Nghiên cứu mô hình QSAR và mô hình mô tả phân tử docking của các chất ức chế enzym Histon Deacetylase 6

Mô hình QSAR được sử dụng để phát triển các mô hình dự đoán và thiết kế các chất ức chế HDAC6 mới. Mô hình docking phân tử được áp dụng để dự đoán khả năng tương tác giữa các chất ức chế HDAC6 với vùng xúc tác của HDAC6.

NGHIÊN CỨU MÔ HÌNH QSAR VÀ MÔ HÌNH MÔ TẢ PHÂN TỬ DOCKING CỦA CÁC CHẤT ỨC CHẾ ENZYM HISTON DEACETYLASE 6

Thái Khắc Minh * , Võ Thị Minh Nguyên * , Lê Minh Trí *

TÓM TẮT

Mở đầu: Histondeacetylase 6 (HDAC6) là enzym thuộc nhóm IIAC HDAC Hoạt động của HDAC6

có liên quan đến nhiều loại bệnh ung thư, Alzheimer, Parkinson và các bệnh tự miễn… HDAC6 là mục tiêu tiềm năng cho việc phát triển thuốc điều trị ung thư mới

Mục tiêu: Mô hình QSAR được sử dụng để phát triển các mô hình dự đoán và thiết kế các chất ức chế

HDAC6 mới Mô hình docking phân tử được áp dụng để dự đoán khả năng tương tác giữa các chất ức chế HDAC6 với vùng xúc tác của HDAC6

Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Tổng cộng 268 chất có hoạt tính ức chế in vitro HDAC6 được

thu thập và xây dựng mô hình QSAR, QSAR nhị phân (BQSAR) sử dụng phần mềm MOE Hệ thống trực tuyến I-TASSER được sử dụng để tạo cấu trúc tương đồng của hai miền xúc tác CD I và CD II của HDAC6 Quá trình docking được tiến hành bằng FlexX/ LeadIT Kết quả docking được phân tích dựa trên

điểm số docking và mô hình tương tác

Kết quả: Mô hình QSAR 2D dựa trên 7 thông số mô tả trên 268 chất có kết quả R 2 = 0,4 < 0,5 và RMSE = 0,9 > 0,5; kết quả này không đạt được cho một mô hình dự đoán tốt Đối với 174 dẫn xuất hydroxamic, mô hình 2D QSAR với 7 thông số mô tả phân tử thu được R 2 = 0,71 và RMSE = 0,58 Ba mô hình BQSAR dựa trên 7 thông số mô tả trên 268 chất được xây dựng và kết quả với giá trị chính xác lần lượt là 0,83; 0,84; 0,89 cho ngưỡng giá trị hoạt tính sinh học IC 50 là 0,01 μM; 0,1 μM; 1 μM Kết quả docking phân tử cho thấy khả năng gắn kết tốt của chất ức chế HDAC6 là vào vị trí gắn kết trên cấu trúc tương đồng của hai CD xúc tác I và CD II của HDAC6 Ion Zn 2+ và các acid amin như Phe283, Trp284, Pro353, Tyr386 trong CD I và Phe620, Phe679, Phe680, Leu 749 trong CD II của HDAC6 rất quan trọng trong các chất ức chế gắn kết HDAC6

Kết luận: Các mô hình 2D QSAR, BQSAR của các chất ức chế HDAC6 được xây dựng và sử dụng để

dự đoán các chết ức chế HDAC6 mới Cấu trúc tương đồng đã được sử dụng để thực hiện các mô hình docking phân tử ở khoang trung tâm để xác định các acid amin quan trọng ở vùng gắn kết Kết quả của

nghiên cứu này có thể được sử dụng để xác định cấu trúc mới có khả năng ức chế mạnh HDAC6

