βsecretase là một enzyme thuộc nhóm aspartyl protease, là một trong hai enzyme tham gia vào quá trình sinh tổng hợp βAmyloid. βsecretase là BACE (βsite of Amyloid precursor protein Cleaving Enzyme) hay Memapsin2. BACE gồm 2 loại: BACE1 và BACE2 nhƣng tập trung với nồng độ cao trong tế bào thần kinh phần lớn là BACE1 nhƣ trong trong hồi hải mã, tiểu não và vùng thùy trán của não bộ. Vì vậy ức chế βsecretase là một trong những giải pháp cho bệnh Alzheimer. Trong đề tài này, các mô hình 2DQSAR, QSAR nhị phân, docking và 3DPharmacophore đƣợc thực hiện nhằm tìm ra các đặc trƣng cấu trúc cần thiết cho một chất ức chế βsecretase cũng nhƣ giúp dự đoán khả năng ức chế βsecretase của các thuốc có mặt trên thị trƣờng. Đối tƣợng và phƣơng pháp nghiên cứu Mô hình 2DQSAR đƣợc xây dựng dựa trên thuật toán bình phƣơng tối thiểu toàn phần PLS (MOE) trên tập cơ sở dữ liệu gồm 315 chất có giá trị IC50. Trên cùng tập cơ sở dữ liệu gồm 315 chất, mô hình QSAR nhị phân đƣợc tiến hành bằng phƣơng pháp Binary (MOE). Protein đƣợc chuẩn bị bằng công cụ LigX và ligand đƣợc tối thiểu hóa năng lƣợng bằng Sybyl X2.0. Công cụ FlexX tích hợp trong LeadIT đƣợc sử dụng để thực hiện docking. Kết quả đƣợc phân tích dựa trên sự kết hợp giữa điểm số docking và mô hình tƣơng tác Ligand interactions của MOE. 13 chất có hoạt tính mạnh đại diện cho các cấu trúc khác nhau đƣợc chọn làm cơ sở dữ liệu xây dựng mô hình Pharmacophore. Tập đánh giá gồm 302 chất đƣợc sử dụng để kiểm tra độ tin cậy của mô hình
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHẠM PHAN THƠNG XÂY DỰNG MƠ HÌNH PHÂN LOẠI VÀ DỰ ĐỐN HOẠT TÍNH ỨC CHẾ β-SECRETASE KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ ĐẠI HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHẠM PHAN THƠNG XÂY DỰNG MƠ HÌNH PHÂN LOẠI VÀ DỰ ĐỐN HOẠT TÍNH ỨC CHẾ β-SECRETASE KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ ĐẠI HỌC Giáo viên hƣớng dẫn: PGS.TS THÁI KHẮC MINH Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2016 MỤC LỤC DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT VI DANH MỤC BẢNG VII DANH MỤC HÌNH VIII LỜI CẢM ƠN X ĐẶT VẤN ĐỀ TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 SƠ LƢỢC VỀ ENZYM β-SECRETASE 2.2 CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG CỦA β-SECRETASE .4 2.3 QUÁ TRÌNH SINH TỔNG HỢP β-AMYLOID 2.4 SƠ LƢỢC VỀ BỆNH ALZHEIMER .7 2.5 SỰ TƢƠNG QUAN GIỮA β-SECRETASE VÀ BỆNH ALZHEIMER 2.6 CÁC CHẤT ỨC CHẾ β-SECRETASE 2.7 PHƢƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH HOẠT TÍNH ỨC CHẾ β-SECRETASE .9 2.8 MỐI QUAN HỆ ĐỊNH LƢỢNG GIỮA CẤU TRÚC VÀ TÁC DỤNG – QSAR 10 2.9 MƠ HÌNH MƠ TẢ PHÂN TỬ DOCKING 11 2.9.1 Khái niệm Docking 11 2.9.2 Docking phần mềm FlexX 12 2.10 MƠ HÌNH 3D-PHARMACOPHORE 16 i 2.10.1.Khái niệm Pharmacophore .16 2.10.2.Xây dựng Pharmacophore phần mềm MOE 2008.10 16 2.10.3.Phân tích mơ hình Pharmacophore 17 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 