GIẢI PHÁP bổ XUNG TESTOSTERONE CHO các TRƯỜNG hợp đáp ỨNG kém với KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG QUỐC HUY GIẢI PHÁP BỔ XUNG TESTOSTERONE CHO CÁC TRƯỜNG HỢP ĐÁP ỨNG KÉM VỚI KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ======== HOÀNG QUỐC HUY GIẢI PHÁP BỔ XUNG TESTOSTERONE CHO CÁC TRƯỜNG HỢP ĐÁP ỨNG KÉM VỚI KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Nguyễn Viết Tiến Thuộc đề tài: “Nghiên cứu hiệu Androgel bôi da kích thích buồng trứng người bệnh đáp ứng buồng trứng” Chuyên ngành : Sản phụ khoa Mã số : 9720105 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 CÁC CHỮ VIẾT TẮT OR : Ovarian Reserve (Dự trữ buồng trứng) DOR : Diminished Ovarian Reserve (Giảm dự trữ buồng trứng) TOR : Total Ovarian Reserve (Tổng dự trữ buồng trứng) GFs : Growing Follicles FOR : Functional Ovarian Reserve (Chức dự trữ buồng trứng) DHEA : Dehydroepiandrosterone POF : Premature Ovarian Failure POI : Primary Ovarian Insufficiency NGFs : Non-Growing Follicles NOA : Normal physiologic Ovarian Aging POA : Prematue Ovarian Aging OPOI : Occullt Primary Ovarian Insufficiency AMH : Anti Mullerian Hormone AFCs : Antral Follicle counts (Nang thứ cấp) CIs : Confidence Intervals (Độ tin cậy) Norm : Normal Het : Heterozygous (Dị hợp tử) Hom: : Homozygous (Đồng hợp tử) HCG : Human Chorionic Gonadotropin hMG : Human Menopausal Gonadotropin LH : Luteinizing Hormon FSH : Folicle Stimulating Hormon E2 : Estradiol TTTON : Thụ Tinh Trong Ống Nghiệm IVF : In invitro Fertilization GV : Germinal Vesicle AI : Aromatase Inhibitor (Chất ức chế men thơm hóa) AR : Androgen Receptor ( Thụ thể androgen) ARKO : Androgen Receptor Knock Out (Thụ thể androgen Knock out) ASD : Androstenedione DHT : Dehydrostestosterone mRNA : Messenger Ribonucleic Acid PCOS : Policytic Ovary Syndrome (Hội chứng buồng trứng đa nang) SHBG : Sex Hormone-Binding Globulin (Globulin kích thích tố giới tính) TNF : Tumor Necrosis Factor (Yếu tố hoại tử khối u) MỤC LỤC PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ Ảnh hưởng androgen đến trưởng thành nang trứng tranh luận thời gian Gần người ta xem xét tiềm chúng tác dụng kích thích phát triển nang noãn rụng trứng người, dựa liệu người động vật báo cáo y văn Sự hiểu biết tác dụng androgens lên trưởng thành nang trứng kích thích rụng trứng gần thay đổi đáng kể Thường tác động tiêu cực báo cáo mơ hình chuột [1-4], androgen, thời gian dài xem yếu tố bất lợi cho phát triển nang trứng bình thường Noãn bào chất lượng quan sát thấy hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) góp phần củng cố vào quan điểm [5] Một số nghiên cứu chuột gần nhấn mạnh tác động bất lợi androgen khả sinh học noãn bào mức nồng độ định [6] Bức tranh toàn cảnh nay, dựa nghiên cứu thụ thể androgen chuột [7,8], có nhiều khả phản ánh liên quan lý thuyết thực tế với kích thích rụng trứng điều trị người Trái ngược với quan điểm công bố rộng rãi, liệu gần đây, chủ yếu phát triển chuột, thuyết