Nguyên nhân viêm gan virus cấp và đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của viêm gan cấp do các virus không thuộc nhóm alphabet ở trẻ em

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm gan cấp tính bệnh phổ biến nhóm bệnh gan mật Viêm gan cấp trẻ em có nhiều đặc điểm khác người lớn đường lây truyền, đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng diễn biến tiên lượng lâu dài bệnh Trước đây, đề cập tới viêm gan viêm gan cấp, người ta hay trọng tới nguyên nhân viêm gan virus viêm A, virus viêm gan B, virus viêm gan C Nhưng nay, nhờ có chương trình tiêm chủng mở rộng, quy trình truyền máu chặt chẽ tiến cải thiện mức sống điều kiện vệ sinh cộng đồng, tỷ lệ viêm gan cấp nguyên nhân thuộc nhóm virus Alphabet giảm đáng kể Những tiến sinh học phân tử virus ngày cho phép tiếp cận tìm hiểu sâu nguyên virus gây viêm gan khác CMV, EBV, HSV… Những nhóm bệnh trước liệt vào nhóm viêm gan non A-non B không rõ nguyên nhân gây bệnh Có nhiều nguyên nhân gây viêm gan cấp tính virus, vi khuẩn, độc chất, thuốc, tự miễn, bệnh chuyển hóa, Viêm gan cấp khỏi hồn tồn, dẫn đến tử vong, tiến triển tới viêm gan mạn, ung thư gan, xơ gan [1] Tại Việt Nam, viêm gan cấp trẻ em hay gặp gây hậu nặng nề người lớn Theo số thống kê Việt Nam tính riêng tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B 15-20% [2],[ 3] Trẻ em bị viêm gan cấp có nhiều nguy biến chứng so với người lớn, trẻ nhỏ trẻ sơ sinhcó thể lây từ mẹ, lứa tuổi triệu chứng đơi khơng điển hình, khơng làm xét nghiệm cần thiết bỏ sót chẩn đốn nhầm với bệnh lý khác, nhiều bệnh nhân đến viện tình trạng nguy kịch đe dọa tính mạng Tại bệnh viện Nhi Trung Ương, viêm gan cấp đứng hàng thứ hai (sau viêm não) số bệnh nhân nằm điều trị khoa truyền nhiễm, có trường hợp tiến triển cấp tính trở thành viêm gan tối cấp, bệnh cảnh đột ngột xấu nhanh chóng, trẻ dần vào mê tử vong [2],[4] Hiện nay, có nhiều nghiên cứu viêm gan cấp chủ yếu nhóm viêm gan virus Alphabet nhóm bệnh lý viêm gan virus khơng thuộc nhóm Alphabet Việt Nam Vì chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: "Nguyên nhân viêm gan virus cấp đặc điểm dịch tễ học lâm sàng viêm gan cấp virus khơng thuộc nhóm alphabet trẻ em” thời gian từ ngày 01-10-2015 đến hết ngày 30-09-2016 nhằm hai mục tiêu sau: Xác định nguyên gây viêm gan virus cấp trẻ em Bệnh viện Nhi Trung Ương Mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng viêm gan cấp trẻ em virus khơng thuộc nhóm alphabet Chương TỔNG QUAN 1.1 LỊCH SỬ BỆNH VIÊM GAN CẤP Viêm gan bệnh phổ biến, có lịch sử lâu đời, diễn biến qua nhiều kỷ Ngày nhờ có tiến y học đại biết thêm nhiều chúng bí ẩn virus viêm gan chưa khám phá hết Đầu kỷ thứ V trước Công Nguyên Hypocrat mô tả chứng bệnh “vàng da truyền nhiễm” Đến năm đầu kỷ XV kỷ sau bùng nổ bệnh vàng da thơng báo, đặc biệt trại lính quân đội, nguyên nhân vàng da chưa phát Đến đại chiến giới thứ II Backel cộng dựa quan sát lâm sàng, dịch tễ phân biệt hai loại viêm gan “viêm gan truyền nhiễm”(lây qua đường tiêu hóa) và“viêm gan huyết thanh”(lây qua đường máu) chưa có chứng sinh học để phân biệt hai loại viêm gan [5] Năm 1883, Botkin chứng minh hoàng đảm nhiễm trùng tồn thân lan qua máu vào nhu mơ gan gây hoại tửtế bào gan Đầu kỉ XX, nhiều