Nghiên cứu mô hình QSAR và mô hình mô tả phân tử docking của các chất ức chế enzym histon deacetylase 6 TÓM TẮT Mở đầu: Histondeacetylase 6 (HDAC6) là enzym thuộc nhóm IIAC HDAC. Hoạt động của HDAC6 có liên quan đến nhiều loại bệnh ung thư, Alzheimer, Parkinson và các bệnh tự miễn… HDAC6 là mục tiêu tiềm năng cho việc phát triển thuốc điều trị ung thư mới. Mục tiêu: Mô hình QSAR được sử dụng để phát triển các mô hình dự đoán và thiết kế các chất ức chế HDAC6 mới. Mô hình docking phân tử được áp dụng để dự đoán khả năng tương tác giữa các chất ức chế HDAC6 với vùng xúc tác của HDAC6. Đối tượng Phương pháp nghiên cứu: Tổng cộng 268 chất có hoạt tính ức chế in vitro HDAC6 được thu thập và xây dựng mô hình QSAR, QSAR nhị phân (BQSAR) sử dụng phần mềm MOE. Hệ thống trực tuyến ITASSER được sử dụng để tạo cấu trúc tương đồng của hai miền xúc tác CD I và CD II của HDAC6. Quá trình docking được tiến hành bằng FlexX LeadIT. Kết quả docking được phân tích dựa trên điểm số docking và mô hình tương tác.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học NGHIÊN CỨU MƠ HÌNH QSAR VÀ MƠ HÌNH MƠ TẢ PHÂN TỬ DOCKING CỦA CÁC CHẤT ỨC CHẾ ENZYM HISTON DEACETYLASE Thái Khắc Minh*, Võ Thị Minh Nguyên*, Lê Minh Trí* TĨMTẮT Mở đầu: Histondeacetylase (HDAC6) enzym thuộc nhóm IIAC HDAC Hoạt động HDAC6 có liên quan đến nhiều loại bệnh ung thư, Alzheimer, Parkinson bệnh tự miễn… HDAC6 mục tiêu tiềm cho việc phát triển thuốc điều trị ung thư Mục tiêu: Mơ hình QSAR sử dụng để phát triển mơ hình dự đốn thiết kế chất ức chế HDAC6 Mơ hình docking phân tử áp dụng để dự đoán khả tương tác chất ức chế HDAC6 với vùng xúc tác HDAC6 Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Tổng cộng 268 chất có hoạt tính ức chế in vitro HDAC6 thu thập xây dựng mơ hình QSAR, QSAR nhị phân (BQSAR) sử dụng phần mềm MOE Hệ thống trực tuyến I-TASSER sử dụng để tạo cấu trúc tương đồng hai miền xúc tác CD I CD II HDAC6 Quá trình docking tiến hành FlexX/ LeadIT Kết docking phân tích dựa điểm số docking mơ hình tương tác Kết quả: Mơ hình QSAR 2D dựa thơng số mơ tả 268 chất có kết R2 = 0,4 < 0,5 RMSE = 0,9 > 0,5; kết khơng đạt cho mơ hình dự đốn tốt Đối với 174 dẫn xuất hydroxamic, mơ hình 2D QSAR với thơng số mơ tả phân tử thu R2 = 0,71 RMSE = 0,58 Ba mơ hình BQSAR dựa thơng số mơ tả 268 chất xây dựng kết với giá trị xác 0,83; 0,84; 0,89 cho ngưỡng giá trị hoạt tính sinh học IC50 0,01 μM; 0,1 μM; μM Kết docking phân tử cho thấy khả gắn kết tốt chất ức chế HDAC6 vào vị trí gắn kết cấu trúc tương đồng hai CD xúc tác I CD II HDAC6 Ion Zn2+ acid amin Phe283, Trp284, Pro353, Tyr386 CD I Phe620, Phe679, Phe680, Leu 749 CD II HDAC6 quan trọng chất ức chế gắn kết HDAC6 Kết luận: Các mơ hình 2D QSAR, BQSAR chất ức chế HDAC6 xây dựng sử dụng để dự đoán chết ức chế HDAC6 Cấu trúc tương đồng sử dụng để thực mơ hình docking phân tử khoang trung tâm để xác định acid amin quan