phục chứng minh đóng góp thiết yếu androgen đến trưởng thành nang nỗn bình thường sau khả sinh sản phụ nữ Androgens xuất nhiều giai đoạn nang sơ cấp nang thứ cấp, ảnh hưởng trực tiếp đến tế bào hạt, tác động thông qua thụ thể androgen (AR) thơng qua điều hòa phiên mã mà theo cách khơng qua hệ gen, với hoạt động điều chỉnh hormon kích thích nang noãn (FSH) Trong số androgens, testostrone (T) dehydroepinandrosterone (DHEA), xuất hiệu việc cải thiện chức buồng trứng (FOR) phụ nữ có dự trữ buồng trứng giảm (DOR), người khác chí gây tác dụng ngược lại Sự khác biệt androgens phần nhỏ, phản ánh mức độ khác khả thụ thể cảm nhận androgen (AR) Trong số Trung tâm Hỗ trợ sinh sản giới sử dụng chế phẩm androgen trước tiến hành làm IVF cho người bệnh đáp ứng Việt Nam chưa có nhiều thơng tin vấn đề này, có nghiên cứu tiến hành chưa có đồng thuận liều lượng thuốc đối tượng áp dụng Vì vậy, chúng tơi chúng tơi tiến hành chun đề với mục tiêu cung cấp thêm thông tin “Giải pháp bổ xung androgel cho trường hợp đáp ứng thụ tinh ống nghiệm” NỘI DUNG Mơ hình động vật Những thay đổi sâu sắc đánh giá tác dụng androgens đến phát triển nang noãn đến từ liệu thí nghiệm động vật, ni cấy sinh học, nghiên cứu bao gồm androgen receptor (AR) Androgens chủ yếu phát huy tác dụng điều hòa phiên mã AR hạt nhân [1] Tuy nhiên, số lượng chứng ngày nhiều tín hiệu khơng có gen androgen [2], [3], [4] 1.1 Ảnh hưởng androgen đến buồng trứng Như tóm tắt Lenie Smitz [1], androgen nồng độ nanomol tác dụng lên tác động hệ gen khơng có hệ gen Là mơ men chép hoạt hóa, AR phát androgens sub-nanomolar tế bào chất, chuyển đổi tín hiệu androgen thành thay đổi biểu gen [5] Họ lưu ý rằng, số loại tế bào buồng trứng khác nhau, hầu hết AR diện tìm thấy tế bào hạt Androgen ảnh hưởng đến trưởng thành nang trứng từ giai đoạn sớm: Trong nang noãn bò Yang Fortune báo cáo T có tác dụng kích thích chuyển tiếp từ nang sơ cấp thành nang thứ cấp [6] Kinh nghiệm nghiên cứu lâm sàng người, động vật gặm nhấm động vật linh trưởng Ar mRNA AR protein xuất nồng độ cao buồng trứng từ nang sơ cấp đến nang thứ cấp Ar mRNA AR protein sau giảm với trưởng thành nang trứng [7], [8], điều cho thấy tầm quan trọng ban đầu androgens đặc biệt giai đoạn đầu giai đoạn trưởng thành nang trứng (Hình 1) Những nang chưa có hốc nang giai đoạn đầu thứ cấp ảnh hưởng phần lớn định lâm sàng sau gọi dự trữ buồng trứng chức (FOR), đánh giá tốt hormon Anti - Mullerian 10 (AMH) số lượng nang thứ cấp (AFC) [9] Do đó, tác động tích cực / tiêu cực androgen phản ánh nồng độ AMH số lượng Antral follicle count (AFC) Không phải tất androgen có tính AR Testosterone chất chuyển hóa 5α-dihytestosterone (DHT) chất chủ vận tự nhiên mạnh [1] Buồng trứng u tuyến thượng thận sản sinh ba loại steroid có chứa androgens riêng biệt: ASD, T DHEA Khi tính chúng với AR khác nhau, ảnh hưởng khác androgen phát Hơn nữa, người ta phải xem xét khả chất chuyển hóa androgen có tác dụng, thơng qua chế và/hoặc thụ thể