Từ khóa: QSAR, QSAR nhị phân, docking, HDAC6, Histon deacetylase 6

ABSTRACT

QSAR AND MOLECULAR DOCKING STUDIES ON HISTONE DEACETYLASE 6 INHIBITORS

Thai Khac Minh, Vo Thi Minh Nguyen, Le Minh Tri

* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 319 – 326

Introduction: Histone deacetylase 6 (HDAC6) is a member of the class IIb HDAC family HDAC6

activity was associated to a variety of diseases including cancer, Alzheimer, Parkinson and autoimmune diseases… Therefore, HDAC6 was an interesting potential therapeutic target for new antitumor drug

development

Objective: The QSAR modelings were used to develop prediction models and to design new HDAC6

* Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

Tác giả liên lạc: PGS TS Lê Minh Trí ĐT: 0903718190 Email: leminhtri1099@gmail.com

inhibitors Molecular docking approach was applied to give the insight interactions between HDAC6

inhibitors with catalytic domains of HDAC6

Materials and methods: A total of 268 compounds with HDAC6 in vitro inhibitory activity was

collected and carried out 2D QSAR, Binary QSAR (BQSAR) using MOE software Online server I-TASSER was employed to create homology structures of two catalytic domains CD I and CD II of HDAC6 The docking procedure was carried out by FlexX/LeadIT The results were subjected to analysis based on the

combination of docking scores and interactive models

Results and discussion: 2D QSAR model based on 7 molecular descriptors and 268 compounds was

built and resulted in R 2 = 0.4 < 0.5 and RMSE = 0.9 > 0.5; the result was not achieved for a good predictive model For 174 acid hydroxamic derivatives, 2D QSAR model based on 7 molecular descriptors was obtained with R 2 = 0.71, RMSE = 0.58 Three BQSAR models based on 7 descriptors of 268 compounds were built and resulted in accuracy values of 0.83, 0.84, 0.89 for threshold values of 0.01 μM, 0.1 μM, 0.89, respectively Molecular docking results indicated that good binding ability of HDAC6 inhibitors are into the binding site on homology structure at two catalytic CD I and CD II of HDAC6 Ion Zn 2+ and amino acids such as Phe283, Trp284, Pro353, Tyr386 in CD I and Phe620, Phe 679, Phe680, Leu749 in CD II of

HDAC6 are important in binding HDAC6 inhibitors

Conclusion: 2D QSAR, BQSAR models of HDAC6 inhibitors were developed and those models could

be used for prediction new HDAC6 inhibitors Homology structures were used to perform the molecular docking models at central cavity in order to find out important residues The results of this study could be

used for identifying new novel structures which have the stronger inhibitory of HDAC6

Key words: QSAR, Binary QSAR, docking, HDAC6, Histone deacetylase 6

MỞ ĐẦU

Ung thư là nguyên nhân gây tử vong hàng

đầu trên thế giới(8-10) Vì vậy việc tìm ra những

thuốc mới điều trị ung thư luôn là yêu cầu cấp

bách Với nhiều tiến bộ trong lĩnh vực sinh

học phân tử, các enzym liên quan đến ung thư

được phát hiện, xác định cấu trúc, vai trò sinh

học Trong đó enzym histone deacetylase

(HDAC) được xem là mục tiêu tiềm năng để

nghiên cứu phát triển thuốc ung thư mới(3)

Hiện nay có 11 loại enzym HDAC đã được xác

định, và các chất ức chế enzym HDAC hiện

nay đều không chọn lọc với những bất lợi khi

gây ra một số tác dụng phụ(1) Do đó yêu cầu

tìm ra chất ức chế đặc hiệu và chọn lọc HDAC

là vấn đề được quan tâm nghiên cứu Nghiên

cứu mô hình QSAR và mô tả phân tử docking

của các chất ức chế HDAC6 được tiến hành

với các mục tiêu sau: (i) Xây dựng mô hình

QSAR và QSAR nhị phân (BQSAR) dựa trên

cơ sở dữ liệu các chất ức chế HDAC6 để ứng

dụng trong sàng lọc trên thư viện chứa số

lượng lớn các dẫn chất; (ii) Nghiên cứu mô hình mô tả phân tử docking để tìm ra các đặc điểm cấu trúc quan trọng cho hoạt tính sinh học của các dẫn chất ức chế HDAC6, từ đó đưa ra các đề xuất giúp định hướng quá trình tổng hợp dẫn chất ức chế mới, làm cơ sở cho thiết kế thuốc có hiệu quả và giảm chi phí thực nghiệm