trọng vùng gắn kết Kết nghiên cứu sử dụng để xác định cấu trúc có khả ức chế mạnh HDAC6 Từ khóa: QSAR, QSAR nhị phân, docking, HDAC6, Histon deacetylase ABSTRACT QSAR AND MOLECULAR DOCKING STUDIES ON HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS Thai Khac Minh, Vo Thi Minh Nguyen, Le Minh Tri * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 319 – 326 Introduction: Histone deacetylase (HDAC6) is a member of the class IIb HDAC family HDAC6 activity was associated to a variety of diseases including cancer, Alzheimer, Parkinson and autoimmune diseases… Therefore, HDAC6 was an interesting potential therapeutic target for new antitumor drug development Objective: The QSAR modelings were used to develop prediction models and to design new HDAC6 * Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS TS Lê Minh Trí ĐT: 0903718190 Chuyên Đề Dược Email: leminhtri1099@gmail.com 319 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 inhibitors Molecular docking approach was applied to give the insight interactions between HDAC6 inhibitors with catalytic domains of HDAC6 Materials and methods: A total of 268 compounds with HDAC6 in vitro inhibitory activity was collected and carried out 2D QSAR, Binary QSAR (BQSAR) using MOE software Online server ITASSER was employed to create homology structures of two catalytic domains CD I and CD II of HDAC6 The docking procedure was carried out by FlexX/LeadIT The results were subjected to analysis based on the combination of docking scores and interactive models Results and discussion: 2D QSAR model based on molecular descriptors and 268 compounds was built and resulted in R2 = 0.4 < 0.5 and RMSE = 0.9 > 0.5; the result was not achieved for a good predictive model For 174 acid hydroxamic derivatives, 2D QSAR model based on molecular descriptors was obtained with R2 = 0.71, RMSE = 0.58 Three BQSAR models based on descriptors of 268 compounds were built and resulted in accuracy values of 0.83, 0.84, 0.89 for threshold values of 0.01 μM, 0.1 μM, 0.89, respectively Molecular docking results indicated that good binding ability of HDAC6 inhibitors are into the binding site on homology structure at two catalytic CD I and CD II of HDAC6 Ion Zn2+ and amino acids such as Phe283, Trp284, Pro353, Tyr386 in CD I and Phe620, Phe 679, Phe680, Leu749 in CD II of HDAC6 are important in binding HDAC6 inhibitors Conclusion: 2D QSAR, BQSAR models of HDAC6 inhibitors were developed and those models could be used for prediction new HDAC6 inhibitors Homology structures were used to perform the molecular docking models at central cavity in order to find out important residues The results of this study could be used for identifying new novel structures which have the stronger inhibitory of HDAC6 Key words: QSAR, Binary QSAR, docking, HDAC6, Histone deacetylase lượng lớn dẫn chất; (ii) Nghiên cứu