khác Tác dụng estrogen thông qua thụ thể estrogen ví dụ cụ thể Lutz cộng báo cáo có T ASD có tác dụng kích thích trưởng thành nỗn bào Xenopus, DHEA thực ức chế T chorionic gonadotropin (hCG) gây trưởng thành báo hiệu [3] Sự khác biệt báo cáo lâm sàng ảnh hưởng androgen, theo kết tính đặc hiệu thụ thể androgen khác Bất kỳ loại androgen kích hoạt AR, tất có khả điều chỉnh hoạt động FSH việc phát triển tế bào hạt Do đó, chúng đóng vai trò điều chỉnh quan trọng phân hóa tế bào hạt trưởng thành nang, đặc biệt giai đoạn phụ thuộc FSH, giai đoạn sớm nang nỗn [1] Như lưu ý trước đó, tác dụng androgen trưởng thành nang trứng, đặc biệt rõ rệt giai đoạn đầu trình phát triển nang (Hình 1) 28 số thai kỳ tốt số trẻ sinh [84], tỷ lệ sẩy thai thấp bất ngờ [85] giảm (aneuploidy) tượng lệch bội lẻ phôi [86], dẫn đến kết luận khái niệm q trình thối hóa buồng trứng đòi hỏi phải xem xét lại Đơn giản tế bào noãn bào khơng xuất logic Thay vào người ta gợi ý nang noãn chưa lựa chọn giai đoạn nang nguyên thủy không già Thay vào đó, mơi trường buồng trứng, nơi mà trưởng thành nang trứng diễn sau lựa chọn tuổi Do đó, mơi trường buồng trứng cũ ảnh hưởng không tốt đến q trình trưởng thành ban đầu hồn tồn khỏe mạnh nỗn bào [9] Ở trình bày đánh giá androgen hỗ trợ quan niệm làm thay đổi q trình thóa hóa buồng trứng Ngược lại với quan điểm tồn từ lâu tổng quan chứng minh androgen lúc gây bất lợi cho trưởng thành nang trứng phạm vi điều trị thực mang lại lợi ích lâm sàng lớn lao Bởi liệu xuất chủ đề nhiều lý nên tranh luận (Bảng 2) Như trình bày đây, rõ ràng trưởng thành nang trứng đối tượng chịu tác động androgen từ sớm bao gồm lựa chọn, đạt cường độ đỉnh giai đoạn nang sơ cấp nang thứ cấp, androgen chủ yếu ảnh hưởng đến tế bào hạt, kích thích hoạt hóa ligand - AR việc điều chỉnh FSH tác động việc phát triển tế bào hạt, điều chỉnh khác biệt kích thíc phát triển nang trứng (10 Hình 1) Bảng 2: Những lý kết nghiên cứu tác dụng androgen khơng qn [87] Những lý kết nghiên cứu tác dụng androgen khơng qn Khơng phải tất androgens có tính chất agonistic với AR Androgen có tác dụng qua gen khơng qua hệ gen trưởng thành nang trứng Mỗi loại androgen lại có tác dụng khác nhau: • Dựa nồng độ: bên bên liều điều trị 29 • Dựa phối hợp / đối kháng với yếu tố khác: hiệp đồng với FSH, v.v Androgens ảnh hưởng đến nang noãn khác giai đoạn trưởng thành khác nhau: • Hiệu giai đoạn nang sơ cấp nang thứ cấp • Do thời gian bổ sung androgen tính đến Androgen / hiệu bệnh nhân giảm androgen / giảm dự trữ buồng trứng (DOR) Các quần thể nghiên cứu khơng đồng nhất: PCOS ví dụ Khi trình hoạt động buồng trứng thay đổi suy giảm theo lứa tuổi điều hợp lý để giả định rằng, giống quan khác Ví dụ, mức DHEA giảm đáng kể với tuổi tác tăng lên [88], có lẽ chủ yếu kết thay đổi chức thượng thận Ngược lại, T số androgen tự tăng hormon liên kết globulin giới tính giảm [89], FSH tất nhiên tăng [90] Do đó, xuất có khả mơi trường androgenic nang trứng, nỗn bào trưởng