trường hợp viêm gan sau truyền máu, dùng kim tiêm, bơm tiêm không vô trùng mô tả Năm 1942, đợt viêm gan sau chích ngừa quân đội đồng minh, làm ảnh hưởng 20% quân số Nhưng nguyên nhân virus viêm gan B, virus viêm gan A chưa phân biệt rõ ràng Mãi đến năm 1964 Blumberg B.S cộng tìm thấy kháng nguyên đặc biệt huyết thổ dân châu Úc đặt tên Australia antigen (kháng nguyên Au) Sau này, “kháng nguyên Au” xác định kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B, ký hiệu HbsAg [5].Sự khám phá đặc biệt quan trọng lần tìm dấu ấn huyết đặc hiệu cho loại virus viêm gan Từ phân biệt mặt dịch tễ, huyết lâm sàng với loại viêm gan khác Sau phát thêm virus viêm gan A (1973) [5],[6] Năm 1970, Dan.DS mơ tả virus hồn chỉnh với thành phần kháng nguyên chúng gọi “virion Dane, genome DNA” Năm 1898, nhóm nghiên cứu Mỹ tìm DNA clon hố bổ sung cho RNA HCV loại viêm gan non A - non B, phát triển xét nghiệm tìm anti - HCV giúp chẩn đoán HCV dễ dàng Năm 1990, người ta tìm thấy virus viêm gan E xuất Ấn Độ, genome RNA, khoa học tìm nguyên trường hợp virus viêm gan D, virus viêm gan G, năm 1994 virus viêm gan F thông báo Mỹ chưa đầy đủ Năm 1904 Ribbert phát hình ảnh mơ tế bào học virus CMV trẻ nhiễm trùng bẩm sinh, ông nhầm lẫn cho tế bào chịu lực lớn qua quan sát mổ tử thitừ động vật nguyên sinh (không tên entamoebamortinatalium) Năm 1920 Goodpasture bắt đầu sử dụng thuật ngữ cytomegalia Năm 1956 CMV người lần phân lập thành công nuôi cấy mô Năm 1960 Weller xác định rõ CMV, năm thập niên 1970-1980 hiểu biết ngày cho thấy virus CMV nguồn bệnh quan trọng với biểu nhiều triệu chứng lâm sàng quan trọng khác Những năm sau nhiều nghiên cứu tìm mối liên quan CMV số bệnh liên quan (nhiễm CMV bẩm sinh, nhiễm bạch cầu đơn nhân, viêm phổi, viêm võng mạc CMV, đặc biệt viêm gan CMV….) Năm 1964 virus EBV phát Ebstein, Achong Barr [7] Năm 1968 nghiên cứu thể EBV nguyên bệnh truyền nhiễm [7] Năm 1970 nghiên cứu phát DNA EBV mô bệnh nhân bị ung thư vòm họng [7] Năm 1980 vai trò EBV kết hợp u lympho không hodgkin bạch sản dạng lông miệng bệnh nhân AIDS Ngoài nhà khoa học phát nhiều họ virus khác gây viêm gan cấp tính như: Herpes viruses, Dengue, Echovirus……Gần đây, nhà khoa học phát thêm cácvirus TT, virus GB, nhiên vai trò chúng bệnh viêm gan không rõ ràng [5],[8],[9] 1.2 DỊCH TỄ HỌC VIÊM GAN CẤP 1.2.1 Trong nước Việt Nam nước khu vực Đơng Nam Á, nơi có tỷ lệ viêm gan virus lưu hành cao Tuy nhiên, Việt Nam nước phát triển điều kiện sinh hoạt khó khăn, nên dễ mắc virus viêm gan A Khoảng 400 triệu ngườimang HBV tiến triển thành mãn tính, 150 - 200 triệu người mang HCV tiến triển thành mãn tính (3%) [8] Hơn tệ nạn tiêm chích ma túy nhiều lứa tuổi thiếu niên nên lây nhiễm virus viêm gan khác theo đường máu tránh khỏi Theo Trịnh Thị Ngọc cộng sự, tỷ lệ viêm gan B chiếm 55,1%; viêm gan A chiếm 12,8%; viêm gan C chiếm 2,9%; viêm gan E chiếm 4,3%; nhiễm hai virus chiếm 17,6%; nhiễm ba virus chiếm 1,4%; không dấu ấn 6,8% số bệnh nhân viêm gan vào điều trị Viện y học lâm sàng bệnh nhiệt đới [10] Trẻ em đối tượng dễ mắc viêm gan virus, số lượng trẻ vào viện điều trị đứng thứ hai sau viêm não [2] Theo kết nghiên cứu tác giả Phạm Nhật An 1994, tỷ lệ mẫu máu bệnh nhân, viêm gan A 38,09%; viêm gan