3.1 CÁC BƢỚC TIẾN HÀNH XÂY DỰNG MÔ HÌNH 2D-QSAR 19 3.1.1 Cơ sở liệu 20 3.1.2 Tính tốn thơng số mơ tả 23 3.1.3 Chia tỷ lệ thông số mô tả .24 3.1.4 Lựa chọn thông số mô tả 25 3.1.5 Loại chất gây nhiễu 25 3.1.6 Xây dựng mơ hình QSAR 26 3.1.7 Đánh giá mơ hình QSAR .27 3.1.8 Dự đốn hoạt tính sinh học 29 3.2 XÂY DỰNG MƠ HÌNH QSAR NHỊ PHÂN 29 3.2.1 Các bƣớc tiến hành xây dựng mơ hình QSAR nhị phân 29 3.2.2 Tiêu chí đánh giá mơ hình 31 3.3 XÂY DỰNG MƠ HÌNH DOCKING MƠ TẢ PHÂN TỬ .33 3.3.1 Chuẩn bị protein công cụ LigX .33 3.3.2 Chuẩn bị ligand Sybyl – X2.0 .33 3.3.3 Chọn lựa thơng số cho chƣơng trình mơ tả phân tử docking LeadIT 35 3.3.4 Re-docking (docking lặp lại) 36 3.3.5 Đánh giá kết 36 3.4 MƠ HÌNH PHARMACOPHORE 37 3.4.1 Các bƣớc xây dựng mơ hình Pharmacophore 37 3.4.2 Cơ sở liệu 38 3.4.3 Tạo cấu dạng hợp chất .38 3.4.4 Xây dựng mơ hình Pharmacophore .39 3.4.5 Đánh giá mơ hình Pharmacophore 39 3.4.6 Ứng dụng mơ hình Pharmacophore .39 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 40 4.1 MƠ HÌNH 2D-QSAR DỰ ĐỐN HOẠT TÍNH ỨC CHẾ ENZYM β-SECRETASE 40 4.1.1 Mơ hình 2D-QSAR dự đốn hoạt tính ức chế enzym β-secretase tồn tập liệu 40 ii 4.1.2 Xây dựng đánh giá mơ hình QSAR trung gian từ tập xây dựng .41 4.1.3 Xây dựng đánh giá mơ hình QSAR hồn chỉnh từ tồn tập liệu 44 4.1.4 Bàn luận mơ hình 45 4.2 MƠ HÌNH QSAR NHỊ PHÂN TRÊN CÁC CHẤT ỨC CHẾ β-SECRETASE 46 4.3 MƠ HÌNH DOCKING MÔ TẢ PHÂN TỬ 50 4.3.3 Kết redock .50 4.3.4 Kết docking nhóm cấu trúc peptidomimetic 50 4.3.5 Kết docking nhóm cấu trúc non-peptid 54 4.4 MƠ HÌNH 3D PHARMACOPHORE 57 4.4.3 Các mơ hình Pharmacophore xây dựng đƣợc 57 4.4.4 Lựa chọn mơ hình Pharmacophore 62 4.5 ỨNG DỤNG MƠ HÌNH SÀNG LỌC ẢO .63 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 65 TÀI LIỆU THAM KHẢO .67 iii Khóa luận tốt nghiệp Dƣợc sĩ Đại học – Năm học 2015-2016 XÂY DỰNG MƠ HÌNH PHÂN LOẠI VÀ DỰ ĐỐN HOẠT TÍNH ỨC CHẾ β-SECRETASE Phạm Phan Thông Thầy hƣớng dẫn: PGS TS Thái Khắc Minh Đặt vấn đề β-secretase enzyme thuộc nhóm aspartyl protease, hai enzyme tham gia vào trình sinh tổng hợp β-Amyloid β-secretase BACE (β-site of Amyloid precursor protein Cleaving Enzyme) hay Memapsin2 BACE gồm loại: BACE1 BACE2 nhƣng tập trung với nồng độ cao tế bào thần kinh phần lớn BACE1 nhƣ trong hồi hải mã, tiểu não vùng thùy trán não Vì ức chế β-secretase giải pháp cho bệnh Alzheimer Trong đề tài này, mơ hình 2D-QSAR, QSAR nhị phân, docking 3D-Pharmacophore đƣợc thực nhằm tìm đặc trƣng cấu trúc cần thiết cho chất ức chế β-secretase nhƣ giúp dự đốn khả ức chế β-secretase thuốc có mặt thị trƣờng Đối tƣợng phƣơng pháp nghiên cứu Mơ hình 2D-QSAR đƣợc xây dựng dựa thuật tốn bình phƣơng tối thiểu tồn phần PLS (MOE) tập sở liệu gồm 315 chất có giá trị IC50 Trên tập sở liệu gồm 315 chất, mơ hình QSAR nhị phân đƣợc tiến hành phƣơng pháp Binary (MOE) Protein đƣợc chuẩn bị cơng cụ LigX ligand đƣợc tối thiểu hóa lƣợng Sybyl X2.0 Cơng cụ FlexX