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Cơ cở dữ liệu

Tổng cộng 268 chất có hoạt tính ức chế HDAC6 thuộc các nhóm cấu trúc thuộc 19 bài báo khoa học, đơn vị tính hoạt tính ức chế là micromol (µM), phương pháp xác định hoạt tính sinh học là dựa vào thử nghiệm huỳnh quang trên enzym HDAC6 tái tổ hợp(2,5,6,11-18)

Do hoạt tính sinh học IC50 có khoảng chênh lệch với nhau nhiều nên được đổi thành pIC50 với pIC50 = -lg(IC50) để phù hợp cho việc xây dựng phương trình tuyến tính liên quan cấu trúc – tác dụng Trong nghiên cứu này, cơ sở

dữ liệu được phân phối đa dạng thành tập xây

dựng và tập kiểm tra theo tỷ lệ 80:20 Tập xây

dựng được sử dụng để xây dựng mô hình, tập

kiểm tra được sử dụng để đánh giá khả năng

dự đoán của mô hình

Xây dựng mô hình 2D-QSAR, BQSAR

Quá trình xây dựng mô hình 2D QSAR và

BQSAR được tiến hành bằng phần mềm MOE

(www.chemcomp.com) Các thông số mô tả

của tập xây dựng mô hình được loại thô để

loại các thông số không có ý nghĩa hoặc khiến

mô hình tốt giả tạo Quá trình loại thô qua các

bước: loại các thông số có > 20% giá trị bằng 0

bằng phần mềm Excel 2010, loại các thông số

có độ lệch chuẩn bằng 0 bằng phần mềm

Rapid Miner 5 (rapidminer.com), loại nhóm

thông số có hệ số tương quan với nhau ≥ 0,80

được loại bớt và chỉ giữ lại một thông số ngẫu

nhiên bằng phần mềm Rapid Miner, sau đó,

các thông số này tiếp tục được xử lý bằng

(www.cs.waikato.ac.nz/ml/weka) nhằm tìm ra

các thông số có giá trị tương quan với giá trị

pIC50 thực nghiệm Phương pháp được thực

hiện là phương pháp BestFirst của phần mềm

Weka Tiến hành loại những chất có Z-score >

2,0 khi tiến hành khảo sát sơ bộ QSAR trên tập

xây dựng Mô hình 2D QSAR được xây dựng

dựa vào thuật toán bình phương tối thiểu từng

phần PLS và BQSAR dựa trên định lý Bayes

trong phần mềm MOE(19) Ngoài các giá trị

đánh giá thông thường, hệ số tương quan

Matthews (MCC) được sử dụng để đánh giá

mô hình phân loại nhị phân, nó thể hiện sự

tương quan giữa giá trị phân loại thực và dự

đoán(7-20) Hệ số này được sử dụng ngay cả khi

các tập có kích thước khác nhau MCC có giá

trị từ -1 đến +1, giá trị MCC càng lớn chứng tỏ

khả năng dự đoán của mô hình càng cao

Ngoài ra, điểm số GH cũng được sử dụng

trong đánh giá mô hình phân loại Điểm số

GH là giá trị sử dụng đánh giá mức độ phân

loại của mô hình trên từng phân nhóm hoạt

tính và được tính bằng trung bình cộng của độ

đúng và chính xác của từng nhóm chất có hoặc không có hoạt tính Chỉ số GH càng gần giá trị 1, mô hình được đánh giá là càng tốt

Xây dựng mô hình phân tử docking

Mô hình sử dụng trong nghiên cứu là mô hình homology, không có ligand đồng kết tinh nên cần phải xác định vị trí khoang gắn kết bằng công cụ Site Finder trong MOE Quá trình docking được tiến hành bằng FlexX/ LeadIT (www.biosolveit.de) Kết quả docking được phân tích dựa trên điểm số docking và

mô hình tương tác Kết quả docking được sử dụng để hỗ trợ việc tìm kiếm khoang gắn kết phù hợp nhất

