Tổng hợp các thiochromene mới có tác dụng chống ung thư

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - TRẦN THỊ MINH HUỆ TỔNG HỢP CÁC THIOCHROMENE MỚI CÓ TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƢ LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – Năm 2016 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - TRẦN THỊ MINH HUỆ TỔNG HỢP CÁC THIOCHROMENE MỚI CÓ TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƢ Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: TS Mạc Đình Hùng Hà Nội – Năm 2016 Đaịhocc̣ Khoa hocc̣ Tƣ nc̣ hiên LỜI CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp đƣợc thực phịng thí nghiệm Hóa Dƣơcc̣-Khoa Hóa học-Đại học Khoa Học Tự Nhiên- Đại học Quốc Gia Hà Nội Để có đƣợc kết này, em muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Tiến sĩ Mạc Đình Hùng, ngƣời giao đề tài, tận tình hƣớng dẫn, bảo tạo điều kiện thuận lợi nhất, giúp em hoàn thành nghiên cứu khoa học Em cũng xin g ửi lời cảm ơn tới ngƣời bạn nhóm phịng Hóa Dƣơcc̣, ngƣời ln nhiệt tình giúp đỡ em trình thực nghiệm Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, 12 – 2016 Học viên Trần Thị Minh Huệ Đaịhocc̣ Khoa hocc̣ Tƣ nc̣ hiên MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƢƠNG ̉ TÔNG QUAN 1.1 Giới thiêu 1.2 Tổng hơpc̣ dâñ xuất của Thiochromane .4 1.2.1 Tổng hơpc̣ Thiochromane-3-carbaldehydes 1.2.2 Tổng hơpc̣ 3-nitrothiochromanes .6 1.2.3 Tổng hơpc̣ Thiochromanes khác 12 THƢc̣C NGHIÊM 21 2.1 Nguyên liêu vàphƣơng pháp 21 2.2 Tổng hơpc̣ dâñ xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 22 CHƢƠNG 23 ́ KÊT QUẢVÀTHẢO LUÂN 23 3.1 Khảo sát chất xúc tác cho phản ứng của 2-mercaptobenzaldehyde vàβ-nitro styrene 24 3.2 Dƣƣ̃liêu phổ3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 25 3.3 Cơ chếđềxuất cho phản ƣ́ng của 2-mercaptobenzaldehyde β-nitro styrene 28 3.4 Tổng hơpc̣ dâñ xuất 2H-thiochromene 28 ́ KÊT LUÂN 32 ̉ DƢƣ̃LIÊỤ BÔSUNG 33 TÀI LIỆU THAM KHẢO 48 PHỤ LỤC PHÔ 51 Đaịhocc̣ Khoa hocc̣ Tƣ nc̣ hiên DANH MỤC BẢNG Bảng Khảo sát chất xuc tac cho phan ƣng ́ ́ Bảng Tổng hơpc̣ cac dâñ xuất cua 3-nitro-2 ́ Đaịhocc̣ Khoa hocc̣ Tƣ nc̣ hiên DANH MUCC̣ HÌNH VE Hình 2H-thiochromene Hình Mơṭvai vi du c̣ chất có hoạt tính sinh học dựa dẫn xuất của ̀ thiochromanes Hình Con đƣơng tởng hơpc̣ đềxuất ̀ Hình Các xúc tác hữu đƣợc khảo sát Hình Phở H NMR cua 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a 13 Hình Phở C NMR cua 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a Hình Cấu truc tinh thểXray cua 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a ́ Hình Cơ chếđềxuất cua phan ƣng thia-Michael-aldol Hình Cấu truc cua cac chất đầu ́ Đaịhocc̣ Khoa hocc̣ Tƣ nc̣ hiên DANH MUCC̣ SƠ ĐÔ ̀ Sơ đồ1 Xúc tác (Ia)-phản ứng thio-Michael-aldol, đƣơcc̣ giơi thiêu bơi Wang Sơ đồ2 Phản ứng domino Michael-aldol, đƣơcc̣ phat