quan ở bệnh nhân ngộ độc N2O 69Mức độ tổn thương trên lâm sàng theo TNSc có tương quan với số lượng bóng dùng trong tuần, nồng độ vitamin B12 lúc vào viện, lượng huyết sắc tố trung bình lúc vào viện với giá trị p<0,05 và hệ số “r” lần lượt là: r=0,313; r= -0,308; r= -0,305 69

Số lượng đốt tủy tổn tương có tương quan với số lượng sử dụng bóng

trong tuần và thời gian sử dụng với giá trị p<0,05 và hệ số “r” lầnlượt là: r=0,420; r=0,345 Điều này cho thấy rằng, thời gian và sốlượng sử dụng bóng cười càng nhiều thì số lượng đốt tủy tổn thương càng lớn 69Tổn thương sợi trục có tương quan với số bóng sử dụng trong tuần, nồng độ homocyctein, mức độ tổn thương trên lâm sàng vơi p<0,05, và hệ số tương quan r lần lượt là: r= 0,340; r=0,391; r=0,035 69Nồng độ vitamin B12 có tương quan với nồng độ homocysteine lúc vào

viện, nồng độ huyết sắc tố Hb với p<0,05, và hệ số “r” lần lượt là: r= -0,550, r= 0,306 Như vậy, nồng độ vitamin B12 càng giảmthì nồng độ homocysteine lúc vào càng cao và lượng huyết sắc tốcàng giảm 69KIẾN NGHI 70

TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Đánh giá thiếu hụt thần kinh theo TNSc [65] 19Bảng 1.2: Đánh giá cơ lực theo MRC 20Bảng 3.1: Các triệu chứng thần kinh 33Bảng 3.2: Các triệu chứng tâm thần 34Bảng 3.3: Các triệu chứng cơ quan khác 35Bảng 3.4: Phân loại mức độ tổn thương lâm sàng theo TNSc 35Bảng 3.5 Tín hiệu tổn thương trên T1WI 37Bảng 3.6 Tín hiệu tổn thương trên T2WI 37Bảng 3.7 Tính chất ngấm thuốc trên T1WI có tiêm đối quang từ 37Bảng 3.8 Kích thước tủy 38Bảng 3.9: Vị trí tổn thương theo chiều dọc trên MRI 38Bảng 3.10: Số lượng đốt tủy tổn thương 39Bảng 3.11: Nồng độ Homocystein và Vitamin B12 39Bảng 3.12: Kết quả các xét nghiệm bất thường khác 40Bảng 3.13: Thay đổi xét nghiệm trước và sau điều trị 42Bảng 3.14: Các yếu tố tương quan với mức độ tổn thương trên lâm sàng theo TNSc 42Bảng 3.15: Khảo sát các yếu tố tương quan với số lượng tổn thương đốt tủy 43Bảng 3.16: Khảo sát các yếu tố tương quan với số lượng tổn thương sợi trục 44Bảng 3.17: Một số các yếu tố tương quan 44

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Phân bố tuổi bệnh nhân ngộ độc N2O 28Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ giới của bệnh nhân nghiên cứu 29Biểu đồ 3.3: Địa điểm sử dụng bóng cười 29Biểu đồ 3.4: Số bóng sử dụng trong tuần của các bệnh nhân 30Biểu đồ 3.5: Thời gian sử dụng bóng cười của bệnh nhân 31Biểu đồ 3.6: Phân bố lý do vào viện 32Biểu đồ 3.7: Đặc điểm tổn thương trên điện cơ 36

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Công thức hóa học của N2O 3(nguồn từ Wikipedia) 3Hình 1.2: Ảnh sử dụng bóng cười tại vỉ hè, Bulb=10ml N2O hóa lỏng, nguồn internet 6Hình 1.3: Con đường vitamin B12 trong tế bào thần kinh bị ức chế bởi N2O 8(RM Shulman et al, Unusual substance abuse causing myeloneuropathy) 8Hình 1.4: Chuyển hóa vitamin B12 11Hình 1.5 Hình ảnh cộng hưởng từ cột sống cổ của bệnh nhân nữ, 22 tuổi 14