KẾT QUẢ

Mô hình 2D QSAR

Từ 184 thông số mô tả 2D trong MOE, 7 thông số mô tả được giữ lại sau khi lọc bằng phần mềm Rapid Miner, Excel và Weka 3.6 gồm GCUT_PEOE_0, GCUT_SLOGP_0, a_nN, balabanJ, PEOE_VSA-0, Q_RPC-, SMR_VSA3 Các thông số mô tả này dùng để xây dựng mô hình và 7 chất gây nhiễu được loại bỏ bằng phương pháp phân tích thành phần chính (PCA) và cơ sở dữ liệu còn lại 261 chất Kết quả QSAR sơ bộ có giá trị R2 = 0,40; RMSE = 0,90 và mô hình QSAR này không đạt Nghiên cứu tiếp tục xây dựng mô hình 2D-QSAR trên

174 dẫn chất hydroxamic có hoạt tính ức chế HDAC6 được thu thập từ 13 bài báo khoa học, với giá trị IC50 từ 0,002 nM đến 21,50 µM Tập

dữ liệu này được chia thành hai tập là tập xây dựng mô hình (80% số chất) và tập kiểm tra (20% số chất) theo phương pháp phân chia đa dạng Tập huấn luyện gồm 140 chất trong đó

có 18 chất gây nhiễu được loại ra gồm 4 chất

có giá trị thông số mô tả có độ lệch nằm ngoài giá trị chung (phương pháp loại nhiễu bằng PCA), 14 chất có giá trị z-score > 2,0 khi tiến hành khảo sát sơ bộ

Mô hình QSAR trung gian xây dựng được

có tương quan giữa pIC50 thực nghiệm và

pIC50 dự đoán trên tập xây dựng là R2 = 0,67

(>0,5); RMSE = 0,61 Đánh giá chéo bỏ-1-ra

(LOO) của mô hình QSAR trung gian đạt với

giá trị RMSE = 0,65; Q2 = 0,63 Mô hình tiếp tục

đánh giá chéo bỏ-20%-ra (L-20%-O) cho kết

quả RMSE = 0,60; Q2 = 0,68 Mô hình được

đánh giá theo đánh giá Roy(20) và kết quả r2m =

0,55 và ∆r2m = 0,26 Các thông số đánh giá trên

tập huấn luyện được thể hiện trong bảng 1

Kết quả đánh giá nội cho thấy phương trình

đạt mức độ tương quan (R2 > 0,5), tuy nhiên

không đạt ở sai số trung bình giữa giá trị thực

nghiệm và giá trị dự đoán (RMSE = 0,61 > 0,5)

Đánh giá Roy không đạt trên tập xây dựng ở

giá trị ∆ cho thấy phương trình không phải

là phương trình tốt trong dự đoán

Mô hình QSAR trung gian được đánh giá

ngoại trên tập kiểm tra gồm 34 chất không sử

dụng xây dựng mô hình và kết quả thể hiện

trong bảng 1 Kết quả đánh giá ngoại cho thấy

phương trình đạt mức độ tương quan (R2 =0,80

> 0,5), tuy nhiên không đạt ở sai số trung bình

giữa giá trị thực nghiệm và giá trị dự đoán

(RMSE = 0,52 > 0,5) Đánh giá Roy đạt ở cả hai

thông số và ∆ Ngoài ra, đánh giá thông

qua hệ số tương quan phù hợp CCC = 0,86 >

0,85 cho thấy phương trình có sự thống nhất

giữa giá trị thực nghiệm và các giá trị của tập

kiểm tra

Toàn bộ tập dữ liệu 156 chất bao gồm 122

chất từ tập xây dựng và 34 chất từ tập đánh

giá ngoại được gộp chung để xây dựng mô hình QSAR hoàn chỉnh với 7 thông số mô tả

