Xây dựng mô hình toán học dự đoán khả năng thẩm thấu qua da dựa trên cấu trúc phân tử

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC Người thực hiện: ĐỖ TRẦN LONG XÂY DỰNG MƠ HÌNH TỐN HỌC DỰ ĐOÁN KHẢ NĂNG THẨM THẤU QUA DA DỰA TRÊN CẤU TRÚC PHÂN TỬ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Khóa: QH.2013.Y Người hướng dẫn: TS LÊ THỊ THU HƢỜNG Hà Nội - 2018 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám đốc Đại học Quốc Gia Hà Nội, phòng ban cho phép em thực khóa luận tốt nghiệp Em xin cảm ơn thầy giáo, cô giáo khoa Y Dược Đại học Quốc Gia Hà Nội truyền đạt cho em kiến thức, kĩ để trở thành dược sĩ Bằng lòng, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS Lê Thị Thu Hƣờng (Bộ môn Dược liệu – Khoa Y dược Đại học Quốc Gia Hà Nội), người dìu dắt em vào đường nghiên cứu khoa học; tận tình bảo, truyền đạt kinh nghiệm nghiên cứu, kinh nghiệm sống cho em; khơng quản ngại khó khăn, dồn tâm huyết, sức lực để luyện, rèn giũa cho em kĩ đạo đức nghiên cứu dù em nhiều thiếu sót, nhiều lần vấp ngã Cơ gương sáng cho hệ học trò chúng em học tập Cuối cùng, xin cảm ơn bố mẹ sinh thành, ni dạy nên người; cảm ơn mẹ đáng kính bên con, ủng hộ con; cảm ơn chị gái bạn bè dõi theo em chặng đường Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2018 Sinh Viên Đỗ Trần Long DANH MỤC KÝ HIỆU VIẾT TẮT Tên viết tắt ANN CSDL IVRT Kow Kp LSEs MLR OD PCA PDMS Q Q2 Q2 QSAR R2 ext Te Tr TSPT DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1 Thiết bị Franz chi tiết phận .2 Hình 1.2 Cấu tạo gồm hai phần thiết bị Franz .3 Hình 2.1 Các bước xây dựng mơ hình QSAR 20 Hình 3.1 Miền ứng dụng mơ hình QSAR chất 26 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Thuật tốn tính hệ số thấm (Kp) công bố Flynn (1990) 10 Bảng 1.2 Các nghiên cứu khả thẩm thấu qua da hợp chất công bố sau 1990 11 Bảng 2.1 Giá trị log Kp hợp chất xây dựng mơ hình QSAR 18 Bảng 3.1 Thơng số thống kê mơ hình QSAR log Kp 24 MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VIẾT TẮT DANH MỤC HÌNH VẼ DANH MỤC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG - TỔNG QUAN 1.1 Thiết bị Franz 1.1.1 Vai trò thiết bị Franz thí nghi ệm đo khả thẩm thấu qua da 1.1.2 Cấu tạo thiết bị Franz 1.1.3 Cách hoạt động thiết bị Franz 1.2 Tính thấm qua da 1.2.1 Khó khăn nghiên cứu khả thẩm thấu qua da 1.2.2 Các phương pháp đánh giá khả thẩm thấu chất hóa học qua da 1.2.3 Mối quan hệ định lượng cấu trúc-tác dụng (QSAR) khả thẩm thấu qua da 1.2.4 Quá trình phát triển QSAR nghiên cứu tính thấm qua da 1.3 Tổng quan mố i quan hệ định lượng cấu trúc-tác dụng hợp chất (QSAR) 11 1.3.1 Khái niệm nguyên lý chung QSAR 11 1.3.2 Xây dựng đánh giá mơ hình QSAR 13 CHƢƠNG - NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1 Nguyên liệu 18 2.1.1 Cơ sở liệu 18 2.1.2 Phần mềm sử dụng 19 2.2 Phương pháp nghiên cứu 19 2.2.1 Tính tốn tham số mơ tả phân tử 19 2.2.2 Phân chia tập huấn luyện / Tập kiểm tra 20 2.2.3 Xây dựng mơ hình QSAR 20 2.2.4 Đánh giá mơ hình 22 CHƢƠNG – KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23 3.1 Kết 23 3.1.1 Mơ hình tốn học thu 23 3.1.2 Đánh giá mơ hình 24 3.1.3 Đánh giá mơ hình theo tiêu chí OECD .25 3.2 Bàn luận 27 3.2.1 Về phương pháp 27 3.2.2 Về kết thu 28 3.2.3 So sánh với mơ hình khác giới 30 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 31 TÀI LIỆU THAM KHẢO 32 ĐẶT VẤN ĐỀ Da quan có diện tích lớn thể người (bao phủ 1,52,3m2 diện tích bề mặt chiếm khoảng 16% trọng lượng thể) Nó có cấu tạo phức tạp nhiều lớp, bao gồm: biểu bì, bì lớp mỡ da thành phần phụ (lơng, móng, tuyến