tích hợp LeadIT đƣợc sử dụng để thực docking Kết đƣợc phân tích dựa kết hợp điểm số docking mơ hình tƣơng tác Ligand interactions MOE 13 chất có hoạt tính mạnh đại diện cho cấu trúc khác đƣợc chọn làm sở liệu xây dựng mơ hình Pharmacophore Tập đánh giá gồm 302 chất đƣợc sử dụng để kiểm tra độ tin cậy mơ hình Kết bàn luận Mơ hình 2D-QSAR bao gồm 12 thơng số mơ tả với độ sai lệch trung bình giá trị thực nghiệm giá trị dự đoán RMSE = 0,57 mức độ tƣơng quan R2 = 0,67 Kết mô hình QSAR nhị phân ngƣỡng hoạt tính có độ 0,8 chứng tỏ độ xác cao mơ hình Kết mơ hình docking chất khoang gắn kết nghiên cứu cho thấy acid amin Asp32, Thr72, Gln73, Tyr198, Asp228, Thr232, Asn233, Arg235 Arg307 acid amin quan trọng khoang gắn kết Phân tích tƣơng tác cho thấy vai trò quan trọng liên kết hydro ion đặc biệt khả tạo liên kết hydro ion nitơ Asp228 Hai mơ hình Pharmacophore đƣợc đề xuất bao gồm mơ hình A’1 mơ hình B’1 gồm điểm kỵ nƣớc, vị trí nhận hydro vị trí cho hydro với khả dự đoán lần lƣợt 59,60% 80,13% Kết luận Kết mơ hình 2D-QSAR tƣơng đối tốt với mức sai lệch giá trị dự đoán so với giá trị thực nghiệm khoảng 0,73 µM Kết mơ hình QSAR nhị phân chất có hoạt tính ngƣỡng hoạt tính cao dự đốn tốt chất có hoạt tính ức chế β-secretase Kết mơ hình docking cho thấy vị trí acid amin quan trọng, vai trò liên kết hydro, ion, kỵ nƣớc Van der Waals tƣơng tác ligand với protein Bên cạnh đó, hai mơ hình Pharmacophore xây dựng đƣợc có khả dự đoán tốt chất ức chế β-secretase tiềm năng, góp phần làm giảm cơng sức thời gian nghiên cứu, đồng thời mang loại lợi ích kinh tế trình khám phá thuốc iv Final Essay for the Degree of B.S Pharm – Academic year 2015- 2016 Classification and prediction models for potential β-secretase inhibitors Phan-Thong Pham Supervisors: Assoc Prof Khac-Minh Thai Introduction Beta-secretase is an enzyme belonging to the aspartyl protease group, it is one of the two main enzymes responsible for the synthesis of beta-amyloid Beta-secretase is a BACE (beta-site of amyloid precursor protein cleaving enzyme) or Memapsin2 BACE consists of types: BACE1 and BACE2, but only BACE1 is at a high concentration in neurons Therefore, inhibiting beta-secretase is one of the possible solutions for Alzheimer In this study, the 2D-QSAR, binary QSAR, docking, and 3D-pharmacophore models were generated to figure out the structure(s) of a potential beta-secretase inhibitor, and to predict the inhibitory effect against beta-secretase, if there were any, of several drugs available in the market Materials and methods The 2D-QSAR model was built based on the PLS (MOE) method with the database comprised of 315 compounds along with their IC50 values On the same database, the binary QSAR model was built based on the Binary (MOE) method The proteins were prepared with the LigX application in the MOE 2008.10 software, and the ligands were energy-minimized in the Sybyl-X 2.0 software The