mô MỞĐẦU hình mơ tả phân tử docking để tìm đặc Ung thư nguyên nhân gây tử vong hàng điểm cấu trúc quan trọng cho hoạt tính sinh đầu giới(8-10) Vì việc tìm học dẫn chất ức chế HDAC6, từ thuốc điều trị ung thư yêu cầu cấp đưa đề xuất giúp định hướng trình bách Với nhiều tiến lĩnh vực sinh tổng hợp dẫn chất ức chế mới, làm sở cho học phân tử, enzym liên quan đến ung thư thiết kế thuốc có hiệu giảm chi phí phát hiện, xác định cấu trúc, vai trò sinh thực nghiệm học Trong enzym histone deacetylase PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU (HDAC) xem mục tiêu tiềm để nghiên cứu phát triển thuốc ung thư mới(3) Cơ cở liệu Hiện có 11 loại enzym HDAC xác Tổng cộng 268 chất có hoạt tính ức chế định, chất ức chế enzym HDAC HDAC6 thuộc nhóm cấu trúc thuộc 19 không chọn lọc với bất lợi báo khoa học, đơn vị tính hoạt tính ức chế gây số tác dụng phụ(1) Do yêu cầu micromol (µM), phương pháp xác định hoạt tìm chất ức chế đặc hiệu chọn lọc HDAC tính sinh học dựa vào thử nghiệm huỳnh vấn đề quan tâm nghiên cứu Nghiên quang enzym HDAC6 tái tổ hợp(2,5,6,11-18) cứu mơ hình QSAR mơ tả phân tử docking Do hoạt tính sinh học IC50 có khoảng chênh chất ức chế HDAC6 tiến hành lệch với nhiều nên đổi thành pIC50 với mục tiêu sau: (i) Xây dựng mơ hình với pIC50 = -lg(IC50) để phù hợp cho việc xây QSAR QSAR nhị phân (BQSAR) dựa dựng phương trình tuyến tính liên quan cấu sở liệu chất ức chế HDAC6 để ứng trúc – tác dụng Trong nghiên cứu này, sở dụng sàng lọc thư viện chứa số 320 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 liệu phân phối đa dạng thành tập xây dựng tập kiểm tra theo tỷ lệ 80:20 Tập xây dựng sử dụng để xây dựng mơ hình, tập kiểm tra sử dụng để đánh giá khả dự đoán mơ hình Xây dựng mơ hình 2D-QSAR, BQSAR Q trình xây dựng mơ hình 2D QSAR BQSAR tiến hành phần mềm MOE (www.chemcomp.com) Các thông số mô tả tập xây dựng mơ hình loại thơ để loại thơng số khơng có ý nghĩa khiến mơ hình tốt giả tạo Q trình loại thơ qua bước: loại thơng số có > 20% giá trị bằng phần mềm Excel 2010, loại thơng số có độ lệch chuẩn bằng phần mềm Rapid Miner (rapidminer.com), loại nhóm thơng số có hệ số tương quan với ≥ 0,80 loại bớt giữ lại thông số ngẫu nhiên phần mềm Rapid Miner, sau đó, thơng số tiếp tục xử lý phần mềm Weka 3.6 (www.cs.waikato.ac.nz/ml/weka) nhằm tìm thơng số có giá trị tương quan với giá trị pIC50 thực nghiệm Phương pháp thực phương pháp BestFirst phần mềm Weka Tiến hành loại chất có Z-score > 2,0 tiến hành khảo sát sơ QSAR tập xây dựng Mơ hình 2D QSAR xây dựng dựa vào thuật tốn bình phương tối thiểu phần PLS BQSAR dựa định lý Bayes phần mềm MOE(19) Ngồi giá trị đánh giá thơng thường, hệ số tương quan Matthews (MCC) sử dụng để đánh giá mơ hình phân loại nhị phân, thể tương quan giá trị phân loại thực dự đoán(7-20) Hệ số sử dụng tập có kích thước khác MCC có giá trị từ -1 đến +1, giá trị MCC lớn chứng tỏ khả dự đoán mơ hình