đã được lựa chọn Mô hình QSAR hoàn chỉnh sau khi xây dựng xong được tiến hành đánh giá bằng các giá trị RMSE < 0.5; R2> 0,5; Q2>0,4;

hệ số tương quan phù hợp CCC và đường giới hạn 95% Kết quả đánh giá trên mô hình QSAR hoàn chỉnh từ toàn tập dữ liệu cho thấy phương trình đạt mức độ tương quan cao (R2

=0,71 > 0,5), không đạt ở sai số trung bình giữa giá trị thực nghiệm và giá trị dự đoán (RMSE = 0,58 > 0,5) và trình bày ở Bảng 1 Theo đánh giá Roy, mô hình đạt ở giá trị ( = 0,59 > 0,5), không đạt ở giá trị ∆ (∆ = 0,24 < 0,2) Đánh giá thông qua hệ số tương quan phù hợp CCC = 0,83 khá gần với 0,85 là giá trị CCC

lý tưởng cho một mô hình QSAR Giá trị dự đoán của các chất hầu như đều nằm trong khoảng 95% dự đoán đúng của mô hình (Hình 1)(7) Kết quả đánh giá trên mô hình QSAR hoàn chỉnh từ toàn tập dữ liệu cho thấy phương trình đạt mức độ tương quan cao (R2

=0,71 > 0,5), không đạt ở sai số trung bình giữa giá trị thực nghiệm và giá trị dự đoán (RMSE = 0,58 > 0,5) Theo đánh giá Roy, mô hình đạt ở giá trị ( = 0,59 > 0,5), không đạt ở giá trị

∆ (∆ = 0,24 < 0,2) Đánh giá thông qua hệ

số tương quan phù hợp CCC = 0,83 khá gần với 0,85 là giá trị CCC lý tưởng cho một mô hình QSAR Giá trị dự đoán của các chất hầu như đều nằm trong khoảng 95% dự đoán đúng của mô hình (Hình 1)

Bảng 1 Mô hình QSAR trung gian và hoàn chỉnh

Phương trình QSAR: pIC50 = 8,52471 – 3,61843*GCUT_SMR_1 + 0,81284*GCUT_SLOGP_2 -

0,82173*b_double – 2,44377*b_1rotN + 2,17552*a_nN + 0,69242*PEOE_VSA-0 + 1,23777 * PEOE_VSA-1 (N=156)

Hình 1: Đồ thị tương quan giá trị pIC 50 thực

nghiệm và pIC 50 dự đoán từ mô hình QSAR hoàn

chỉnh của toàn tập dữ liệu dẫn xuất hydroxamic

Mô hình QSAR nhị phân

Mô hình BQSAR được xây dựng dựa vào 7 thông số mô tả đã lọc từ tập dữ liệu ban đầu

balabanJ, PEOE_VSA-0, Q_RPC-, SMR_VSA3) trên 261 chất sau khi đã loại nhiễu bằng PCA Nghiên cứu xây dựng 3 mô hình dựa trên 3 ngưỡng phân loại chất có hoạt tính hoặc không hoạt tính là 0,01 µM (pIC50= 8); 0,1 µM (pIC50= 7) và 1,0 µM (pIC50 = 6) Giá trị ngưỡng phân loại khác nhau được xác định nhằm mục đích phân loại các chất có khả năng

ức chế mạnh ở từng ngưỡng giá trị để tùy điều kiện sàng lọc mà áp dụng Kết quả với giá trị chính xác của 3 mô hình BQSAR lần lượt là 0,83; 0,84; 0,89 cho ngưỡng giá trị hoạt tính sinh học là 0,01 µM; 0,1 µM; 1 µM và kết quả trình bày ở Bảng 2

Bảng 2: Kết quả các mô hình QSAR phân loại trên các chất ức chế HDAC6

Mô hình I Ngưỡng IC 50 = 0,01 µM

Mô hình II Ngưỡng IC 50 = 0,1 µM

Mô hình III Ngưỡng IC 50 = 1 µM

Tập xây dựng

(có hoạt tính/ không hoạt tính)

208 (58/150)

208 (102/106)

208 (176/32)