FlexX application in the LeadIT 2.0.2 software was used to conduct the docking process The results were analyzed based on both the docking scores obtained and the interaction models (ligand interactions) in MOE 13 compounds with strong predicted inhibitory effects representing different chemical structures were selected as the database for the design of the pharmacophore models The testing set of 302 compounds was used to validate the predictive capacity of the models Results and discussion The 2D-QSAR model consisted of 12 descriptive parameters with an RMSE mean value of 0.57 and R2 = 0.67 The binary QSAR model indicated that all activity thresholds resulted in an accuracy value above 0.8, inferring that the model’s precision was at a high level The docking results suggested that the amino acids Asp32, Thr72, Gln73, Tyr198, Asp228, Thr232, Asn233, Arg235 and Arg307 were important amino acids in the binding pocket The hydrogen bonds and the ionic bonds existing between the ligands and the receptors were crucial for the ligand-enzyme interactions, especially those involving the amino acid Asp228 The two generated pharmacophore models including the A’1 and the B’1 consisted of hydrophobic centers, hydrogen bond receptors and hydrogen bond donor with the respective predictive capacity being 59.60% and 80.13% Conclusion The generated 2D-QSAR model exhibited high quality with the disparity between the predicted value and the experiment value being 0.73 mcM The binary QSAR model also predicted the potential beta-secretase inhibitors with a high accuracy The docking model indicated the important amino acids and different bonds (hydrogen bonds, ionic bonds, hydrophobic bonds, van der waals interactions) that involved Besides, generated pharmacophore models were capable of predicting compounds with a potential inhibitory effect against beta-secretase, greatly reducing research time and labor work, leading to an economic advantage during the process of discovering new drugs in the future v DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT Aβ β-Amyloid (protein beta-amyloid) AD Alzheimer disease (bệnh Alzheimer) APP Amyloid Precursor Protein (protein tiền chất Amyloid) BACE β-site of Amyloid precursor protein Cleaving Enzyme (enzyme cắt protein tiền chất Amyloid vị trí beta) BQSAR Binary QSAR (mơ hình QSAR nhị phân) CCC Concordance Correlation Coefficient (hệ số thống tƣơng quan) FP False Positive (số lƣợng chất có hoạt tính dự đốn sai) FN False Negative (số lƣợng chất khơng có hoạt tính dự đốn sai) IC50 50% Inhibitory Concentration (nồng độ tối thiểu ức chế 50%) L-20%-O Leave - 20% - Out (bỏ - 20% - ra) LOO Leave One Out (bỏ ra) MCC Matthews Correlation Coefficient (hệ số tƣơng quan Mathew) PCA Principal Components Analysis (phân tích thành phần chính) PDB Protein Data Bank (ngân hàng protein) PLS Partial Least Squares (bình phƣơng tối thiêu