cao Ngồi ra, điểm số GH sử dụng đánh giá mơ hình phân loại Điểm số GH giá trị sử dụng đánh giá mức độ phân loại mơ hình phân nhóm hoạt tính tính trung bình cộng độ Chuyên Đề Dược Nghiên cứu Y học xác nhóm chất có khơng có hoạt tính Chỉ số GH gần giá trị 1, mơ hình đánh giá tốt Xây dựng mơ hình phân tử docking Mơ hình sử dụng nghiên cứu mơ hình homology, khơng có ligand đồng kết tinh nên cần phải xác định vị trí khoang gắn kết công cụ Site Finder MOE Quá trình docking tiến hành FlexX/ LeadIT (www.biosolveit.de) Kết docking phân tích dựa điểm số docking mơ hình tương tác Kết docking sử dụng để hỗ trợ việc tìm kiếm khoang gắn kết phù hợp KẾTQUẢ Mơ hình 2D QSAR Từ 184 thông số mô tả 2D MOE, thông số mô tả giữ lại sau lọc phần mềm Rapid Miner, Excel Weka 3.6 gồm GCUT_PEOE_0, GCUT_SLOGP_0, a_nN, balabanJ, PEOE_VSA-0, Q_RPC-, SMR_VSA3 Các thông số mô tả dùng để xây dựng mơ hình chất gây nhiễu loại bỏ phương pháp phân tích thành phần (PCA) sở liệu lại 261 chất Kết QSAR sơ có giá trị R2 = 0,40; RMSE = 0,90 mô hình QSAR khơng đạt Nghiên cứu tiếp tục xây dựng mơ hình 2D-QSAR 174 dẫn chất hydroxamic có hoạt tính ức chế HDAC6 thu thập từ 13 báo khoa học, với giá trị IC50 từ 0,002 nM đến 21,50 µM Tập liệu chia thành hai tập tập xây dựng mơ hình (80% số chất) tập kiểm tra (20% số chất) theo phương pháp phân chia đa dạng Tập huấn luyện gồm 140 chất có 18 chất gây nhiễu loại gồm chất có giá trị thơng số mơ tả có độ lệch nằm ngồi giá trị chung (phương pháp loại nhiễu PCA), 14 chất có giá trị z-score > 2,0 tiến hành khảo sát sơ 321 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học Mơ hình QSAR trung gian xây dựng có tương quan pIC50 thực nghiệm pIC50 dự đoán tập xây dựng R2 = 0,67 (>0,5); RMSE = 0,61 Đánh giá chéo bỏ-1-ra (LOO) mô hình QSAR trung gian đạt với giá trị RMSE = 0,65; Q2 = 0,63 Mơ hình tiếp tục đánh giá chéo bỏ-20%-ra (L-20%-O) cho kết RMSE = 0,60; Q2 = 0,68 Mơ hình đánh giá theo đánh giá Roy(20) kết r2m = 0,55 ∆r2m = 0,26 Các thông số đánh giá tập huấn luyện thể bảng Kết đánh giá nội cho thấy phương trình đạt mức độ tương quan (R2 > 0,5), nhiên không đạt sai số trung bình giá trị thực nghiệm giá trị dự đoán (RMSE = 0,61 > 0,5) Đánh giá Roy không đạt tập xây dựng giá trị ∆ cho thấy phương trình khơng phải phương trình tốt dự đốn Mơ hình QSAR trung gian đánh giá ngoại tập kiểm tra gồm 34 chất không sử dụng xây dựng mơ hình kết thể bảng Kết đánh giá ngoại cho thấy phương trình đạt mức độ tương quan (R2 =0,80 > 0,5), nhiên không đạt sai số trung bình giá trị thực nghiệm giá trị dự đoán (RMSE = 0,52 > 0,5) Đánh giá Roy đạt hai thơng số ∆ Ngồi ra, đánh giá thông qua hệ số tương quan phù hợp CCC = 0,86 > 0,85 cho thấy phương trình có thống giá trị thực nghiệm giá trị tập kiểm tra Toàn tập liệu 156 chất bao gồm 122 chất từ tập xây dựng 34 chất từ tập đánh giá ngoại gộp chung để xây dựng mơ hình QSAR hồn chỉnh với thông số