ĐẶT VẤN ĐỀ

Dinitơ monoxid (N2O), đầu tiên được phát hiện vào năm 1793 bởi nhàkhoa học người Anh Joseph Priestly Cho tới năm 1884 N2O được sử dụngtrong chuyên ngành gây mê - gây tê nha khoa và đã được sử dụng rộng rãitrong hơn 170 năm, vẫn là một trong những thuốc gây tê, gây mê được sửdụng rộng rãi nhất trong nha khoa và trong các lĩnh vực y tế khác như sinh đẻ,chấn thương, phẫu thuật vùng miệng, thậm chí giảm đau trong hội chứngvành cấp [1] Tuy nhiên, N2O còn được gọi là khí cười, được sử dụng khá phổbiến ở nhiều quốc gia trên thế giới với mục đích giải trí Đặc biệt là nhữngngười trẻ tuổi muốn trải nghiệm cảm giác gây phởn phơ, hưng phấn của nó.Theo GDS (The Global Drug Survey) 2016, lạm dụng N2O đang tăng lên mộtcách nhanh tróng, trên khắp nước Anh và Mỹ, trở nên phổ biến thứ 7 trong sốcác chất sử dụng trong giải trí [2]

Việc tiếp xúc quá nhiều và kéo dài với N2O có thể dẫn đến các biếnchứng thần kinh, tâm thần, thậm chí cả tử vong, trong số các biến chứng nàybiểu hiện bệnh lý thần kinh là phổ biến nhất, thường xảy ra trên những người

có nồng độ vitamin B12 thấp hoặc danh giới thấp [3] Biểu hiện bệnh đặc trưngbởi các rối loạn cảm giác, rối loạn vận động, thậm chí liệt, giảm hoặc tăngphản xạ gân xương, dấu hiệu Romberg, và dấu hiệu Lhermitte [4] Kể từ khiđạo luật về các chất ảnh hưởng đến tâm thần có hiệu lực ở Anh vào tháng5/2016, việc cung cấp khí N2O cho mục đích giải trí trở nên bất hợp

Các nghiên cứu trước đây cũng đã đánh giá mối liên quan giữa thờigian phơi nhiễm, liều lượng N2O với mức độ nghiêm trọng trên lâm sàng [5],[6] Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng liều lượng> 80g/ngày làm tăng theonguy cơ thiếu hụt thần kinh lâu dài, và việc ngừng tiếp xúc với khí N2O làbước đầu tiên quan trọng nhất trong điều trị Tuy vậy, trên thế giới có rất ít các

nghiên cứu đánh giá ngộ độc N2O, chủ yếu là các báo cao ca lâm sàng và chưa

có một hướng dẫn điều trị chuẩn trong ngộ độc N2O Ở Việt Nam do ngộ độc

N2O mới gặp gần đây nên vẫn chưa có nghiên cứu Chính vì vậy chúng tôi tiến

hành nghiên cứu: “Mô tả triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị bệnh nhân ngộ độc N 2 O” với hai mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ngộ độc N 2 O tại bệnh viện Bạch Mai.

2 Nhận xét kết quả điều trị ngộ độc N 2 O bằng vitamin B 12

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Đại cương Dinitrogen monoxide (N 2 O)

- Sau đó N2O được rửa bằng nước kiềm và được hóa lỏng dưới áp lực 51at,đựng trong bình thép màu xanh da trời

• Dược động học

- N2O được hấp thu qua đường hô hấp, trong cơ thể nó ở dạng hòa tan

- N2O khi dùng làm thuốc gây mê khởi mê nhanh do hệ số máu/khí thấp(0,47) nên nồng độ phế nang nhanh chóng cân bằng với nồng độ khí thở vào

- N2O được thải trừ nguyên vẹn qua đường hô hấp, 70% N2O ra khỏimáu động mạch trong vòng 3 phút, 90% trong vòng 20 phút, vì thế thoát mênhanh khi dùng gây mê [7]