thành, thay đổi theo tuổi phụ nữ Và tất nhiên, kết tỷ lệ androgen / FSH, ghi nhận trước tác dụng hiệp đồng tế bào hạt (Hình 1) Đây có hai khả số nhiều hậu bất lợi buồng trứng tuổi lớn Tuy nhiên phần đảo ngược thơng qua việc bổ sung androgen, cho dù dạng DHEA, T loại androgen khác Tầm quan trọng nồng độ androgen bình thường tỷ lệ định với nồng độ FSH, đặc biệt xuất rõ ràng giai đoạn nang sơ cấp thứ cấp Chúng tơi lưu ý trước dựa mức độ khác chất đồng vận với AR, androgen khác gây tác dụng khác [1] Tuy nhiên, chúng ảnh hưởng đến trình buồng trứng theo cách bổ xung biến đổi tiềm không theo hệ gen [1], [5] Ví dụ, gần chúng tơi báo cáo việc bổ xung nhiều loại thuốc tránh thai có hoạt chất androgenic ức chế dự trữ buồng trứng nghiêm trọng 30 so với hợp chất androgenic [91], không thay đổi tác dụng androgenic buồng trứng mà thời điểm cải thiện tác dụng đối lập hoàn toàn [67], số khác chí có tác dụng ngăn chặn FOR [91] Nghiên cứu lâm sàng nửa kỷ gần tập trung vào hai tuần cuối trưởng thành nang trứng, giai đoạn nhạy cảm với gonadotropin trình tạo nang Ở xem xét từ điểm có ích mặt lâm sàng tác dụng androgen trưởng thành nang khơng có liên quan cho bệnh nhân DOR cung cấp tiềm lớn nhiều cách tiếp cận mang tính cách mạng trưởng thành nang, đặc biệt giai đoạn sớm trình tạo nang Tuy nhiên, can thiệp điều trị sớm lên q trình phát triển nang nỗn thành cơng nỗn bào khơng q già để tuyển chọn Nỗn bào giai đoạn nguyên thủy, theo quy luật chịu trách nhiệm cho suy giảm khả sinh sản tăng đột biến dị bội thể tuổi người phụ nữ tăng lên [92], làm cho can thiệp điều trị vơ ích kể từ tế bào trứng bị tổn thương, điều trị, phục hồi [9] Với giả thiết tế bào noãn bào, vĩnh viễn 'non' thời điểm lựa chọn cho phép can thiệp điều trị thành công sau lựa chọn cải thiện mơi trường buồng trứng, chất lượng nang trưởng thành cuối đến chất lượng phơi tốt Một khái niệm khơng hồn toàn mới: Hodges cộng đề xuất gần 10 năm trước phương pháp điều trị có khả làm giảm đột biến dị bội thể liên quan đến tuổi tác cách tác động có lợi đến phân ly nhiễm sắc thể sinh học điều trở thành thực Họ xem xét thất bại việc chịu trách nhiệm cho đột biến dị bội thể (rối loạn liên kết nhiễm sắc thể động vật có xương sống), tin loạt 31 tín hiệu điều chỉnh sản sinh nang noãn (folliculogenesis), với tăng nguy lỗi khơng ngắt qng, ảnh hưởng đến kết điều trị [93] Androgen loại chất làm xác điều đó! Sau tất cả, androgen (kết hợp với FSH) kích thích hồi sinh trình giảm phân buồng trứng tinh hoàn, bất hoạt gen AR ngăn chặn hiệu tác dụng có lợi [1], [2], [12], [14] Remero Smitz chứng minh rằng, nồng độ định, nang tác động ASD ống nghiệm tạo tế bào trứng với chuyển dịch đoạn phân bào nhiễm sắc thể [20] Androgen, đó, ảnh hưởng tốt đến mức bội thể noãn bào Một số chất giống DHEA người, làm giảm giảm phân [86] chất khác có khả gây tác dụng ngược lại Nhưng khơng androgen ảnh hưởng có lợi đến giai đoạn đầu trưởng thành nang trứng Vì thực tế tất mơ chức ti thể bị với