Tổng hợp các thiochromene mới có tác dụng chống ung thư

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - TRẦN THỊ MINH HUỆ TỔNG HỢP CÁC THIOCHROMENE MỚI CÓ TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƢ LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – Năm 2016 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - TRẦN THỊ MINH HUỆ TỔNG HỢP CÁC THIOCHROMENE MỚI CÓ TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƢ Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: TS Mạc Đình Hùng Hà Nội – Năm 2016 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên LỜI CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp đƣợc thực phòng thí nghiệm Hóa Dƣơ ̣c -Khoa Hóa học-Đại học Khoa Học Tự Nhiên- Đại học Quốc Gia Hà Nội Để có đƣợc kết này, em muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Tiến sĩ Mạc Đình Hùng, ngƣời giao đề tài, tận tình hƣớng dẫn, bảo tạo điều kiện thuận lợi nhất, giúp em hoàn thành nghiên cứu khoa học Em cũng xin g ửi lời cảm ơn tới ngƣời bạn nhóm phòng Hóa Dƣơ ̣c, ngƣời nhiệt tình giúp đỡ em trình thực nghiệm Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, 12 – 2016 Học viên Trần Thị Minh Huệ Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Giới thiê ̣u 1.2 Tổ ng hơ ̣p các dẫn xuấ t của Thiochromane .4 1.2.1 Tổ ng hơ ̣p Thiochromane-3-carbaldehydes .4 1.2.2 Tổ ng hơ ̣p 3-nitrothiochromanes .6 1.2.3 Tổ ng hơ ̣p các Thiochromanes khác 12 THƢ̣C NGHIỆM 21 2.1 Nguyên liê ̣u và phƣơng pháp 21 2.2 Tổ ng hơ ̣p dẫn xuấ t của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 22 CHƢƠNG 23 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 23 3.1 Khảo sát chất xúc tác cho phản ứng của 2-mercaptobenzaldehyde và β-nitro styrene 24 3.2 Dƣ̃ liê ̣u phổ 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 25 3.3 Cơ chế đề xuấ t cho phản ƣ́ng của 2-mercaptobenzaldehyde β-nitro styrene 28 3.4 Tổ ng hơ ̣p các dẫn xuấ t 2H-thiochromene 28 KẾT LUẬN 32 DƢ̃ LIỆU BỔ SUNG 33 TÀI LIỆU THAM KHẢO 48 PHỤ LỤC PHỔ 51 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên DANH MỤC BẢNG Bảng Khảo sát chất xúc tác cho phản ƣ́ng giƣ̃a chấ t đầ u 1a chất đầu 2a 24 Bảng Tổ ng hơ ̣p các dẫn xuấ t của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 30 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên DANH MỤC HÌ NH VẼ Hình 2H-thiochromene Hình Mô ̣t vài ví du ̣ chấ t có hoạt tính sinh học dựa dẫn xuất của 2H- thiochromanes Hình Con đƣờng tổ ng hơ ̣p đề xuấ t 23 Hình Các xúc tác hữu đƣợc khảo sát 24 Hình Phổ 1H NMR của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a 26 Hình Phổ 13 C NMR của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a 27 Hình Cấ u trúc tinh thể Xray của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a 27 Hình Cơ chế đề xuấ t của phản ƣ́ng thia-Michael-aldol 28 Hình Cấ u trúc của các chấ t đầu 29 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ Xúc tác (Ia)-phản ứng thio-Michael-aldol, đƣơ ̣c giới thiê ̣u bởi Wang Sơ đồ Phản ứng domino Michael-aldol, đƣơ ̣c phát triể n bởi Córdova Sơ đồ Phản ứng tandem Michael-aldol với enal, đƣợc giới thiệu Córdova Sơ đồ Phản ứng chọn lọc đồng phân đối quang Tandem Michael -Henry bằ ng xúc tác hữu cơ, đƣơ ̣c giới thiê ̣u bởi Zhao Sơ đồ Phản ứng Michael -Michael cascade sƣ̉ du ̣ng xúc tác cinchona alkaloid thiourea, đƣơ ̣c biế t đế n bởi Wang Sơ đồ Dẫn xuấ t của cinchona alkaloid đƣơ ̣c sƣ̉ du ̣ng nhƣ là xúc tác cho phản 10 ứng sulfa-Michael-Michael cascade, đƣơ ̣c đƣa bởi Wang và đồ ng nghiê ̣p Sơ đồ IAP-Ni xúc tác cho phản ƣ́ng Michael-Henry, đƣơ ̣c phát triể n bởi Arai 11 Sơ đồ Vòng xúc tác đề xuấ t sƣ̉ du ̣ng IAP−Ni cho phản ƣ́ng Michael-Henry 11 Sơ đồ Phản ứng xúc tác hữu bất đối xứng của tetrahydrothioxanthenones , 12 đƣơ ̣c phát triể n bởi Córdova Sơ đồ 10 Phản ứng hydrogen-bond-mediated Michael-aldol, đƣơ ̣c giới thiê ̣u bởi 13 Wang Sơ đồ 11 Phản ứng chọn lo ̣c lâ ̣p thể domino Michael-aldol sƣ̉ du ̣ng amine bấ t 14 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên đố i thiourea giƣ̃a 2-mercaptobenzaldehydes và maleimides , đƣơ ̣c biế t đế n bởi Wang Sơ đồ 12 Phản ứng xúc tác hữu tandem Michael-Knoevenagel cho sƣ̣ tổ ng 16 hơ ̣p của các dẫn xuấ t thế của thiochromanes , đƣơ ̣c đƣa bởi Zhao và các cô ̣ng sƣ̣ Sơ đồ 13 Phản ứng xúc tác hữu bất đối xứng domino sulfa-Michael-aldol của 17 2-mercaptobenzaldehydes với α,β–unsaturated N-acylpyrazoles 21, đƣơ ̣c giới thiê ̣u bởi Wang Sơ đồ 14 Phản ứng Sulfa-Michael/HWE cascade, đƣơ ̣c nghiên cƣ́u bởi 18 Mukherjee Sơ đồ 15 Phản ứng của muối isoquinolinium với 2-mercaptobenzaldehydes, 19 đƣơ ̣c phát triể n bởi Voskressensky Sơ đồ 16 