1.1.2 Sử dụng N 2 O trong y học và mức độ lạm dụng trong giải trí

N2O đã được sử dụng rộng rãi trong các bệnh viện mà không có sự hiểubiết sâu rộng về chức năng hoàn chỉnh của nó N2O là một chất gây mê toànthân yếu và thường không được sử dụng đơn lẻ Trong gây mê toàn thân hay

sử dụng ở nồng độ 70% (kết hợp với oxy 30%) hoặc như một chất khí phốihợp cùng các thuốc gây mê toàn thân mạnh khác N2O thực sự là một thuốcgây mê ưa thích vì khả năng khởi mê nhanh, và thoát mê nhanh chóng(thường <3 phút) [8] Cho đến năm 1956 khi Lassen, cộng sự và các tác giảkhác báo cáo khả năng nguy cơ ức chế tủy xương khi gây mê với N2O, mối lolắng về tính an toàn bắt đầu phát sinh [9] Từ những báo cáo này một số tácgiả đã công bố khả năng gây độc tính của N2O trên các tài liệu y khoa [10],[11] Ngoài ra, thử nghiệm đánh giá khí N2O trong khí hỗn hợp gây mêENIGMA-I, đã gợi ý rằng bệnh nhân tiếp xúc với khí N2O ở các nồng độ khácnhau có thể tăng nguy cơ phát triển thiếu máu cơ tim do tăng nồng độHomocystein [12] Tuy nhiên kết qua thử nghiêm ENIGMA-II và theo dõi lâudài cho thấy rằng sử dụng N2O trong gây mê trên những bệnh nhân phẫu thuậtkhông do tin đã biêt hoặc nghi nghờ bệnh lý tim mạch là an toàn [13] Bất chấpnhững lo ngại này, N2O vẫn được sử dụng rộng rãi như một chất an thần nhẹtrong nha khoa (ví dụ, cho giải lo âu, giảm đau) và trong gây mê Ngày nayviệc sử dụng N2O ở các nước phương tây đã giảm và dần được thay thế bằng

các thuốc gây mê đường hô hấp mạnh hơn, an toàn và ngắn hạn khác (ví dụ,sevoflurane, desflurane) Tuy nhiên, lại khá phổ biến ở các nước đang pháttriển bởi vì giá thành rẻ, sẵn có, dễ dàng quản lý và có hồ sơ an toàn lâu dài

N2O sử dụng ngày càng tăng trong cộng đồng, với mục đích giải tríđem lại cho người sử dụng cảm giác phởn phơ, hưng phấn, đạt trạng thái đỉnhđiểm trong khoảng 1 phút, sau đó giảm dần và hết hoàn toàn trong khoảng 2phút Người sử dụng thường hít nhiều lần để duy trì trạng thái này Tuy nhiên,

số Bulb thường ít hơn 5, cũng có một nhóm nhỏ sử dụng 70-125 Bulb mỗi lần

để duy trì ảnh hưởng này [6] Trong giải trí N2O thường được biết với tên như

“laughing gas,” “whippets” hoặc “whippits,” và “Hippy Crack,” “nagging”hoặc “nanging.” Thông thường chứa trong các Bulb và các bình vỏ thép côngnghiệp Để thuận tiện cho sử dụng, N2O được tách vào các quả bóng bay đủcác loại kích cỡ tùy theo ý định của người sử dụng Mỗi 1 Bulb chứa khoảng10ml N2O (8g) ở dạng lỏng dưới áp xuất 7-9 bar, tương đương với 4 lít khí ởđiều kiện thường Ở Việt Nam chưa có một thống kê nào về tỷ sử dụng N2Otrong cộng đồng Theo tìm hiểu của chúng tôi dựa theo những thông tin cungcấp từ bệnh nhân N2O sử dụng khá phổ biến tại nhà riêng trong các bữa tiệc,các quán Bar, ngay cả quán caffe vỉ hè Theo GDS (The Global Drug Survey)trong một cuộc khảo sát trên internet sử dụng bóng cười (n=6800) thực hiệnđiều tra từ tháng 11 đến tháng 12 năm 2014: số bóng mỗi buổi ≤3 (40%), 4-10(46%), 11-50 (30%), ≥50 (1%), 37% mua từ siêu thị, 35% từ những ngườibạn, 70% sử dụng trong các bữa tiệc tại nhà, 48% tại các lễ hội, 28% tại cáccâu lạc bộ Mức độ sử dụng phổ biến ở châu âu: Bồ đào nha 1%, ở Anh 24%,