mô tả lựa chọn Mô hình QSAR hồn chỉnh sau xây dựng xong tiến hành đánh giá giá trị RMSE < 0.5; R2> 0,5; Q2>0,4; hệ số tương quan phù hợp CCC đường giới hạn 95% Kết đánh giá mơ hình QSAR hồn chỉnh từ tồn tập liệu cho thấy phương trình đạt mức độ tương quan cao (R2 =0,71 > 0,5), không đạt sai số trung bình giá trị thực nghiệm giá trị dự đốn (RMSE = 0,58 > 0,5) trình bày Bảng Theo đánh giá Roy, mơ hình đạt giá trị ( = 0,59 > 0,5), không đạt giá trị ∆ (∆ = 0,24 < 0,2) Đánh giá thông qua hệ số tương quan phù hợp CCC = 0,83 gần với 0,85 giá trị CCC lý tưởng cho mơ hình QSAR Giá trị dự đoán chất nằm khoảng 95% dự đốn mơ hình (Hình 1)(7) Kết đánh giá mơ hình QSAR hồn chỉnh từ tồn tập liệu cho thấy phương trình đạt mức độ tương quan cao (R2 =0,71 > 0,5), không đạt sai số trung bình giá trị thực nghiệm giá trị dự đoán (RMSE = 0,58 > 0,5) Theo đánh giá Roy, mơ hình đạt giá trị ( = 0,59 > 0,5), không đạt giá trị ∆ (∆ = 0,24 < 0,2) Đánh giá thông qua hệ số tương quan phù hợp CCC = 0,83 gần với 0,85 giá trị CCC lý tưởng cho mơ hình QSAR Giá trị dự đốn chất nằm khoảng 95% dự đoán mơ hình (Hình 1) Bảng Mơ hình QSAR trung gian hoàn chỉnh 2 N N RMSE R Q Tập xây dựng 122 0,61 0,67 0,63 Tập kiểm tra 34 0,52 0,80 Toàn 156 0,58 0,71 0,68 rm ∆ CCC 0,68 0,41 0,55 0,27 0,12 0,80 0,43 0,71 0,18 0,86 0,711 0.471 0,59 0.24 0,83 Phương trình QSAR: pIC50 = 8,52471 – 3,61843*GCUT_SMR_1 + 0,81284*GCUT_SLOGP_2 0,82173*b_double – 2,44377*b_1rotN + 2,17552*a_nN + 0,69242*PEOE_VSA-0 + 1,23777 * PEOE_VSA-1 (N=156) 322 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học Mơ hình BQSAR xây dựng dựa vào thông số mô tả lọc từ tập liệu ban đầu (GCUT_PEOE_0, GCUT_SLOGP_0, a_nN, balabanJ, PEOE_VSA-0, Q_RPC-, SMR_VSA3) 261 chất sau loại nhiễu PCA Nghiên cứu xây dựng mơ hình dựa ngưỡng phân loại chất có hoạt tính khơng hoạt tính 0,01 µM (pIC50= 8); 0,1 µM (pIC50= 7) 1,0 µM (pIC50 = 6) Giá trị ngưỡng phân loại khác xác định nhằm mục đích phân loại chất có khả ức chế mạnh ngưỡng giá trị để tùy điều kiện sàng lọc mà áp dụng Kết với giá trị xác mơ hình BQSAR 0,83; 0,84; 0,89 cho ngưỡng giá trị hoạt tính sinh học 0,01 µM; 0,1 µM; µM kết trình bày Bảng Hình 1: Đồ thị tương quan giá trị pIC50 thực nghiệm pIC50 dự đốn từ mơ hình QSAR hồn chỉnh tồn tập liệu dẫn xuất hydroxamic Mơ hình QSAR nhị phân Bảng 2: Kết mơ hình QSAR phân loại chất ức chế HDAC6 Mô hình I Ngưỡng IC50 = 0,01 µM 208 (58/150) 0,85 0,74 0,89 0,83 0,67 Mơ hình II Ngưỡng IC50 = 0,1 µM 208 (102/106) 0,86 0,84 0,87 0,84 0,81 Mơ hình III Ngưỡng IC50 = µM 208 (176/32) 0,89 0,94 0,63 0,87 0,93 0,89 0,86 0,53 0,73 0,86 0,93 0,90 0,84 0,65 0,63 0,74 0,90 0,70 0,85 0,85 0,57 0,93 0,64 Tập kiểm tra (có hoạt tính/ khơng hoạt tính) Độ Độ chất có hoạt tính Độ chất khơng có hoạt tính Độ xác chất có hoạt tính Độ xác chất khơng có hoạt tính MCC GH chất có hoạt tính GH chất khơng có hoạt tính 53 (21/32) 0,75 0,86 0,69 