Độ đúng trên các chất không có hoạt tính

Độ chính xác trên các chất không có hoạt

Tập kiểm tra

(có hoạt tính/ không hoạt tính)

53 (21/32)

53 (34/19)

53 (41/12)

Độ chính xác trên các chất không có hoạt

Mô hình I Ngưỡng IC 50 = 0,01 µM

Mô hình II Ngưỡng IC 50 = 0,1 µM

Mô hình III Ngưỡng IC 50 = 1 µM

Độ chính xác trên các chất không có hoạt

Mô hình mô tả phân tử docking

Vùng xúc tác deacetylase CD I và CD II

lần lượt gồm 317 và 319 acid amin với vị trí

từ acid amin từ 87-404 và 482-800 được tải

(https://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/I-TASSER) để xây dựng mô hình protein dựa

vào kỹ thuật mô tả tính tương đồng

Enzym HDAC6 là enzyme deacetylase phụ

thuộc kẽm, do đó nguyên tố kẽm rất quan

trọng trong hoạt tính, bằng kỹ thuật gióng

hàng trên phần mềm Sybyl, nguyên tố Zn

được định vị vào HDAC6 CD I và HDAC6

CD II nhờ gióng hai mô hình homology

trên với cấu trúc 2VQJ của HDAC4 (2VQJ

là mẫu protein tốt nhất mà I-TASSER đã sử

dụng khi xây dựng homology cho hai vùng

xúc tác của HDAC6) Sau đó, hai mô hình

đầu tiên này sẽ được sử dụng để thực hiện

docking Hình 2 minh họa mô hình

homology Model 1 của HDAC6 CD I và CD

II được xây dựng bằng I-TASSER Công cụ

Site Finder của MOE đã đề nghị 32 vị trí có

tiềm năng trở thành vị trí gắn kết trên

HDAC6 CD I được sắp xếp theo thứ tự ưu

tiên giảm dần Trong đó, khoang thứ 2 (tạm

gọi là khoang A) được cấu thành bởi 15

acid amin và nguyên tố Zn2+ Nghiên cứu

sử dụng khoang A làm đối tượng nghiên cứu khả năng gắn kết của các chất ức chế lên HDAC6 nhờ gắn kết lên vùng xúc tác thứ nhất HDAC6 CD I Khoang A được thể hiện là dang cầu ở hình 2A Tương tự, có 14

vị trí có tiềm năng trở thành vị trí gắn kết trên HDAC6 CD II được sắp xếp theo thứ

tự ưu tiên giảm dần Trong đó, khoang thứ

10 (tạm gọi là khoang B) được cấu thành chủ yếu bởi 14 acid amin và nguyên tố

Zn2+ Nghiên cứu sử dụng khoang B làm đối tượng nghiên cứu khả năng gắn kết của các chất ức chế lên HDAC6 nhờ gắn kết lên vùng xúc tác HDAC6 CD II Khoang B được thể hiện là dạng cầu trên hình 2B

Tiến hành đánh giá mối tương quan giữa điểm số docking trên HDAC6 CD I với giá trị pIC50 của 268 chất và điểm số docking trên HDAC6 CD II với giá trị pIC50 của 264 chất (trừ 4 chất không dock được vào khoang B của HDAC6 CD II) Kết quả phân tích từ đồ thị tương quan cho thấy điểm số docking tại hai vùng xúc tác

CD I và CD II của HDAC6 có mối tương quan thấp đối với pIC50 (R2< 0,5) lần lượt là 0,32 và 0,22

(A) (B)

Hình 2: Mô hình homology được xây dựng bằng I-TASSER và vị trí khoang gắn kết được đề nghị bởi Site Finder

của HDAC6 CD I (A) và HDAC6 CD II (B)