Hà Lan 33% [14] Một cuộc khảo sát tội phạm tại Anh và sứ Wales 2013/2014CSEW (Crime survey for England and Wales) (n=375000) đã báo cáo tỷ lệ sửdụng bóng cười: 16-24 tuổi (8%), 25-59 tuổi (2%) [15] Dữ liệu gần đây nhấtcủa GDS (The Global Drug Survey) 2016, lạm dụng N2O đang tăng lên một

cách nhanh tróng, trên khắp nước Anh và Mỹ, trở nên phổ biến thứ 7 trong sốcác chất sử dụng trong giải trí [2] Kể từ khi đạo luật về các chất ảnh hưởngđến tâm thần có hiệu lực ở Anh vào tháng 5/2016, việc cung cấp khí N2O chomục đích giải trí trở nên bất hợp pháp

Hình 1.2: Ảnh sử dụng bóng cười tại vỉ hè, Bulb=10ml N 2 O hóa lỏng,

nguồn internet 1.1.3 Các ảnh hưởng bất lợi của việc lạm dụng N 2 O

Khí N2O được nén trong các bình thép công nghiệp, tồn tại ở dạng lỏng,khí được tách ra có nhiệt độ lạnh, sử dụng trực tiếp có thể gây ra các tổnthương miệng, họng, thanh quản, phổi do nhiệt độ lạnh của khí Đôi khi ngườidùng cố ý thở ra rồi hít trở lại, điều này có thể gây nên tình trạng giảm oxymáu, thậm chí là ngạt N2O không gây ức chế hô hấp, nhưng nó sẽ ức chế khinồng độ ≥50% đáp ứng sinh lý bình thường do hạ oxy máu Tình trạng Ngạtthường xảy ra khi sử dụng N2O trong không gian kín như: chùm kín cả bónglên đầu hoặc do xả bình khí N2O trong xe ô tô [17], [18] Đó chính là nguyênnhân chính gây tử vong do sử dụng khí N2O Trong hơm 30 năm đã có tổngcộng 52 người tử vong liên quan đến N2O, được báo cáo là do tình trạng ngạt,trong đó có 17 ca tử vong tại Anh giữa năm 2006-2012 [19] Theo thống kêcủa DAWN (Drug Abuse Warning Network) ở mỹ đã chỉ ra rằng, chỉ có 7trong số 4678 ca tử vong chiếm 0,15% liên quan đến hít khí N2O [20] Ở liều

cao N2O trở nên giống Ketamine, một chất gây mê giảm đau nhẹ và giảm nhẹ

sự nhân thức xung quanh [21] N2O làm thay đổi hành vi và mất phươnghướng dẫn đến hay bị vấp ngã và khi sử dụng kèm với rượu thì làm tăng nguy

cơ này Tai nạn giao thông có thể xảy ra khi sử dụng N2O, bởi vì khả năng lái

xe bị suy giảm lên tới 30 phút sau khí tiếp xúc với khí N2O (50% N2O trong

15 phút) [22] Trong năm 2015, 35% người dùng trong báo cáo của GDS có

ảo giác và sự nhầm lẫn về quá khứ, 10% buồn nôn, 5% bất tỉnh, 2% ngã hoặcchấn thương, đáng chú ý nhất là có 5% tê chân tay, ngứa tồn tại dai rẳng trongnhiều ngày, nhiều tuần sau khi sử dụng N2O [14] Các triệu chứng này là biểuhiện đầu tiên của bệnh lý dây thần kinh ngoại vi, nó tiến triển trở nên nghiêmtrọng khi tiếp tục sử dụng khí N2O Nếu sử dụng liều nhỏ thì không có tácdụng phụ lớn, nhưng sử dụng liều cao hàng ngày trong giai đoạn ngắn hoặckéo dài sẽ dẫn đến sự thiếu hụt vitamin B12 gây ra các bệnh lý thần kinh (bệnh

lý đa dây thần kinh ngoại vi, bệnh lý tủy sống), tâm thần, huyết học và nguy

cơ rủi do tim mạch và đột quỵ não [3]