phần) QSAR Quantitative Structure-Activity Relationship (mối quan hệ định lƣợng cấu trúc hoạt tính sinh học) RMSE Root Mean Square Error (sai số bình phƣơng trung bình) TP True Positive (số lƣợng chất có hoạt tính đƣợc dự đốn đúng) TN True Negative (số lƣợng chất khơng có hoạt tính đƣợc dự đốn đúng) vi DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Cấu trúc chất đại diện cho nhóm chất tập hợp 315 chất sở liệu 20 Bảng 3.2 Các nhóm thơng số mơ tả phân tử 2D tính MOE 24 Bảng 4.1 Mơ hình QSAR trung gian từ tập xây dựng thơng số mơ hình .42 Bảng 4.2 Các giá trị đánh giá nội tập xây dựng mơ hình QSAR trung gian 43 Bảng 4.3 Các giá trị đánh giá tập ngoại mơ hình QSAR trung gian 43 Bảng 4.4 Mơ hình QSAR hoàn chỉnh từ toàn tập liệu giá trị đánh giá 44 Bảng 4.5 Kết mô hình QSAR nhị phân chất ức chế β-secretase 46 Bảng 4.6 Kết xây dựng mơ hình Pharmacophore A1 .58 Bảng 4.7 Kết đánh giá mơ hình Pharmacophore A1 58 Bảng 4.8 Kết xây dựng đánh giá mơ hình Pharmacophore nhóm B 60 Bảng 4.9 Kết so sánh khả dự đoán mơ hình 62 vii DANH MỤC HÌNH Hình 2.1 Trình tự BACE1 Hình 2.2 Cấu trúc vùng flap vòng 10s Hình 2.3 Cơ chế hoạt động BACE1 Hình 2.4 Quá trình phân cắt APP α-secretase β-secretase γ-secretase Hình 2.5 Nhóm chất ức chế peptidomimetic .8 Hình 2.6 Nhóm chất ức chế non-peptide Hình 2.7 Cơ chế phƣơng pháp xác định hoạt tính ức chế BACE1 10 Hình 2.8 Cấu trúc OM99-02 .10 Hình 2.9 Giao diện phần mềm FlexX .13 Hình 2.10 Thuật toán xây dựng docking lớn dần 14 Hình 2.11 Quá trình docking thực FlexX 15 Hình 2.12 Phƣơng pháp xây dựng mơ hình 3D-Pharmacophore 17 Hình 3.1 Các bƣớc xây dƣng mơ hình 2D-QSAR 19 Hình 3.2 Loại nhiễu PCA .26 Hình 3.3 Các bƣớc xây dựng mơ hình QSAR nhị phân 31 Hình 3.4 Năng lƣợng tối thiểu cục lƣợng tối thiểu tồn phần 35 Hình 3.5 Sơ đồ q trình xây dựng mơ hình Pharmacophore 37 Hình 4.1 Sự phân bố hoạt tính IC50 chất ức chế β-secretase theo số lƣợng 41 viii KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ ĐẠI HỌC [50] BỘ MÔN HOÁ DƢỢC CambridgeJournals, http://journals.cambridge.org/fulltext_content/EPH/EPH87_04/S095806700102404 6g003.htm, truy cập ngày 03/08/2016 [51] FlexX, LeadIT 2.0.2 (2010) (BioSolveIT GmbH, Germany), www.biosolve.de, truy cập ngày 02/07/2016 [52] MOE 2008.10, Tutorial [53] Gilbert, H 10 Types of Dementia That Aren't Alzheimer's and How They're Diagnosed,http://www.caring.com/articles/types-of-dementia, truy cập ngày 25/05/2016 [54] World Alzheimer Report 2015: The Global Impact of Dementia, https://www.alz.co.uk/research/world-report-2015 PHẠM PHAN THƠNG 74 KHỐ LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ ĐẠI HỌC BỘ MƠN HỐ DƢỢC Mục lục PHỤ LỤC 1: TƢƠNG QUAN GIỮA CÁC THƠNG SỐ MƠ TẢ CỦA MƠ HÌNH 2D-QSAR PL-1 PHỤ LỤC 2: KẾT QUẢ REDOCK PL-2 PHỤ LỤC 3: 13 CHẤT XÂY DỰNG MƠ HÌNH PHARMACOPHORE PL-3 PHỤ LỤC 4: CÁC CHẤT CĨ HOẠT TÍNH SINH HỌC DỰ ĐỐN CAO THỎA MƠ HÌNH PHARMACOPHORE A’1 VÀ B’4 PL-7 PHẠM PHAN THÔNG 