BÀN LUẬN

Nghiên cứu đã xây dựng được ba mô hình

BQSAR phân loại các chất có tác động ức chế

enzym HDAC6 Mô hình I với ngưỡng hoạt

tính sinh học 0,01 µM, độ đúng 0,85 Mô hình

II với ngưỡng hoạt tính sinh học 0,1 µM, độ

đúng 0,86 Mô hình III với ngưỡng hoạt tính 1

µM, độ đúng 0,89 Nghiên cứu chưa thành

công trong việc xây dựng mô hình 2D QSAR

dựa trên thuật toán bình phương tối thiểu

từng phần đối với toàn bộ tập cơ sở dữ liệu

Trên nhóm dẫn xuất hydroxamic, nghiên cứu

đã xây dựng được mô hình 2D QSAR có thể

dùng để dự đoán chất có hoạt tính ức chế

HDAC6, góp phần vào quá trình sàng lọc ảo

để tìm ra thuốc mới

Mô hình homology của hai vùng xúc tác

HDAC6 CD I và CD II được xây dựng từ trình

tự acid amin dựa trên kỹ thuật mô tả tính

tương đồng của sever tự động I-TASSER Mô

hình này được áp dụng để tiến hành docking

với các chất có hoạt tính ức chế với khoang

gắn kết được giả định trước Kết quả docking

cho thấy các chất này có ái lực gắn kết cao với

khoang trung tâm ở cả hai vùng xúc tác

Nguyên tố Zn2+ ở đáy khoang xúc tác và vị trí

gắn kết quan trọng quyết định hoạt tính sinh

học, ngoài ra các acid amin như Phe283,

Trp284, Pro352, Lys353, Tyr386 ở khoang A và

Phe620, Phe679, Phe680, Leu749 ở khoang B

cũng quan trọng trong tham gia gắn kết với chất ức chế Những mô hình này được sử dụng để sàng lọc dữ liệu các chất tự nhiên Trung Hoa (TCM)(4) và thu được 13 chất với

IC50 < 0,1 Kết quả sàng lọc không trình bày chi tiết trong báo cáo này

KẾT LUẬN

Ức chế HDAC nói chung hay HDAC6 nói riêng là mục tiêu trong tìm ra thuốc mới điều trị ung thư Các mô hình 2D QSAR, BQSAR của các chất ức chế HDAC6 được xây dựng và sử dụng để dự đoán các chết ức chế HDAC6 mới Cấu trúc tương đồng đã được sử dụng để thực hiện các mô hình docking phân tử ở khoang trung tâm để xác định các acid amin quan trọng ở vùng gắn kết Kết quả của nghiên cứu này có thể được

sử dụng để xác định cấu trúc mới có khả năng ức chế mạnh HDAC6

Lời cảm ơn: Nghiên cứu này được tài trợ bởi Quỹ Phát triển

khoa học và công nghệ Quốc gia (NAFOSTED) trong đề tài

mã số 106-YS.05-2015.31 (Thái Khắc Minh)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Aldana-Masangkay GI, Sakamoto KM (2010) The Role of

HDAC6 in Cancer J Biomed Biotech, 2011: pp.875824

2 Butler KV, Kalin J, Brochier C, Vistoli G, Langley B,

Kozikowski AP (2010) Rational design and simple chemistry yield a superior, neuroprotective HDAC6