B 34,32%; viêm gan phối hợp A, B 9,52%; chưa xác định virus 38,10% [1] 1.2.2 Thế giới Viêm gan virus nhiều loại virus viêm gan gây là: A, B, C, D, E, G Tỷ lệ nhiễm virus viêm gan khác tùy theo khu vực địa lý điều kiện kinh tế xã hội Mặc dù khống chế viêm gan virus bệnh nhiễm trùng quan tâm nhiều nước phát triển phát triển [11],[12],[13],[14] Viêm gan virus A xảy thành dịch nước phát triển liên quan đến điều kiện sống trình độ dân trí Ở nước phương Tây viêm gan cấp HVA hay gặp tuổi thiếu niên tuổi trẻ (50% gặp 30 tuổi) Tại Mỹ nghiên cứu huyết tiến hành từ năm 1989-1991 có 33% số người nghiên cứu có chứng nhiễm virus viêm gan A Viêm gan B thách thức lớn tất cộng đồng, gặp nhiều nước phát triển (cận Sahara, Châu Phi hầu châu Á Thái Bình Dương) [15] Viêm gan virus C có tỷ lệ nhiễm cao người truyền máu nhiều lần, tiêm chích ma túy Tỷ lệ nhiễm xấp xỉ 2,5% châu Mỹ, châu Phi, châu Âu, Đơng Nam Á; Tây Thái Bình Dương từ 2,5-4,9%; Đơng Địa Trung Hải từ 112% [16] Virus viêm gan D có tỷ lệ mắc cao nước vùng tây Âu Italia nhóm người tiêm chích ma túy ln đồng hành HBV Virus viêm gan E lây qua đường tiêu hóa, hay gặp Ấn Độ, bệnh hay gặp tuổi trung niên [10] Virus viêm gan G tìm năm 1995, lây qua đường máu, đường tình dục, đường mẹ truyền sang Tỷ lệ phát Nhât Bản 0,7%, Đài Loan 2%, Pháp 4,2% [17] Theo nhóm nghiên cứu Thổ Nhĩ Kỳ năm 2008 công bố kết nghiên cứu tỷ lệ trẻ bị viêm gan virus khơng thuộc nhóm Alphabet chiếm khoảng 10% số virus tương đối phổ biến Estein-Barrvirus (EBV), Cytomegalovirus (CMV), Herpessimplexvirus, Enterovirus, Adenovirus, Rubella Parvovirus, chủ yếu EBV CMV [18] Đa số viêm gan cấp, chẩn đoán nguyên nhân kịp thời, khỏi bệnh sau ngừng tác nhân gây bệnh 1.3 NGUYÊN NHÂN GÂY VIÊM GAN VIRUS CẤP Ở TRẺ EM 1.3.1 Nhóm nguyên nhân viêm gan virus cấp thuộc nhóm Alphabet Các virus viêm gan A, B, C, D, E, G 1.3.2 Nhóm nguyên nhân viêm gan virus cấp khơng thuộc nhóm Alphabet Nhóm gồm có 15 họ gồm:  Herpes viruses: HHV6,7,8, VZV, HSV1,2, EBV…  Adenoviruses  Flaviviruses: Dengue, Yellow fever…  Picorna: Echovirus  Arenaviruses  Bunyaviruses: Hantaan virus, Pumala virus  Coronaviruses (SARS)  Erythrovirus (Parvovirus B19)  Filoviruses: Ebola virus, Marburg virus  Orthomyxoviruses (Influenzae viruses)  Reovimses: Colorado tick Fever, Reovirus  EBV(thực chất thuộc HHV), CMV Các virus gây viêm gan xác định Việt Nam là: HHV6,7, VZV, HSV1,2, Adenoviruses, Echovirus, Dengue, Coronaviruses (SARS), Influenzae viruses, EBV, CMV Thường gặp Việt Nam là: CMV, EBV, Dengue gần HHV6 1.4.CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA VIÊM GAN VIRUS CẤP Cơ chế bệnh sinh viêm gan virus cấp nghiên cứu thống rằng, hình thái tổn thương tế bào gan biểu bệnh lý gặp lâm sàng, thân virus gây mà đáp ứng miễn dịch thể người bị nhiễm, mà hàng đầu đáp ứng tế bào Lympho T độc tế bào gan bị nhiễm có kháng nguyên virus bề mặt màng tế bào Các kết nghiên cứu gần mô tả rằng, tế bào nhiễm virus tế bào trình diện kháng nguyên tổng hợp kháng nguyên virus chuyển chúng từ tương bào vào hệ thống lưới nội bào, chúng gắn với phân tử chuỗi nặng MHC lớp I, phức hợp sau chuyển tới mặt tế bào, trở thành protein hòa hợp màng Tại đây, MHC lớp I xác định kháng nguyên để trình diện với thụ thể tế