1.1.4 Cơ chế gây ngộ độc N 2 O

Khí N2O là một chất sẽ oxy hóa nhân cobalt của vitamin B12 từ trạng thái1+ thành 3+ biến methylcobalt ở dạng hoạt động thành bất hoạt Như ta đãbiết, vitamin B12 là một đồng yếu tố cần thiết trong hai phản ứng chính (hình1.4) phản ứng đầu tiên là chuyển đổi 5-methyltetrahydrofolate vàhomocysteine thành tetrahydrofolate và methionine thông qua 5-methyltetrahydrofolatehomocysteine methyltransferase Quá trình này cònđược gọi là quá trình tổng hợp methionine [23] Methionin sau đó được chuyểnthành S-adenosylmethionin (SAM), một chất cho methyl, quan trọng trong quátrình methyl hóa của myelin protein cơ bản và myelin lipid Giảm nồng độmethionine và SAM dẫn đến sự mất ổn định bao myelin và tăng nồng độhomocysteine, MMA trong máu, vì vậy đó chính là nguyên nhân mất myelin

cả thần kinh trung ương và ngoại vi và các bệnh lý tim mạch do tăng nồng độ

homocystein Tetrahydrofolate là chất cần thiết để tổng hợp DNA, và thất bạitrong con đường này ảnh hưởng tới các tế bào có đốc độ thai thế nhanh, ví dụnhư tế bào máu [24] Phản ứng thứ hai của vitamin B12 là tham gia vào phảnứng chuyển đổi methylmalonyl coenzyme A thành succinyl coenzyme Athông qua methylmalonyl-CoA mutase, là một bước quan trọng trong tổnghợp carbohydrate và lipid [25] Ức chế methylmalonyl-CoA mutase sẽ làmsuy giảm quá trình tổng hợp lipid cần thiết cho việc tạo và duy trì bao myelin,

do đó dẫn đến các bệnh lý thần kinh [26]

Khi tiếp xúc ngắn hạn với khí N2O sẽ tạo ra sự thiếu hụt về mặt chứcnăng của vitamin B12, với việc ức chế men methionine synthetase Tuy nhiên,khi tiếp xúc kéo dài khí N2O sẽ chuyển đổi vitamin B12 thành một dạng tương

tự có hoạt tính thay đổi và có nhiều khả năng được bài tiết, cuối cùng dẫn đếnthiếu hụt vitamin B12 hoàn toàn [26], [27] Trong vài năm qua, đã có nhiềubáo cáo ca lâm sàng xuất hiện trong tài liệu y khoa liên quan đến bệnh lý thầnkinh tủy sống (myelopathy) do N2O, một tình trạng tương tự bệnhMyelopathy được thấy do thiếu hụt vitamin B12 tự nhiên, cả về mặt lâm sàng

và X quang [28], [29]

Hình 1.3: Con đường vitamin B 12 trong tế bào thần kinh bị ức chế bởi N 2 O.

(RM Shulman et al, Unusual substance abuse causing myeloneuropathy)

Trong thập kỷ qua, nghiên cứu thần kinh học mới đã có đề xuất một cơchế hoàn toàn mới cho sinh bệnh học của bệnh tuỷ do thiếu B12 Giả thuyếtnày độc lập với chức năng coenzym của vitamin B12 mô tả ở trên và thay vào

đó dựa trên vai trò của B12 trong việc điều chỉnh các cytokin và các yếu tốtăng trưởng Các thuyết được phát triển bởi nhóm Scalabrino và cộng sự, đãphát triển mô hình thoái hóa bán cấp trong chuột bị cắt dạ dày hoàn toàn [30]

Sử dụng mô hình này, họ đã chứng minh thiếu B12 dẫn đến tăng tổng hợptrong tủy sống và tăng nồng độ trong dịch não tủy của hai cytokin độc myelin,yếu tố hoại tử khối u (TNFα) và một yếu tố tăng trưởng gây độc myelin,soluble (s) CD40:sCD40 ligand dyad, yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF).Ngược lại, thiếu B12 làm giảm tổng hợp trong tủy sống và nồng độ trong dịchnão tuỷ của cytokin sinh myelin, interleukin (IL6), yếu tố tăng trưởng biểu mô(EGF) [31] Lý thuyết này, khẳng định rằng thiếu B12 gây ra sự mất cân bằngyếu tố tăng trưởng và cytokin, là yếu tố gây ra sinh bệnh học của bệnh lý tuỷsống thiếu vitamin B12 Các bằng chứng hấp dẫn này đã được Bucellato trìnhbày đầu tiên vào năm 1999 [32] Thứ nhất là, thiếu hụt B12 được đi kèm vớităng nồng độ TNF- α, với một thời gian phù hợp với sự phát triển của phù nềmyelin Thứ hai là, tiêm vào não thất TNF-α của chuột bình thường gây ramột mô hình phù nề myelin giống hệt như đã thấy trong tình trạng thiếu B12 ởchuột cắt dạ dày Thứ ba là, nồng độ của TNF-α trong tuỷ sống chuột sau cắt

