Xây dựng mô hình toán học giúp nhận biết chất ức chế enzym histon deacetylase 2 có tác dụng chống ung thư

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC NGUYỄN THỊ HIỀN XÂY DỰNG MƠ HÌNH TỐN HỌC GIÚP NHẬN BIẾT CHẤT ỨC CHẾ ENZYM HISTON DEACETYLASE CÓ TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƢ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Hà Nội – 2017 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC Người thực hiện: NGUYỄN THỊ HIỀN XÂY DỰNG MƠ HÌNH TỐN HỌC GIÚP NHẬN BIẾT CHẤT ỨC CHẾ ENZYM HISTON DEACETYLASE CÓ TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƢ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Khóa: QH.2012.Y Người hướng dẫn: TS LÊ THỊ THU HƢỜNG TS PHẠM THẾ HẢI Hà Nội - 2017 LỜI CẢM ƠN Trước hết, xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành tới TS Lê Thị Thu Hường, công tác môn Dược liệu Dược học cổ truyền - khoa Y Dược Trường Đại học Quốc gia Hà Nội người thầy tận tình bảo, động viên, hướng dẫn để tơi hồn thành luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn TS.Phạm Thế Hải công tác Trường Đại học Dược Hà Nội bảo tận tình cho tơi từ bước ban đầu nhận đề tài Bên cạnh đó, tơi xin gửi lời cảm ơn tới lãnh đạo, thầy cô Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội giúp đỡ, tạo điều kiện để tơi làm khóa luận, học tập, nghiên cứu, rèn luyện Khoa suốt năm học qua Sau cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, anh chị em bạn bè sát cánh, đồng hành, ủng hộ động viên tơi q tình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn Dù cố gắng kiến thức, kỹ thời gian thực hạn hẹp, tơi khó tránh khỏi thiếu sót Tơi mong nhận ý kiến đóng góp thầy để khóa luận tơi hồn thiện Tơi xin chân thành cảm ơn Hà Nội, Ngày tháng năm 2017 Sinh Viên Nguyễn Thị Hiền DANH MỤC KÝ HIỆU VIẾT TẮT Tên viết tắt CSDL FDA HAT HDAC HDAC2 IC50 MLR Q2 Q2 QSAR R2 SAHA Te Tr ext TSPT UHDAC DANH MỤC HÌNH VẼ STT Kí hiệu Hình 1.1 Hình 1.2 Hình 2.1 Hình 3.1 Hình 3.2 DANH MỤC BẢNG STT Ký hiệu Bảng 1.1 Bảng 1.2 Bảng 2.1 Bảng 3.1 Bảng 3.2 MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VIẾT TẮT DANH MỤC HÌNH VẼ DANH MỤC BẢNG MỞ ĐẦU Chƣơng 1- TỔNG QUAN 1.1 Thực trạng ung thư tử vong ung thư 1.1.1 Thực trạng ung thư tử vong ung thư giới 1.1.2 Thực trạng ung thư tử vong ung thư Việt Nam 1.2 Thuốc điều trị ung thư 1.3 Tổng quan histon deacetylase .6 1.3.1 Khái niệm histon deacetylase 1.3.2 Phân loại HDAC .7 1.3.3 HDAC2 vai trò ung thư 1.3.4 Các chất ức chế HDAC 11 1.3.5 Cơ chế tác dụng chất ức chế HDAC 13 1.4 Tổng quan phương pháp QSAR 13 1.4.1 Lịch sử QSAR .13 1.4.2 Đại cương QSAR 14 1.4.3 Quy trình xây dựng mơ hình QSAR .15 Chƣơng - NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.1 Nguyên liệu 19 2.1.1 Cơ sở liệu 19 2.1.2 Phần mềm sử dụng 20 2.2 Phương pháp nghiên cứu 20 2.2.1 Tính tốn tham số mơ tả phân tử 20 2.2.2 Phân chia tập huấn luyện / Tập kiểm tra .21 2.2.3 Xây dựng mơ hình QSAR .21 2.2.4 Sàng lọc dự đốn hoạt tính số dẫn xuất HDAC2 sử dụng mơ hình QSAR xây dựng 21 Chƣơng – KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23 3.1 Kết 23 3.1.1 Mơ hình toán học thu 23 3.1.2 Đánh giá mơ hình theo tiêu chí OECD 27 3.1.3 Sàng lọc ảo đánh giá khả ức chế HDAC2 sử dụng mơ hình xây dựng 29 3.2 Bàn luận 34 3.2.1 Về mơ hình QSAR .34 3.2.2 Về quy trình sàng lọc ảo 35 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 41 42 43 44 45 46 47 48 52950298 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 70232351 100 101030013 101 43125168 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 20721653 1.9 4953736 2.6 ... béo có hiệu lực kém; peptid vòng khó tạo thành mặt hố học FK -22 8 có phần gắn kết với ion Zn 2+ chứa thiol [26 ] 1.3.5 Cơ chế tác dụng chất ức chế HDAC Các chất ức chế HDAC có tác dụng chống ung thư. .. nghiệm, giúp nâng cao tỷ lệ thành công nghiên cứu Từ vấn đề nêu trên, mục tiêu chung nghiên cứu Xây dựng mơ hình tốn học giúp nhận biết chất ức chế enzym histon deacetylase có tác dụng chống ung thư ...ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC Người thực hiện: NGUYỄN THỊ HIỀN XÂY DỰNG MƠ HÌNH TỐN HỌC GIÚP NHẬN BIẾT CHẤT ỨC CHẾ ENZYM HISTON DEACETYLASE CÓ TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƢ KHÓA LUẬN