bào Lympho T (tế bào trình diện kháng ngun kích hoạt chúng) TCD8 có tác dụng gây độc tế bào trình diện kháng ngun có phân tử MHC lớp I Tế bào TCD8 hoạt hóa tiết số cytokyn IL-4, IL-6, INF-γ TNF-βnhưng không đủ mạnh lâu dài dòng Th, IL-2 giảm độc tế bào giảm theo tế bào vào đường chết theo chương trình Các tế bào lympho T sản xuất INF-γ gây nhiều biểu thứ phát thể gây hoạt hóa đại thực bào, yếu tố ly giải tế bào khơng đặc hiệu TNF-α, góp phần phá hủy tế bào gan Sự điều hòa TCD8 TCD4 đến chưa biết rõ chúng sản xuất IL-4 IL6, cytokin nhóm Th2 sản xuất, suy biện pháp tăng cường đáp ứng dịch thể tự ức chế [6] Tổn thương hình thái học điển hình viêm gan virus thường tương tự nhau, gồm có thâm nhiễm tiểu thùy gan tế bào đơn nhân to, hoại tử tế bào gan, tăng sản tế bào kuffer ứ mật mức độ khác Tái sinh tế bào gan có chứng nhiều hình ảnh giảm phân, tế bào đa nhân hình thành “hoa hồng” “giả thuyết nang” Thâm nhiễm tế bào đơn nhân gồm chủ yếu tế bào lympho, thấy bào tương bạch cầu toan Tổn thương tế bào gan gồm thối hóa hoại tử tế bào gan, tế bào biến mất, tế bào phồng to vàtế bào gan thoái hóa ưa acid [6] Tổn thương mơ nặng hơn, hoại tử gan bắc cầu gọi hoại tử hợp lưu bán cấp, thấy vài bệnh nhân bị viêm gan cấp “Bắc cầu” tiểu thùy biến vùng lớn tế bào gan, với xẹp mạng lưới reticulin gồm có mơ lưới đặc lại, mảnh vụn viêm tế bào gan thối hóa bắc cầu qua vùng cửa kề bên, tĩnh mạch cửa tới tĩnh mạch trung tâm tĩnh mạch trung tâm tới tĩnh mạch trung tâm Tổn thương có ý nghĩa tiên lượng, nhiều bệnh nhân mơ tả có tổn thương tiến triển đến tử vong vòng vài tuần đến vài tháng Trong viêm gan tối cấp (hay hoại tử gan đám lớn) nét bật khám nghiệm tử thi thấy kích thước gan thu nhỏ, co lại mềm Xét nghiệm môhọc phát 10 hoại tử lớn tế bào gan đa số tiểu thùy với xẹp rộng cô đặc lưới reticulin [6] 1.5.ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC MỘT SỐ VIRUS GÂY VIÊM GAN CẤP 1.5.1 Một số virus gây viêm gan cấp thuộc nhóm alphabet Các virus viêm gan xâm nhập vào thể gây tổn thương chủ yếu tế bào gan người ta tim loại virus viêm gan: A, B, C, D, E, G  Virus viêm gan A (HAV: Hepatitis A virus) Năm 1973 Feinstone cộng phát HAV từ phân bệnh nhân bị viêm gan lây qua đường tiêu hóa qua kính hiển vi điện tử Năm 1979 Provost Hilleman cấy HAV tế bào gan khỉ tế bào thận bào thai khỉ [19],[20],[21] - Virus học + HAV thuộc họ virus đường ruột (Enterovirus), nhóm Picornaviridae + HAV có hình cầu, đường kính 27nm, khơng có vỏ bọc ngồi + Bộ gen HAVlà chuỗimạch đơn, có 7474 nucleotid Hạt virus tồn vẹn có polypeptid capsid bao quanh RNA virus, đánh số từ VP1 đến VP4 Protein thứ (VP4) mô tả trọng lượng phân phối (7-14 kDa) khác với dự đoán trước (1,5 hoăc 2.5 kDa) [6],[22],[23] 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 Hasan TEZER Saliha KANIK YÜKSEK (2016), "Cytomegalovirus hepatitis in 49 pediatric patients with normal immunity ", Turkish Journal of Medical Sciences Andrew A Adjei Henry B Armah et al (2008), "Seroprevalence of HHV-8, CMV, and EBV among the general population in Ghana, West Africa", BMC Infectious Disease 8(111), pp.1-8 Vujacich C VidiellaG et al (2006), "Cytomegalovirrus infection with hepatic involvement in immunocompetent adults ", Medicina 