dạ dày trở lại mức kiểm soát sau khi điều trị bằng vitamin B12 Thứ tư, ở chuộtsau cắt dạ dày, tiêm vào não thất kháng thể kháng TNF-α bắt đầu ngay sau khicắt dạ dày làm giảm đáng kể sự phát triển của phù myelin Veber và cộng sựcũng chứng minh rằng mức độ của CD40 hòa tan (sCD40L hay TNF-α-receptor) tăng lên đáng kể trong dịch não tuỷ nhưng không có trong huyếtthanh của những con chuột thiếu vitamin B12, đồng thời với sự phát triển củacác thay đổi phá huỷ myelin, và điều trị bằng B12 bình thường hóa các mức

này và phục hồi bình thường siêu cấu trúc myelin của tủy sống Hơn nữa, điềutrị bằng kháng thể antiCD40 ngăn chặn sự khởi phát của những thay đổi huỷmyelin trong chuột được cắt dạ dày [30] Những kết quả này cung cấp bằngchứng quan trọng cho vai trò của B12 liên quan đến một số cytokine trong dịchnão tuỷ, và lần đầu tiên có bằng chứng rằng bệnh lý tuỷ thiếu hụt B12 khôngliên quan trực tiếp bởi thiếu B12, mà là tác động của hậu quả tăng các cytokinđộc với myelin như TNF-α và sCD40 Trong bài viết của Bucellato cũng chothấy kết quả quan trọng là tiêm IL-6 vào não thất lặp đi lặp lại, cũng nhưkháng thể kháng TNF-α, bảo vệ chống lại sự phát triển của phù myelin, chứngminh rằng IL-6 hoạt động như một chất bảo vệ thần kinh do thiếu B12, trunghòa tác dụng của TNF-α [32] Một bài báo tiếp theo đã chứng minh rằng sựthiếu hụt vitamin B12 ở chuột, cho dù gây ra bởi chế độ thiếu hụt thức ăn hoặccắt dạ dày toàn bộ, gây giảm dần nồng độ CSF IL-6, và có thể đảo ngược với

bổ sung vitamin B12 Những kết quả này đã chứng minh rằng vitamin B12 cũngtrực tiếp điều chỉnh các mức IL-6 trong dịch não tủy [30] Một nhóm nghiêncứu khác đã chỉ ra rằng ở chuột, thiếu vitamin B12 làm giảm nồng độ trongdịch não tuỷ của EGF, và giảm đáng kể mRNA EGF trong tế bào thần kinh và

tế bào thần kinh đệm ở các vùng khác nhau của hệ thần kinh trung ương, cảhai đều có thể đảo ngược với bổ sung B12 [33] Nghiên cứu tiếp theo trongcùng một mô hình động vật cho thấy lặp lại việc tiêm vào não thất một lượngnhỏ của EGF giảm đáng kể phù myelin trong tủy sống của chuột bị cắt dạ dàyhoàn toàn Ngược lại, trong những con chuột bình thường khác (không thiếuvitamin B12), tiêm kháng thể kháng EGF đặc hiệu tạo ra tổn thương tủy sốngcủa bệnh tuỷ thiếu vitamin B12 Nghiên cứu này cho thấy EGF trong dịch nãotuỷ của chuột được điều chỉnh bởi B12, và thiếu hụt các yếu tố tăng trưởngthần kinh EGF, và không chỉ thiếu hụt vitamin B12, góp phần vào sinh bệnhhọc của bệnh lý tuỷ sống thiếu hụt B12 Ngược lại, thiếu vitamin B12 làm tăng