triển bơi Cordova Sơ đồ3 Phản ứng tandem Michael-aldol vơi enal, đƣợc giới thiệu Córdova Sơ đờ Phản ứng chọn lọc đồng phân đối quang Tandem Michael xúc tác hữu cơ, đƣơcc̣ giơi thiêu bơi Zhao Sơ đồ Phản ứng Michael -Michael cascade sƣ dungc̣ xuc tac cinchona alkaloid thiourea, đƣơcc̣ biết đến bơi Wang Sơ đồ6 Dâñ xuất cua cinchona alkaloid đƣơcc̣ sƣ dungc̣ nhƣ la xuc tac cho phan ứng sulfa-Michael-Michael cascade, đƣơcc̣ đƣa bơi Wang va đồng nghiêpc̣ Sơ đồ IAP-Ni xuc tac cho phan ƣng Michael-Henry, đƣơcc̣ phat triển bơi Arai Sơ đờ Vịng xúc tác đề xuất sƣ dungc̣ IAP−Ni cho phan ƣng Michael-Henry Sơ đồ9 Phản ứng xúc tác hữu bất đối xứng của tetrahydrothioxanthenones , đƣơcc̣ phat triển bơi Cordova ́ Sơ đồ10 Phản ứng hydrogen-bond-mediated Michael-aldol, đƣơcc̣ giơi thiêu bơi Wang Sơ đồ11 Phản ứng chọn locc̣ lâpc̣ thểdomino Michael-aldol sƣ̉ dungc̣ amine bất Đaịhocc̣ Khoa hocc̣ Tƣ nc̣ hiên đối thiourea giƣƣ̃a 2-mercaptobenzaldehydes vàmaleimides , đƣơcc̣ biết đến Wang Sơ đồ12 Phản ứng xúc tác hữu tandem Michael -Knoevenagel cho sƣ c̣tổng hơpc̣ cua cac dâñ xuất thếcua thiochromanes , đƣơcc̣ ̉ sƣ c̣ ́ Sơ đồ13 Phản ứng xúc tác hữu bất đối xứng domino sulfa-Michael-aldol cua 2-mercaptobenzaldehydes vơi α,β–unsaturated N-acylpyrazoles 21, thiêu bơi Wang ̉ Sơ đồ14 Phản ứng Sulfa-Michael/HWE cascade, đƣơcc̣ nghiên cƣu bơi Mukherjee Sơ đồ15 Phản ứng của muối isoquinolinium với 2-mercaptobenzaldehydes, đƣơcc̣ phat triển bơi Voskressensky ́ Sơ đồ16 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene Đaịhocc̣ Khoa hocc̣ Tƣ nc̣ hiên ́ DANH MUCC̣ VIÊT TĂT DBU: 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene PH3P: Triphenylphosphine CHCl3: Chloroform Tert-BuSH: 2-methylpropane-2-thiol K2CO3: Potassium carbonate DMF: dimethylformamide EWG: electron withdrawing group DCE: 1,2-dichloroethane PhCOOH: benzoic acid PhCl: Chlorobenzene TMG: 1,1,3,3-tetramethyl guanidine Et3N: Triethylamine DABCO: 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane NMR: nuclear magnetic resonance TLC: thin-layer chromatography Đaịhocc̣ Khoa hocc̣ Tƣ nc̣ hiên MỞ ĐẦU 2H-thiochromene (hoăcc̣ 2H-benzothiopyran) hợp chất hữu vòng bao gờm vịng benzene vàvịng thiopyran (Hình 1) Hình 2H-thiochromene Hê c̣thống hơpc̣ chất di vọ̀ng [1] thểhiêṇ vị trí quan trongc̣ viêcc̣ thiết kếvà khám phá hợp chất , đƣơcc̣ ƣ́ng dungc̣ dƣơcc̣ hocc̣ Dƣạ vào cấu trúc đăcc̣ trƣng của minh̀ , benzothiopyran đóng vai trị quan trọng lĩnh vực tởng hợp hƣƣ̃u vàhóa sinh hocc̣ , góp phần việc phát triển dẫn xuất cải tiến tổng hơpc̣ bô kc̣ xƣơng của phân tƣ̉ chất sản phẩm Các benzothiopyran thể đặc tính sinh học ứng dung hóa học thú vị : đƣơcc̣ dùng để kháng khuẩn, sƣ̉ dungc̣ nhƣ phối tƣ̉ hoăcc̣ chất xúc tác , đơi cịn đƣơcc̣ ƣ́ng dung hóa học lập thể, đƣơcc̣ dùng nhƣ môṭ chất phu c̣trơ bc̣ ất đối [2] Do vâỵ , bô kc̣ vong cua Thiochromenes đa đƣơcc̣ hƣơng đến la mucc̣ đich ̀ tổng hơpc̣ hƣƣ̃u Tuy nhiên, Việt Nam , chƣa cónhóm nghiên cƣ́u tâpc̣ trung vào sƣ c̣tởng hơpc̣ của nhóm hợp chất Vì vậy, nhóm chúng tơi định tiến hành triển khai đề tài : Page Đaịhocc̣ Khoa hocc̣ Tƣ nc̣ hiên 13 Phổ H NMR C NMR của 6-chloro-3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 4a Page 57 Đaịhocc̣ Khoa hocc̣ Tƣ nc̣ hiên 13 Phổ H NMR C NMR của 6-chloro-2-(4-fluorophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 4b Page 58 Đaịhocc̣ Khoa hocc̣ Tƣ nc̣ hiên 13 Phổ H NMR C NMR của 6-chloro-2-(4-chlorophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 4c Page 59 Đaịhocc̣ Khoa hocc̣ Tƣ nc̣ hiên 13 Phổ H NMR C NMR của 2-(4-bromophenyl)-6-chloro-3-nitro-2H-thiochromene 4d Page 60 Đaịhocc̣ Khoa hocc̣ Tƣ nc̣ hiên 13 Phổ H NMR C NMR của 6-chloro-2-(4-methoxyphenyl)-3-nitro-2Hthiochromene 4e Page 61 Đaịhocc̣ Khoa hocc̣ Tƣ nc̣ hiên 13 Phổ H NMR C NMR của 6-bromo-3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 5a Page 62 Đaịhocc̣ Khoa hocc̣ Tƣ nc̣ hiên 13 Phổ H NMR C NMR của 6-bromo-2-(4-fluorophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 5b Page 63 Đaịhocc̣ Khoa hocc̣ Tƣ nc̣ hiên 13 Phổ H NMR C NMR của 6-bromo-2-(4-chlorophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 5c Page 64 Đaịhocc̣ Khoa hocc̣ Tƣ nc̣ hiên 13 Phổ H NMR C NMR của 6-bromo-2-(4-bromophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 5d Page 65 Đaịhocc̣ Khoa hocc̣ Tƣ nc̣ hiên 13 Phổ H NMR C NMR của6-bromo-2-(4-methoxyphenyl)-3-nitro-2Hthiochromene 5e Page 66 Đaịhocc̣ Khoa hocc̣ Tƣ nc̣ hiên 13 Phổ H NMR C NMR của8-ethoxy-3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 6a Page 67 Đaịhocc̣ Khoa hocc̣ Tƣ nc̣ hiên 13 Phổ H NMR C NMR của8-ethoxy-2-(4-fluorophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 6b Page 68 Đaịhocc̣ Khoa hocc̣ Tƣ nc̣ hiên 13 Phổ H NMR C NMR của 2-(4-chlorophenyl)-8-ethoxy-3-nitro-2H-thiochromene 6c Page 69 Đaịhocc̣ Khoa hocc̣ Tƣ nc̣ hiên 13 Phổ H NMR C NMR của 2-(4-bromophenyl)-8-ethoxy-3-nitro-2H-thiochromene 6d Page 70 Đaịhocc̣ Khoa hocc̣ Tƣ nc̣ hiên 13 Phổ H NMR C NMR của 8-ethoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-nitro-2Hthiochromene 6e Page 71 ... HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - TRẦN THỊ MINH HUỆ TỔNG HỢP CÁC THIOCHROMENE MỚI CÓ TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƢ Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC... Thêm vào đó, Thiochromenes cịn có tác dung kháng viêm [7], kháng khuẩn [8], chống laịsƣ c̣tăng tếbào bất thƣờng [9], điều tri cạ́c bênḥ tâm thần [10] Hình Mơṭvài vid́ u cc̣ hất cóhoaṭtinh́... Córdova đờng nghiêpc̣ [12] đa đƣ̃ ôcc̣ lâpc̣ giới thiêu ph ản ứ ng Michael-aldol bằng cách sử dung xúc tác (Ia), phƣơng pháp để kích hoạt hoạt động của iminium -ion Các dẫn xuất của xúc tác