66(3), pp.206-210 Ozkan T.M., Memesa A Ozeke T (2004), "Efficacy of ganciclovir treatment in children with cytomegalovirus infection and cholestasis", JPNG 39(1), pp S174 Okano M Gross TG (1996), "Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic syndrome and fatal infectious mononucleosis", Am J Hematol 53, pp 111-115 Journal de Pediatric (2016), "Atypical manifestations of Epstein-Barr virus in children: a diagnostic challenge " 92(2), pp 113-121 Johan Van Spronsen et al (1996), "Cytomegalovirrus induced thromcytopenia and heamolysis in a immunocompetent adult ", Bristish Journal of Heamatology 92(1), pp.218-220 M Häusler cộng (2000), "Severe cytomegalovirus-triggered autoimmune hemolytic anemia complicating vertically acquired HIV infection", European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 19(1), pp 57-60 Hô Thị Hiền Nguyễn Gia Khánh (2004), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng số bệnh viêm gan mạn tính khơng virus viêm gan B trẻ em Bệnh viện Nhi Trung Ương Luận văn tốt nghiệp bác sỹ chuyên khoa cấp II, Trường Đại học Y Hà Nội Henry L Chan Marc G et al (1999), "Hepatitis B", Diseases of the Liver, pp 757-764 Hiroshi Kimura et al, "Severe hepatitis caused by Epstein-Barr virus without infection of hepatocytes" D Goedhals cộng (2008), "Human cytomegalovirus infection in infants with prolonged neonatal jaundice", Journal of Clinical Virology 43(2), pp 216-218 Gartzonika C cộng (2012), "Utility of Real-Time PCR in the Diagnosis of Primary Epstein-Barr Virus Infection", J Med Microb Diagn 1:118 doi:10.4172/2161-0703.1000118 MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Hành -Họvà tên: tuổi giới Mã số -Địa chỉ: -Ngày vào viện: Điện thoại: - Ngày giờra viện: - Lý vào viện: Tiên sử: -Bản thân: -Gia đình: 3.BỆNH NHÂN VÀO VIỆN 3.1.NHĨM BỆNH NHÂN CÓ BỆNH CẢNH LIÊN QUAN TRIỆU CHỨNG VIÊM GAN VIRUS CẤP  Thời gian từ khởi bệnh đến lúc vào viện:  Triệu chứng phát đầu tiên: 3.1.1 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG  Triệu chứng toàn thân - Nhiệt độ:…… 0C.Mạch:……… lần/phút - Cân nặng:… kg.Chiều cao:………cm  Triệu chứng giai đoạn toàn phát: -Tinh thần: Tỉnh £ Hôn mê £ - Sốt: Không £ Có £ Gai lạnh £ -Mệt mỏi: Có £ Có nhiều £ Khơng -Chán ăn: Ăn bình thường£ -Nơn: Không £ Rét run £ £ Ăn kém£ Bỏ ăn £ Buồnnơn£Nơn ít£Nơn nhiều£ -Táo bón: Khơng £ Có£ - Ỉa lỏng: Khơng £ Có£ -Mầu sắc nước tiểu: Bình thường £ Vàng vừa £ Vàng sẫm £ - Vàng da: Không £ Nhẹ£ Nặng £ -Phân bạc màu: Không £ Có £ -Cổ trướng: Khơng £ Có£ Có nhiều £ - Gan to: Khơng £ Có£ DBS Cm - Lách to: Khơng £ Có£ DBS Cm - Đau bụng: Khơng £ Có£ -Mẩn ngứa: Khơng £ Có £ -Xuất huyết: Không XH£Dướida£ - Da xanh: Không £ Có £ Vừa£ Niêm mạc£ Tiêu hóa£ - Niêm mạc nhợt: Khơng £ Có £ 3.1.2 CẬN LẦM SÀNG:  Xét nghiệm huyết học: Lúc vào viên -Huyết đồ: + Hồng cầu: + MCV: + MCH: + Hemoglobin (Hb): + Bạch cầu: + Tiêu câu: -Đông máu: + Tỷ lệ PT: + INR: + APTT: + Fibrinogen: Sau 1-2 tuần viện Sau 1-2 tuần Ra viện  Xét nghiệm hóa sinh: Lúc vào viên Sau 1-2 tuần viện Sau 1-2 tuần Ra viện -Men gan: + SGOT (U/L): + SGPT (U/L): + GGT: - Bilirubin: + Toàn phần: + Trực tiếp: + Gián tiếp: -Nồng độ Glucose máu: -Nồng độ Protein máu: -Nồng độ Albumin máu: - NH3 - CRP - LDH - ALP(U/L):  