0,65 53 (34/19) 0,91 0,94 0,84 0,91 53 (41/12) 0,77 0,78 0,75 0,91 0,88 0,89 0,5 0,53 0,75 0,78 0,79 0,94 0,87 0,47 0,85 0,63 Toàn tập 261 261 261 Tập xây dựng (có hoạt tính/ khơng hoạt tính) Độ Độ chất có hoạt tính Độ chất khơng có hoạt tính Độ đánh giá chéo LOO Độ chất có hoạt tính LOO Độ chất khơng có hoạt tính LOO Độ xác chất có hoạt tính Độ xác chất khơng có hoạt tính MCC GH chất có hoạt tính GH chất khơng có hoạt tính Chun Đề Dược 323 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học (có hoạt tính/ khơng hoạt tính) Độ Độ chất có hoạt tính Độ chất khơng có hoạt tính Độ xác chất có hoạt tính Độ xác chất khơng có hoạt tính MCC GH chất có hoạt tính GH chất khơng có hoạt tính Mơ hình I Ngưỡng IC50 = 0,01 µM (79/182) 0,83 0,77 0,85 0,69 Mơ hình II Ngưỡng IC50 = 0,1 µM (136/125) 0,84 0,81 0,88 0,88 Mơ hình III Ngưỡng IC50 = µM (217/44) 0,89 0,94 0,66 0,93 0,89 0,81 0,67 0,61 0,73 0,87 0,69 0,85 0,84 0,60 0,93 0,67 acid amin nguyên tố Zn2+ Nghiên cứu Mơ hình mơ tả phân tử docking Vùng xúc tác deacetylase CD I CD II sử dụng khoang A làm đối tượng nghiên gồm 317 319 acid amin với vị trí cứu khả gắn kết chất ức chế từ acid amin từ 87-404 482-800 tải lên HDAC6 nhờ gắn kết lên vùng xúc tác lên thứ HDAC6 CD I Khoang A thể I-TASSER (https://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/I- dang cầu hình 2A Tương tự, có 14 TASSER) để xây dựng mơ hình protein dựa vị trí có tiềm trở thành vị trí gắn kết vào kỹ thuật mơ tả tính tương đồng HDAC6 CD II xếp theo thứ Enzym HDAC6 enzyme deacetylase phụ tự ưu tiên giảm dần Trong đó, khoang thứ thuộc kẽm, nguyên tố kẽm quan 10 (tạm gọi khoang B) cấu thành trọng hoạt tính, kỹ thuật gióng chủ yếu 14 acid amin nguyên tố hàng phần mềm Sybyl, nguyên tố Zn Zn 2+ Nghiên cứu sử dụng khoang B làm định vị vào HDAC6 CD I HDAC6 đối tượng nghiên cứu khả gắn kết CD II nhờ gióng hai mơ hình homology chất ức chế lên HDAC6 nhờ gắn kết lên với cấu trúc 2VQJ HDAC4 (2VQJ vùng xúc tác HDAC6 CD II Khoang B mẫu protein tốt mà I-TASSER sử thể dạng cầu hình 2B dụng xây dựng homology cho hai vùng Tiến hành đánh giá mối tương quan xúc tác HDAC6) Sau đó, hai mơ hình điểm số docking HDAC6 CD I với sử dụng để thực giá trị pIC50 268 chất điểm số docking họa mơ hình docking HDAC6 CD II với giá trị homology Model HDAC6 CD I CD pIC50 264 chất (trừ chất không dock II xây dựng I-TASSER Công cụ vào khoang B HDAC6 CD II) Kết Site Finder MOE đề nghị 32 vị trí có phân tích từ đồ thị tương quan cho tiềm trở thành vị trí gắn kết thấy điểm số docking hai vùng xúc tác HDAC6 CD I xếp theo thứ tự ưu CD I CD II HDAC6 có mối tương tiên giảm dần Trong đó, khoang thứ (tạm quan thấp pIC50 (R2 < 0,5) gọi khoang A) cấu thành 15 0,32 0,22 324 Hình minh Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 (A) Nghiên cứu Y học (B) Hình 2: Mơ hình homology xây dựng I-TASSER vị trí khoang gắn kết đề nghị Site Finder HDAC6 CD