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 20 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên DANH MỤC VIÊT TẮT DBU: 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene PH3P: Triphenylphosphine CHCl3: Chloroform Tert-BuSH: 2-methylpropane-2-thiol K2CO3: Potassium carbonate DMF: dimethylformamide EWG: electron withdrawing group DCE: 1,2-dichloroethane PhCOOH: benzoic acid PhCl: Chlorobenzene TMG: 1,1,3,3-tetramethyl guanidine Et3N: Triethylamine DABCO: 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane NMR: nuclear magnetic resonance TLC: thin-layer chromatography Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên MỞ ĐẦU 2H-thiochromene (hoă ̣c 2H-benzothiopyran) hợp chất hữu vòng bao gồm vòng benzene và vòng thiopyran (Hình 1) Hình 2H-thiochromene Hê ̣ thố ng các hơ ̣p chấ t di ̣vòng [1] thể hiê ̣n vị trí quan tro ̣ng viê ̣c thiế t kế và khám phá hợp chất , đƣơ ̣c ƣ́ng du ̣ng dƣơ ̣c ho ̣c Dƣ̣a vào cấ u trúc đă ̣c trƣng của mình , benzothiopyran đóng vai trò quan trọng lĩnh vực tổng hợp hƣ̃u và hóa sinh ho ̣c , góp phần việc phát triển dẫn xuất cải tiến tổ ng hơ ̣p các bô ̣ khung xƣơng của phân tƣ̉ chấ t sản phẩ m Các benzothiopyran thể đặc tính sinh học ứng dụng hóa học thú vị : đƣơ ̣c dùng để kháng khuẩ n, sƣ̉ du ̣ng nhƣ các phố i tƣ̉ hoă ̣c chấ t xúc tác , còn đƣơ ̣c ƣ́ng dụng hóa học lập thể, đƣơ ̣c dùng nhƣ mô ̣t chấ t phu ̣ trơ ̣ bấ t đố i [2] Do vâ ̣y , bô ̣ khung vòng của Thiochromenes đã đƣơ ̣c hƣớng đế n là mu ̣c đích tổ ng hơ ̣p hƣ̃u Tuy nhiên, Việt Nam , chƣa có nhóm nghiên cƣ́u nào tâ ̣p trung vào sƣ̣ tổ ng hơ ̣p của nhóm hợp chất Vì vậy, nhóm định tiến hành triển khai đề tài : Page Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên Phổ 1H NMR và 13C NMR của 6-chloro-3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 4a Page 57 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên Phổ 1H NMR và 13C NMR của 6-chloro-2-(4-fluorophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 4b Page 58 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên Phổ 1H NMR và 13C NMR của 6-chloro-2-(4-chlorophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 4c Page 59 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên Phổ 1H NMR và 13C NMR của 2-(4-bromophenyl)-6-chloro-3-nitro-2H-thiochromene 4d Page 60 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên Phổ 1H NMR và 13C NMR của 6-chloro-2-(4-methoxyphenyl)-3-nitro-2Hthiochromene 4e Page 61 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên Phổ 1H NMR và 13C NMR của 6-bromo-3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 5a Page 62 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên Phổ 1H NMR và 13C NMR của 6-bromo-2-(4-fluorophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 5b Page 63 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên Phổ 1H NMR và 13C NMR của 6-bromo-2-(4-chlorophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 5c Page 64 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên Phổ 1H NMR và 13C NMR của 6-bromo-2-(4-bromophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 5d Page 65 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên Phổ 1H NMR và 13C NMR của6-bromo-2-(4-methoxyphenyl)-3-nitro-2Hthiochromene 5e Page 66 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên Phổ 1H NMR và 13C NMR của8-ethoxy-3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 6a Page 67 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên Phổ 1H NMR và 13C NMR của8-ethoxy-2-(4-fluorophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene 6b Page 68 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên Phổ 1H NMR và 13C NMR của 2-(4-chlorophenyl)-8-ethoxy-3-nitro-2H-thiochromene 6c Page 69 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên Phổ 1H NMR và 13C NMR của 2-(4-bromophenyl)-8-ethoxy-3-nitro-2H-thiochromene 6d Page 70 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên Phổ 1H NMR và 13C NMR của 8-ethoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-nitro-2Hthiochromene 6e Page 71 ... HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - TRẦN THỊ MINH HUỆ TỔNG HỢP CÁC THIOCHROMENE MỚI CÓ TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƢ Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC... ng hơ ̣p đề xuấ t 23 Hình Các xúc tác hữu đƣợc khảo sát 24 Hình Phổ 1H NMR của 3-nitro-2-phenyl-2H -thiochromene 3a 26 Hình Phổ 13 C NMR của 3-nitro-2-phenyl-2H -thiochromene 3a 27 Hình Cấ... ̣ khung vòng của Thiochromenes đã đƣơ ̣c hƣớng đế n là mu ̣c đích tổ ng hơ ̣p hƣ̃u Tuy nhiên, Việt Nam , chƣa có nhóm nghiên cƣ́u nào tâ ̣p trung vào sƣ̣ tổ ng hơ ̣p của nhóm hợp