tuổi tác tăng lên, Bentov cộng phụ nữ có điều trị DOR với chất dinh dưỡng ty thể [94] Trong mơ hình chuột, việc điều trị chứng minh hiệu [95] Do đó, việc điều trị DOR androgen bước việc cải thiện môi trường buồng trứng mà chủ yếu trưởng thành nang noãn Các nghiên cứu bổ sung testosterone cho bệnh nhân dự trữ buồng trứng giảm thụ tinh ống nghiệm Balasch J cộng [73] nghiên cứu bổ sung testosterone qua da cho phụ nữ đáp ứng với kích thích buồng trứng Tác giả sử dụng testosterone với liều 20µg/kg ngày ngày truớc kích thích buồng trứng Trong số 25 bệnh nhân, 20% phải hủy chu kỳ 80% chọc hút noãn Số noãn thu 5,8 ± 0,4 so với 4,6 ± 0,4 nỗn truởng thành 32 Số phơi trung bình bệnh nhân 3,5 ± 0,3 Có trường hợp có thai lâm sàng, chiếm tỷ lệ 24% số chu kỳ kích thích buồng trứng 30% số chu kỳ chọc hút noãn Tỷ lệ làm tổ 16,6% Khơng có truờng hợp q kích buồng trứng không phát tác dụng phụ chỗ toàn thân liên quan đến miếng dán testosterone Massin cộng [96] so sánh kết bổ sung testosterone qua da 15 ngày truớc kích thích buồng trứng với nhóm chứng Kết cho thấy nồng độ testosterone tăng lên nhóm có sử dụng testosterone qua da (1,55 ± 0,89 ng/ml) so với nhóm chứng (0,58 ± 0,16 ng/ml) Khơng có khác biệt số nang noãn thứ cấp đáp ứng buồng trứng Tuy nhiên, có khuynh huớng tăng số nỗn, số phơi tỷ lệ có thai nhóm sử dụng testosterone Khơng phát tác dụng phụ chỗ toàn thân nhóm sử dụng testosterone Fabregues F cộng [74] nghiên cứu 62 phụ nữ ngừng chu kỳ trước đáp ứng buồng trứng kém, chia làm nhóm Nhóm sử dụng miếng dán testosterone 2,5mg ngày ngày truớc kích thích buồng trứng phác đồ dài Nhóm chứng sử dụng phác đồ agonist flare-up mini-dose GnRH FSH liều cao Kết cho thấy số ngày kích thích buồng trứng giảm, tổng liều FSH giảm, tỷ lệ ngừng chu kỳ giảm nhóm điều trị với khác biệt có ý nghĩa thống kê Số nỗn thu khơng có khác biệt Kim cộng [79] năm 2011 nghiên cứu 110 bệnh nhân đáp ứng với kích thích buồng trứng Nhóm điều trị sử dụng testosterone dạng gel bôi da với liều 12,5mg ngày 21 ngày truớc kích thích buồng trứng phác đồ GnRH antagonist Kết cho thấy nhóm điều trị có cải thiện số nỗn, số phơi tốt, tỷ lệ làm tổ, tỷ lệ có thai lâm sàng với khác biệt có ý nghĩa thống kê Khơng có tác dụng phụ testosterone Năm 2014, Kim cộng [97] nghiên cứu 120 bệnh nhân đáp ứng chia làm nhóm ngẫu nhiên sử dụng testosterone gel 12,5mg/ngày 33 thời gian khác nhau: nhóm tuần, nhóm tuần, nhóm tuần Kết nhóm sử dụng tuần có tăng AFC, tăng tưới máu buồng trứng, tăng số nỗn với khác biệt có ý nghĩa thống kê Tỷ lệ có thai lâm sàng tỷ lệ sơ sinh sống tăng nhóm sử dụng testosterone tuần Như thời gian điều trị testosterone tuần làm tăng AFC tưới máu buồng trứng, giúp cải thiện đáp ứng buồng trứng kết IVF bệnh nhân 3.1 Thuốc Androgel sử dụng nghiên cứu Androgen dùng để điều trị thay cho nam giới bị giảm sinh dục rối loạn chức tuyến yên tinh hoàn Ở nguời bệnh bị giảm tuyến yên, androgen làm phát triển bình thường chức sinh dục Androgen dùng