MARKER VIRUS: + HAV: ELISA IgM anti-HAV£, IgG £ PCR HAV£ + HBV: HBsAg£ HBV DNA£ + HCV: ELISAIgM anti-HCV£, IgG £ .hoặc PCR HCV£ + HEV: ELISA IgM anti-HEV£, IgG£ -Nếu virus (HAV, HBV, HCV, HEV) dương tính nghiên cứu -Nếu virus (HAV, HBV, HCV, HEV) âm tính làm thêm Marker virus: + CMV:IgM anti-CMV£, IgG£ hoặcPCR CMV£ + EBV: IgM anti-EBV£, IgG£ PCR EBV£ + Herpes Simplex virus: ELISA PCR HSV £ + DENGUE: ELISA PCR £ Nếu virus dương tính chọn vào nghiên cứu Nếu virus âm tính khơng chọn vào nghiên cứu  Tổn thương X-quang siêu âm  Hình ảnh chụp cắt lớp vi tính sọ não LỜI CẢM ƠN Nhân dịp hồn thành luận văn này, với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin tỏ lòng biết ơn tới: GS.TS Phạm Nhật An, Người Thầy tâm huyết, gương nhiệt tình giảng dạy, đào tạo, tận tình bảo tơi đường nghiên cứu khoa học, người trực tiếp hướng dẫn tơi hồn thành luận văn Các thầy Bộ mơn Nhi đóng góp nhiều cơng sức giảng dạy, đào tạo tơi suốt q trình học tập hoàn thành luận văn Các thầy cô Hội đồng thông qua đề cương luận văn đưa góp ý vơ giá trị giúp tơi có điều chỉnh để hồn thành luận văn tốt Tập thể khoa truyền nhiễm bệnh viện Nhi Trung Ương tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành luận văn Ban giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp, phòng lưu trữ hồ sơ bệnh án bệnh viện Nhi Trung Ương nhiệt tình giúp đỡ chúng tơi q trình hồn thành luận văn Ban giám hiệu, Phòng đào tạo Sau đại học, phòng ban chức trường Đại học Y Hà Nội giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho q trình học tập nghiên cứu Cuối tơi xin chân thành cảm ơn: Gia đình bạn bè động viên, giành cho tơi tốt đẹp để tơi học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn Hà Nội, ngày 06 tháng 12 năm 2016 Võ Mạnh Hùng LỜI CAM ĐOAN Tôi Võ Mạnh Hùng, học viên cao học khóa 23, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn GS.TS Phạm Nhật An Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nghiên cứu Tơi xin hồn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 06 tháng 12 năm 2016 Học viên Võ Mạnh Hùng CHỮ VIẾT TẮT AST : Aspartate aminotransferase (SGOT) ALT : Alanine aminotransferase (SGPT) Anti-HBc : Antibody against Hepatitis B core antigen (Kháng thể kháng kháng nguyên lõi virus viêm gan B) Anti-Hbe : Antibody against Hepatitis e antigen (Kháng thể kháng kháng nguyên e virus viêm gan B) Anti-HBs : Antibody against Hepatitis surface antigen (Kháng thể kháng kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B) CMV : Cytomegalo virus EBV : Epstein-Barr virus HBcAg : Hepatitis B core antigen (Kháng nguyên lõi virus viêm gan B) HBeAg : Hepatitis B e antigen (Kháng nguyên e virus viêm gan B) HBsAg : Hepatitis B surface antigen (Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B) HAV : Hepatitis A virus (Virus viêm gan A ) HBV : Hepatitis B virus (Virus viêm gan B) HCV : Hepatitis c virus (Virus viêm gan C) HDV : Hepatitis D virus (Virus viêm gan D) HEV : Hepatitis E virus (Virus viêm gan E) PCR : Polymerase chain reaction KT : Kháng thể DNA : Deoxyribonucleic Acid RNA : Ribonucleic Acid SXHD : Sốt xuất huyết Dengue VZV : Varicella zoster virus HHV6,7,8 : Human herpes virus 6,7,8 HSV1,2 : Herpes simplex virus 1,2 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 LỊCH SỬ BỆNH VIÊM GAN CẤP .3 1.2 DỊCH TỄ HỌC VIÊM GAN CẤP .5 1.2.1 Trong nước 1.2.2 Thế giới 1.3 NGUYÊN NHÂN GÂY VIÊM GAN VIRUS CẤP Ở TRẺ EM 1.3.1 Nhóm nguyên nhân viêm gan virus cấp thuộc nhóm alphabet .7 1.3.2 Nhóm ngun nhân viêm ganvirus cấp khơng thuộc nhóm alphabet.7 1.4.CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA VIÊM GAN VIRUS CẤP 1.5.ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC MỘT SỐ VIRUS GÂYVIÊM GANCẤP .9 1.5.1 Một số virus gâyviêm gan cấp thuộc nhóm alphabet 1.5.2 Một số virus gây viêm gan cấp khơng thuộc nhóm Alphabet .26 1.6.ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG MỘT SỐ VIÊM GANCẤP Ở TRẺ EM DO CÁC VIRUS KHÔNG THUỘC NHÓM ALPHABET 35 1.6.1 Viêm gan cấp Cytomegalo virus 35 1.6.2 Viêm gan cấp Epstein Barr virus 36 1.6.3 Đặc điểmcận lâm sàng viêm gan virus EBV, CMV 36 1.6.4 Một số virus gây viêm gan khơng thuộc nhóm alphabet khác 39 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40 2.1.ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU .40 2.2.ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .40 2.2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan cấp 40 Dựa vào ba tiêu chuẩn sau: 40 2.2.3 Tiêu chuẩn loại trừ 42 2.3.PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .42 2.4 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 42 2.4.1 Sơ đồ nghiên cứu 43 2.4.2 Nội dung nghiên cứu 43 2.4.3.Các số nghiên cứu lâm sàng 44 2.5.XỬ LÝ SỐ LIỆU 46 2.6.ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 47 2.7 HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 47 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 48 3.1 CÁC CĂN NGUYÊN GÂY VIÊM GAN VIRUS CẤP Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG 48 Tỷ lệ loại viêm gan nhóm nghiên cứu 49 3.2 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC CỦA VIÊM GAN VIRUS TRẺ EM 49 3.2.1.Phân bố nguyên nhân viêm gan virustheo nhóm tuổi 49 3.3.2 Phân bố nguyên nhân viêm gan virus theo giới 50 3.3 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG CỦA VIÊM GAN VIRUS CẤP KHƠNG THUỘC NHĨM ALPHABET 51 3.3.1.Phân bố bệnh nhân theo tuổi 51 3.3.2 Phân bố bệnh nhân theo theo địa dư 52 3.3.3 Thời gian xuất bệnh đến vào viện 52 3.3.4 Phân bố nhóm tuổi BN theo giới vào viện 53 3.3.5 Chẩn đoán vào viện bệnh nhânviêm gan virus cấp EBV, CMV 53 3.4 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA VIÊM GAN VIRUS CẤP DO EBV,CMV .54 3.4.1.Các triệu chứng lâm sàng bệnh nhân vào viện 54 3.4.2 Triệu chứng lâm sàng xuất vào viện 55 3.5.CÁC DẤU HIỆU CẬNLÂM SÀNG CỦA VIÊM GAN VIRUS CẤP DO EBV, CMV 55 3.5.1.Công thức máu ngoại vikhi vào viện 55 3.5.2.Các xét nghiệm sinh hóa bệnh nhân vào viện 56 3.5.3.Nồng độ Bilirubin bệnh nhân vào viện 56 3.5.4 Giá trị trung bình xét nghiệm ĐMCB bệnh nhân vào viện 57 3.5.5.Hoạt độ GGT bệnh nhânkhi vào viện 57 3.5.6 Xét nghiệm Protein máu toàn phần bệnh nhânkhi vào viện 58 3.5.7 Xét nghiệm Albumin máucủa bệnh nhânkhi vào viện 58 3.5.8.Chẩn đoán huyết bệnh nhânkhi vào viện .59 3.5.9 Tải lượng virus máu bệnh nhânkhi vào viện .59 Chương 4: BÀN LUẬN 60 4.