bã, tuyến mồ hơi) hình thành hệ da Da người đóng vai trị lớp bảo vệ thể khỏi môi trường xung quanh, với chức điều chỉnh xâm nhập chất lạ vào thể Vai trò hàng rào bảo vệ da thu hút quan tâm lớn giới khoa học thơng qua đó, nhà khoa học phát triển nhiều nghiên cứu có tính ứng dụng cao [14] Khả thẩm thấu hợp chất qua da khai thác từ lâu trước đây, ví dụ phát triển thuốc bơi ngồi da, miếng dán ngồi da Ngồi ra, tính thấm qua da dự đốn độc tính có hố chất hay mỹ phẩm tiếp xúc với da người Để h ỗ trợ cho việc phát triển thuốc dùng da nghiên cứu độc chất mỹ phẩm, nhiều mơ hình da người đề xuất, mơ hình thiết bị Franz sử dụng phổ biến Tuy nhiên mơ hình triển khai khơng đơn giản, địi hỏi tốn thời gian chi phí hố chất máy móc Do từ thập kỷ qua, giới khoa học sử dụng công cụ tính tốn để dự đốn độ hấp thu qua da hoá chất Một cách tiếp cận khai thác nhiều sử dụng mơ hình liên quan định lượng cấu trúc hoá học với độ thẩm thấu qua da Các mơ hình tốn học biểu diễn quan hệ định lượng cấu trúc-tác dụng QSAR (Quantitative structure-activity relationship) giải pháp ứng dụng hiệu để giải quyế t vấn đề Qua đó, mục tiêu chung nghiên cứu “Xây dựng mơ hình toán học dự đoán khả thẩm thấu qua da dựa cấu trúc phân t ử” Với mục tiêu cụ thể: Xây dựng mơ hình QSAR nhằm dự đốn khả thẩm thấu qua da thơng qua hợp chất Phân tích đánh giá mơ hình tìm theo tiêu chí tố chức Hợp tác Phát triền Kinh tế giới (OECD) CHƢƠNG - TỔNG QUAN 1.1 Thiết bị Franz 1.1.1 Vai trị thiết bị Franz thí nghiệm đo khả thẩm thấu qua da Thử nghiệm đo lường giải phóng thuốc từ dạng thuốc cho điều để phát triển sản phẩm thuốc Xác định cụ thể kỹ thuật sử dụng dạng liều lượng đường phân phối mong muốn thuốc Đối với dạng thuốc rắn, thử nghiệm độ tan thuốc sử dụng 50 năm qua Gần đây, sản phẩm thuốc bán rắn, thử nghiệm giải phóng thuốc in vitro (IVRT) phương tiện để đánh giá tính giải phóng thuốc Tỷ lệ giải phóng in vitro phản ánh hiệu kết hợp số thơng số vật lý hóa học, bao gồm độ hịa tan kích thước hạt đặc tính lưu biến dạng liều [18] Phương pháp IVRT phổ biến sử dụng thiết kế buồng mở hệ thống thiết bị khuếch tán Franz sử dụng với màng tổng hợp, cấu trúc mô mẫu sinh học, chẳng hạn da người [18] Hình 1.1 Thiết bị Franz chi tiết phận CH3 O O 0,01312370 40 OH OH 0,02845809 41 Cl 42 0,0601 Cl OH OH 43 0,03611 Br OH 44 45 41 – O N+ O 46 0,0283 OH CH3 47 0,0157 HO CH3 CH3 48 0,036 OH Cl HO 49 0,0594 Cl Cl CH3 Cl 50 0,059 H3C OH OH 51 0,00856 H3C 52 0,0349 OH OH 53 0,000545 HO OH 54 0,0363 Cl CH3 55 0,05125 OH H3 C CH3 OH 56 Cl 0,0331 CH3 57 Cl 0,055 OH CH3 58 0,01638767 OH N O OH 59 0,0093135 N H3C S O O 43 60 61 62 63 64 65 66 HO 67 0,0015 CH CH3 CH3 O 44 O OH CH3 68 CH3 0,00045 69 70 71 72 73 HO 0,0036 CH3 O O 74 0,00002655 H3C HO 45 HO 75 O HO 76 O O H 77 HO 78 O 46 O 79 0,00063 80 0,0017 81 0,00062 82 0,00034 47 O 83 84 O HO 85 0,0 O 86 48 NH2 H2N 87 0,00045 NH2 88 O NH2 NH2 89 0,00024 90 91 0,0021 H2 N Cl – O N+ O 92 0,00066 H2 N OH 49 93 50 ... nhân tạo để xây dựng mơ hình QSAR xây dựng dựa giả thuyết cấu trúc phân tử phải chứa đặc điểm cấu trúc liên quan tới tính chất hóa học, vật lý, sinh h ọ c dựa khả mô tả phân tử Bởi mơ hình QSAR,... học dự đốn khả thẩm thấu qua da dựa cấu trúc phân t ử” Với mục tiêu cụ thể: Xây dựng mơ hình QSAR nhằm dự đốn khả thẩm thấu qua da thơng qua hợp chất Phân tích đánh giá mơ hình tìm theo tiêu chí... liệu thu thập được, lần Việt Nam, mơ hình QSAR dự đoán khả thẩm thấu qua da dựa cấu trúc phân tử xây dựng đánh giá Các mơ hình đảm bảo tính xác, bền vững khả dự đoán tốt đồng thời thỏa mãn tiêu chí