cho thiếu niên nam chậm dậy chậm lớn, song phải thận trọng Thuốc có tác dụng gây nam hóa tác dụng yếu Sau dùng dạng gel bôi, khoảng 9-14% liều dùng thuốc hấp thu qua da khuếch tán vào tuần hoàn chung với nồng độ tương ứng với chu kỳ 24 Nồng độ thuốc huyết tương tăng sau khoảng sau dùng thuốc đạt nồng độ ổn định sau khoảng ngày Nồng độ testosterone thay đổi tương tự biên độ dao động testosterone nội sinh 24 Dùng thuốc theo đường bơi ngồi da tránh duợc xảy việc thuốc đạt nồng độ đỉnh máu so với việc dùng thuốc theo đường tiêm nồng độ thuốc cao thuốc gan so với dùng thuốc qua đường uống Sau dùng liều 5g Androgel bôi qua da, nồng độ thuốc huyết tương tăng trung bình khoảng 2,5ng/ml (8,7nmol/l) Khi dừng diều trị, nồng độ testosteron bắt đầu giảm vòng 24 trở mức 34 vòng 72-96 kể từ dùng liều cuối Chất chuyển hóa có hoạt tính testosterone dihydrotestosterone estradiol 3.2 Tính an tồn bổ sung testosteron qua da Tất nghiên cứu không ghi nhận tác dụng phụ dang kể sử dụng testosteron liều thấp Nghiên cứu Goldstat cộng năm 2003 sử dụng testosteron gel 10mg cho phụ nữ chưa mãn kinh tháng để điều trị rối loạn tình dục, khơng báo cáo trường hợp bị tác dụng phụ [98] Một báo cáo tổng quan năm 1997 tính an tồn dùng liệu pháp bổ sung androgen hay estrogen kết hợp với androgen khuyến cáo tác dụng phụ nam tính hóa xảy dùng testosteron liều = 10mg/ngày với thời gian kéo dài tháng Nếu thời gian sử dụng ngắn giảm khả bị tác dụng phụ [99] Kết luận Trái ngược với quan điểm công bố rộng rãi, liệu gần đây, chủ yếu phát triển chuột, thuyết phục chứng minh đóng góp thiết yếu androgen đến trưởng thành nang nỗn bình thường sau khả sinh sản phụ nữ Androgens xuất nhiều giai đoạn nang sơ cấp nang thứ cấp, ảnh hưởng trực tiếp đến tế bào hạt, tác động thông qua thụ thể androgen (AR) thông qua điều hòa phiên mã mà theo cách không qua hệ gen, với hoạt động điều chỉnh hormon kích thích nang nỗn (FSH) Trong số androgens, testostrone (T) dehydroepinandrosterone (DHEA), xuất hiệu việc cải thiện chức buồng trứng (FOR) phụ nữ có dự trữ buồng trứng giảm dự trữ (DOR), người khác chí gây tác dụng ngược lại Sự khác biệt androgen phần nhỏ, phản ánh mức độ khác khả thụ thể cảm nhận androgen (AR) TÀI LIỆU THAM KHẢO Lenie S and Smitz J (2009) Functional AR signaling is evident in a in vitro mouse follicle culture bioassay that encompasses most stage of folliculogenesis 80, 685–695 Li M, Schatten H, and Sun Q Y (2009) Androgen receptors destiny in mammalian oocytes : a new hypothesis 15, 149–154 Lutz LB, Jamnongiit M, Yang W-H, et al (2003) Selective modulation of genomic and nogenomic androgen response by anddrogen response by androgen receptor ligands 17, 1106–1116 White SN, Jamnongiit M, Gill A, et al (2005) Specific modulation of nongenomic androgen signaling in the ovary 70, 352–360 Gelmann EP (2002) Molecular biology of thee androgen receptor 20, 3001–3015 Yang MY Fortune JE (2006) Testosterone stimulates the primary to secondary