Inhibitor, Tubastatin A J Am Chem Soc, 132: pp.10842–10846

3 Carugo O (2007) Detailed estimation of bioinformatics prediction reliability through the Fragmented Prediction

Performance Plots BMC Bioinformatics, 8: pp.380

4 Chen C (2011) TCM Database@Taiwan: The World’s

Largest Traditional Chinese Medicine Database for Drug

Screening In Silico PlotS ONE, 6: pp.e15939

5 Chen PC, Patil V, Guerrant W, Green P, Oyelere AK (2008)

Synthesis and structure-activity relationship os histone

deacetylase (HDAC) inhibitors with triazole-linked cap

group Bioorg Med Chem, 16: pp.4839-4853

6 Chen Y, Lopez-Sanchez M, Savoy DN, Billadeau DD, Dow

GS, Kozikowski AP (2008) A Series of potent and selective,

triazolylphenyl-based histone deacetylases inhibitors with

activity against pancreatic cancer cells and Plasmodium

falciparum J Med Chem, 51: pp.3437–3448

7 Chirico N, Gramatica P (2012) Real External Predictivity of

QSAR Models Part 2 New Intercomparable Thresholds for

Different Validation Criteria and the Need for Scatter Plot

Inspection J Chem Inform Model, 52: pp.2044-2058

8 Egger G, Liang G, Aparicio A, Jones PA (2004) Epigenetics

in human disease and prospects for epigenetic therapy

Nature, 429: pp.457-463

9 Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C,

Rebelo M, Bray F (2015) Cancer incidence and mortality

worldwide: sources, methods and major patterns in

GLOBOCAN 2012 Inter J Cancer, 136: pp.E359-E386

10 Greer JM, McCombe PA (2012) The role of epigenetic

mechanisms and processes in autoimmune disorders

Biologics: targets therapy, 6: pp.307-327

11 Guandalini L, Balliu M, Cellai C, Martino MV, Nebbioso A,

Mercurio C, Carafa V, Bartolucci G, Dei S, Manetti D,

Teodori E, Scapecchi S, Altucci L, Paoletti F, Romanelli MN

(2013) Design, synthesis and preliminary evaluation of a

series of histone deacetylase inhibitors carrying a

benzodiazepine ring Eur J Med Chem, 66: pp.56-68

12 He R, Chen Y, Chen Y, Ougolkov AV, Zhang JS, Savoy DN,

Billadeau DD, Kozikowski AP (2010) Synthesis and

Biological Evaluation of Triazol-4-ylphenyl-Bearing Histone

Deacetylase Inhibitors as Anticancer Agents J Med Chem, 53:

pp.1347-1356

13 Hideshima T, Bradner JE, Wong J, Chauhan D, Richardson

P, Schreiber S L, Anderson KC (2005) Small-molecule

inhibition of proteasome and aggresome function

inducessynergistic antitumor activity in multiple myeloma

Proc Nat Acad Scie USA, 102: pp 8567–8572.

14 Itoh Y, Suzuki T, Kouketsu A, Suzuki N, Maeda S, Yoshida

M, Nakagawa H, Miyata N (2007) Design, synthesis, structure-selectivity relationship, and effect on human cancer cells of a novel series of histone deacetylase

6-selective inhibitors J Med Chem, 50: pp.5425-5438

15 Jones P, Bottomley MJ, Carfí A, Cecchetti O, Ferrigno F, Surdo P L, Ontoria J M, Rowley M, Scarpelli R, Fademrecht CS, Steinkȕ hler C (2008) 2-Trifluoroacetylthiophenes, a novel series of potent and

selective class II histone deacetylase inhibitors Bioorg

Med Chem Lett, 18: pp.3456-3461

16 Kalin JH, Butler KV, Akimova T, Hancock WW, Kozikowski

AP (2012) Second-generation histone deacetylase 6 inhibitors enhance the immunosuppressive effects of Foxp3+

T-Regulatory cells J Med Chem,55: pp.639-651

17 Kozikowski AP, Chen Y, Gaysin AM, Savoy DN, Billadeau

DD, Kim KH (2008) Chemistry, Biology, and QSAR Studies

of Substituted Biaryl Hydroxamates and Mercaptoacetamides as HDAC inhibitors Nanomolar Potency Inhibitors of Pancreatic Cancer Cell Growth

ChemMedChem, 3(3), pp.487-501

18 Kozikowski AP, Tapadar S, Luchini DN, Kim KH, Billadeau

DD (2008) Use of the nitrile oxide cycloaddition (NOC) reaction for molecular probe generation: A new class of enzyme selective histone deacetylase inhibitors (HDACIs)

showing picomolar activity at HDAC6 J Med Chem, 51:

pp.4370–4373

19 Labute P (1999) Binary QSAR: a new method for the determination of quatitative structure activity relationships

Pacific Symp Biocomput, 4: pp.444-455

20 Ojha PK, Mitra I, Das RN, Roy K (2011) Further exploring

rm2 metrics for validation of QSPR models Chemomet Intell

Lab Sys, 107: pp.194-205

Ngày nhận bài báo: 18/10/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2018 Ngày bài báo được đăng: 15/03/2019