75 PL-1 PHỤ LỤC 1: TƢƠNG QUAN GIỮA CÁC THÔNG SỐ MÔ TẢ CỦA MƠ HÌNH 2D-QSAR 10 11 12 1 -0,24 -0,01 0,15 0,01 0,11 0,28 0,08 0,16 -0,07 0,06 0,41 -0,13 -0,08 0,03 -0,08 -0,03 -0,15 -0,21 -0,04 -0,19 0,02 -0,08 0,18 0,31 -0,07 0,45 0,42 0,10 -0,07 0,09 0,09 0,24 0,18 0,01 -0,26 0,27 0,16 0,39 -0,07 0,03 0,43 0,22 -0,03 0,18 0,12 0,46 -0,02 -0,02 0,13 0,05 -0,09 -0,32 0,11 0,23 0,29 0,12 0,14 -0,03 -0,01 0,33 0,02 -0,16 0,11 10 11 -0,13 -0,01 0,17 12 Trong đó: BCUT_PEOE_3 PEOE_VSA-0 GCUT_PEOE_0 PEOE_VSA-4 a_ICM Q_VSA_PNEG rings 10 logS a_nN 11 SlogP_VSA5 PEOE_VSA+5 12 SMR_VSA3 PHẠM PHAN THÔNG PL-2 PHỤ LỤC 2: KẾT QUẢ REDOCK Kết redock phức hợp đồng kết tinh có PDB ID 3VEU: Ligand RMSD 0,8298 0,8711 0,9027 Kết redock phức hợp đồng kết tính có PDB ID 4B78 Ligand RMSD 1,0704 1,3877 1,8960 Ligand 1: rút từ mơ hình ligand đồng kết tinh lấy từ ngân hàng liệu Protein Data Bank Ligand 2: rút từ mô hình ligand đồng kết tinh lấy từ ngân hàng liệu Protein Data Bank đƣợc xử lý theo quy trình đƣợc nêu phần phƣơng pháp nghiên cứu Ligand 3: đƣợc vẽ xử lý theo quy trình đƣợc nêu phần phƣơng pháp nghiên cứu PHẠM PHAN THÔNG PL-3 PHỤ LỤC 3: 13 CHẤT XÂY DỰNG MƠ HÌNH PHARMACOPHORE Tên Cấu trúc hố học pIC50 BMC2014-242033-19 9,70 BMC2014-242033-18 9,52 EODD2013-8709-39a BMC2014-242033-89 PHẠM PHAN THÔNG 9,40 9,00 PL-4 EODD2013-8709-12b 8,92 BMC2014-242033-48 8,77 BMC2009-193669-9 BMC2009-193669-22 PHẠM PHAN THÔNG 8,70 8,70 PL-5 BMC2014-242033-76 8,70 EODD2013-8709-31 8,70 EODD2013-8709-36 8,70 EODD2013-8709-39b 8,70 PHẠM PHAN THÔNG PL-6 EODD2013-8709-44 PHẠM PHAN THÔNG 8,70 PL-7 PHỤ LỤC 4: CÁC CHẤT CĨ HOẠT TÍNH SINH HỌC DỰ ĐỐN CAO THỎA MƠ HÌNH PHARMACOPHORE A’1 VÀ B’4 Cấu trúc pIC50 Thỏa mơ hình Thỏa mơ A’1 hình B’4 9,27 X 8,99 8,94 X X 8,89 8,77 PHẠM PHAN THÔNG X X X X X PL-8 8,72 X X 8,67 X X 8,64 X X 8,56 8,27 PHẠM PHAN THÔNG X X X PL-9 8,20 X X 8,18 X X 8,15 8,13 X X 8,11 8,10 PHẠM PHAN THÔNG X X X PL-10 8,07 X X 8,05 X X 8,04 X 7,95 X 7,88 PHẠM PHAN THÔNG X X 10 PL-11 7,68 X X 7,56 X X 7,56 X 7,50 PHẠM PHAN THÔNG X 7,48 X 7,48 X X 11 PL-12 7,48 7,46 PHẠM PHAN THÔNG X X X 12 PL-13 Xác nhận: Khóa luận đƣợc sửa chữa theo yêu cầu Tiểu ban chấm khóa luận Hóa Dƣợc Thành phố Hồ Chí Minh, ngày tháng năm 2016 Thầy Hƣớng dẫn Trƣởng Tiểu ban Hóa Dƣợc (Ký tên xác nhận) (Ký tên xác nhận) PHẠM PHAN THÔNG 13 ... mơ hình phân loại dự đốn hoạt tính ức chế β-secretase” gồm mục tiêu sau: - Xây dựng mơ hình 2D-QSAR chất ức chế β-secretase - Xây dựng mơ hình QSAR nhị phân chất ức chế β-secretase - Xây dựng. .. số phân tử có hoạt tính đƣợc đƣa vào xây dựng mơ hình Điểm chồng phủ cao thể mức độ gióng hàng tốt[52] Hình 2.12 Phƣơng pháp xây dựng mơ hình 3D-pharmacophore 2.10.3 Phân tích mơ hình pharmacophore... trung gian từ tập xây dựng .41 4.1.3 Xây dựng đánh giá mô hình QSAR hồn chỉnh từ tồn tập liệu 44 4.1.4 Bàn luận mơ hình 45 4.2 MÔ HÌNH QSAR NHỊ PHÂN TRÊN CÁC CHẤT ỨC CHẾ β-SECRETASE