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ VIÊM GAN VIRUS TRẺ EM .60 4.2 CÁC CĂN NGUYÊN VIÊM GAN CẤP DO VIRUS Ở TRẺ EM 63 4.3 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG CỦA VIÊM GAN VIRUS CẤP KHÔNG THUỘC NHÓM ALPHABET 65 4.3.1 Đặc điểm lâm sàng viêm gan virus cấp EBV, CMV vào viện 66 4.3.2.Đặc điểm giảm tiểu cầu viêm gan virus EBV, CMV vào viện .69 4.3.3 Tỷ lệ mật độ gan, láchto viêm gan virus EBV, CMV vào viện .70 4.3.4 Đặc điểm cận lâm sàng viêm gan virus EBV, CMV 71 4.3.5 Biến đổi men gan AST, ALT, bilirubin máu chức đông máu vào viện 71 4.3.6 Chẩn đoán huyết học 73 4.3.7 Tải lượng virus máu 74 KẾT LUẬN 75 KIẾN NGHỊ 76 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Tỷ lệ viêm gan virus viêm gan cấp trẻ em .48 Bảng 3.2 Tỷ lệ viêm gan virus cấp trẻ em Bệnh viện NhiTrung Ương từ tháng 9/2015- 9/2016 51 Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 51 Bảng 3.4 Phân bố bệnh nhân theo theo địa dư .52 Bảng 3.5 Thời gian xuất bệnh đến vào viện .52 Bảng 3.6 Phân bố nhóm tuổi BN theo giới vào viện 53 Bảng 3.7 Chẩn đoán vào viện bệnh nhân viêm gan virus cấp EBV, CMV 53 Bảng 3.8 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân vào viện .54 Bảng 3.9 Triệu chứng lâm sàng xuất vào viện 55 Bảng 3.10 Đặc điểm công thức ngoại vi bệnh nhân vào viện 55 Bảng 3.11 Các xét nghiệm sinh hóa bệnh nhân vào viện 56 Bảng 3.12 Nồng độ Bilirubin bệnh nhân vào viện 56 Bảng 3.13 Giá trị trung bình xét nghiệm ĐMCB bệnh nhân vào viện 57 Bảng 3.14 Hoạt độ GGT bệnh nhânkhi vào viện .57 Bảng 3.15 Xét nghiệm Protein máu toàn phần bệnh nhân vào viện 58 Bảng 3.16 Xét nghiệm Albumin máu bệnh nhân vào viện 58 Bảng 3.17 Chẩn đoánhuyết bệnh nhân vào viện 59 Bảng 3.18 Tải lượng virus máu bệnh nhân vào viện 59 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ loại viêm gan nhóm nghiên cứu .49 Biểu đồ 3.2 Phân bố nguyên nhân viêm gan theo nhóm tuổi .50 Biểu đồ 3.3 Phân bố nguyên nhân viên gan virus theo giới 50 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Hình ảnh virus viêm gan A .10 Hình 1.2: Hình ảnh virus viêm gan B .13 Hình 1.3 Dấu ấn huyết viêm gan B cấp 15 Hình 1.4: Hình ảnh virus viêm gan C .19 Hình 1.5: Diễn biến dấu ấn huyết viêm gan C cấp 21 Hình 1.6: Hình ảnh virus viêm gan D .22 Hình 1.7: Hình ảnh virus viêm gan E 24 Hình 1.8: Hoạ đồ vi khuẩn viêm gan E 25 Hình 1.9 Cấu trúc đơn giản EBV 27 Hình 1.10: Hình ảnh CMV 29 Hình 1.11 Nồng độ kháng thể nhiễm CMV 30 Hình 1.12 Hình ảnh tế bào bị nhiễm CMV 31 Hình 1.13 Cấu trúc hạt virus 32 Hình 1.14 Đáp ứng miễn dịch thể virus Dengue 33 Hình 1.15 Muỗi Aedes aegypti 34 Hình 1.16 Chu trình nhiễm virus Dengue 34 10,13,19,24,27,29-34,48-49 13,19,30,31 1-9,11-12,14-18,20-23,25-26,28,35-47,50-96 ... định nguyên gây viêm gan virus cấp trẻ em Bệnh viện Nhi Trung Ương Mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng viêm gan cấp trẻ em virus khơng thuộc nhóm alphabet 3 Chương TỔNG QUAN 1.1 LỊCH SỬ BỆNH VIÊM... chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: "Nguyên nhân viêm gan virus cấp đặc điểm dịch tễ học lâm sàng viêm gan cấp virus khơng thuộc nhóm alphabet trẻ em thời gian từ ngày 01-10-2015 đến hết... nguyên nhân viêm gan virus cấp thuộc nhóm Alphabet Các virus viêm gan A, B, C, D, E, G 1.3.2 Nhóm ngun nhân viêm gan virus cấp khơng thuộc nhóm Alphabet Nhóm gồm có 15 họ gồm:  Herpes viruses: HHV6,7,8,