I (A) HDAC6 CD II (B) quan trọng tham gia gắn kết với BÀNLUẬN chất ức chế Những mơ hình sử Nghiên cứu xây dựng ba mơ hình dụng để sàng lọc liệu chất tự nhiên BQSAR phân loại chất có tác động ức chế Trung Hoa (TCM)(4) thu 13 chất với enzym HDAC6 Mơ hình I với ngưỡng hoạt IC50 < 0,1 Kết sàng lọc khơng trình bày chi tính sinh học 0,01 µM, độ 0,85 Mơ hình tiết báo cáo II với ngưỡng hoạt tính sinh học 0,1 µM, độ KẾT LUẬN 0,86 Mơ hình III với ngưỡng hoạt tính µM, độ 0,89 Nghiên cứu chưa thành Ức chế HDAC nói chung hay HDAC6 cơng việc xây dựng mơ hình 2D QSAR nói riêng mục tiêu tìm thuốc dựa thuật tốn bình phương tối thiểu điều trị ung thư Các mơ hình 2D QSAR, phần toàn tập sở liệu BQSAR chất ức chế HDAC6 Trên nhóm dẫn xuất hydroxamic, nghiên cứu xây dựng sử dụng để dự đoán chết ức xây dựng mơ hình 2D QSAR chế HDAC6 Cấu trúc tương đồng dùng để dự đốn chất có hoạt tính ức chế sử dụng để thực mơ hình HDAC6, góp phần vào q trình sàng lọc ảo docking phân tử khoang trung tâm để xác để tìm thuốc định acid amin quan trọng vùng gắn kết Kết nghiên cứu Mơ hình homology hai vùng xúc tác sử dụng để xác định cấu trúc có khả HDAC6 CD I CD II xây dựng từ trình ức chế mạnh HDAC6 tự acid amin dựa kỹ thuật mơ tả tính tương đồng sever tự động I-TASSER Mơ hình áp dụng để tiến hành docking với chất có hoạt tính ức chế với khoang gắn kết giả định trước Kết docking cho thấy chất có lực gắn kết cao với khoang trung tâm hai vùng xúc tác Nguyên tố Zn2+ đáy khoang xúc tác vị trí gắn kết quan trọng định hoạt tính sinh học, ngồi acid amin Phe283, Trp284, Pro352, Lys353, Tyr386 khoang A Phe620, Phe679, Phe680, Leu749 khoang B Chuyên Đề Dược Lời cảm ơn: Nghiên cứu tài trợ Quỹ Phát triển khoa học công nghệ Quốc gia (NAFOSTED) đề tài mã số 106-YS.05-2015.31 (Thái Khắc Minh) TÀILIỆUTHAMKHẢO Aldana-Masangkay GI, Sakamoto KM (2010) The Role of HDAC6 in Cancer J Biomed Biotech, 2011: pp.875824 Butler KV, Kalin J, Brochier C, Vistoli G, Langley B, Kozikowski AP (2010) Rational design and simple chemistry yield a superior, neuroprotective HDAC6 Inhibitor, Tubastatin A J Am Chem Soc, 132: pp.10842–10846 Carugo O (2007) Detailed estimation of bioinformatics prediction reliability through the Fragmented Prediction Performance Plots BMC Bioinformatics, 8: pp.380 325 ... hoạt tìm chất ức chế đặc hiệu chọn lọc HDAC tính sinh học dựa vào thử nghiệm huỳnh vấn đề quan tâm nghiên cứu Nghiên quang enzym HDAC6 tái tổ hợp(2,5 ,6, 11-18) cứu mơ hình QSAR mơ tả phân tử docking. .. inhibitory of HDAC6 Key words: QSAR, Binary QSAR, docking, HDAC6, Histone deacetylase lượng lớn dẫn chất; (ii) Nghiên cứu mơ MỞĐẦU hình mơ tả phân tử docking để tìm đặc Ung thư nguyên nhân gây tử vong... ức chế Những mô hình sử Nghiên cứu xây dựng ba mơ hình dụng để sàng lọc liệu chất tự nhiên BQSAR phân loại chất có tác động ức chế Trung Hoa (TCM)(4) thu 13 chất với enzym HDAC6 Mơ hình I với ngưỡng