follicle transition in bovine follicles in vitro 75, 924–932 Tetsuka M, Whitelaw PF, Bremner WJ, et al (1995) Developmental regulation of androgen receptor in rat ovary 145, 535–543 Weil SJ, Vendola K, Zhou J, et al (1998) Androgen receptor gene expression in the primate ovary : cellular localization, regulation, and functional correlations 83, 2479–2485 Gleicher N, Weghofer A, and Barad DH (2011) Defining ovarian reserve to better understand ovarian aging 9, 23 10 Hillier SG, Tetsuka M, and Fraser HM (1997) Androgen receptor function in folliculogenesis and its clincal implication in premature ovarian failure 12, 107–111 11 Sen A and Hammess SR (2010) Granuloa cell-specific androgen receptors are critical regulators of ovarian development and function 24(7), 1393– 1403 12 Walters KA, Simanainen U, and Handelsman Fj (2010) Molecular inssights into androgen actions in male and female reproductive function from androgen receptor knockout models 16, 543–558 13 Walters KA, McTavish KJ, Senevriatne MG, et al (2009) Subfertile female androgen receptor khockout mice exhibit defects in neuroendocrine signaling, intraovarian function, and uterine development but not uterine function 150, 3274–3282 14 Li M, Ai J-, B-Z, et al (2008) Tetosterone potentially triggers melotic resumption by activation of intra-oocyte SRC and MAPK in porcine oocytes 79, 897–905 15 Young JM M.A (2010) Theca: the forgotten cell of the ovarian follicle Reproduction, (140), 489–504 16 palermo R (2007) Differential actions of FSH and LH during folliculogenesis 15, 489–504 17 Campbell Bk, Baird DT, and Webb R (1998) Effeects of dose of dose of LH on androgen production and luteinization of ovine theca cell cultured in serum-free system 112, 69–77 18 Shoham Z (2002) The clinical therapeutic window for luteinizing hormone in controlled ovarian stimulation 770–1177, 117 19 Weghfer A and Gleicher N (2009) Ovarian function : a theory of relativity 24, 17–19 20 Romero S and Smitz J (2010) Exposing cultured mouse ovarian tollicles under increased gonadotropin tonus to aromatizable androgens influences the seroid balance and reduces oocyte meiotic capacity 38, 243–253 21 Wu YG, Benett J, Talla D, et al (2011) Testosterone, not (alpha) dihydrotestosterone, stimulates LRH-1 leading to FSH-independnet expression of Cyp 19 and P450scc in granulosa cells 25, 656–658 22 Sanchez F, Adrienssens T, Romero S, et al (2010) Differentfolliclestimulating hormone exposure regimens during antral follicle growth after gene expression in the cumulus-oocyte complex in mice 83, 514– 524 23 Shi X, Li N, Liao C, et al (2009) Glucocorticoid or androgen for autommune premature ovary failure in mice 34, 576–581 24 Geva E, Amit A, Lerner-Geva L, et al (1997) Autoimmunity and reproduction 67, 599–611 25 Gleicher N and Barad DH (2007) Gender as a risk factor for autoimmune diseases 28, 1–6 26 Gleicher N, Weghfer A, Lee IH, et al (2010) FMR1 genotype and decrease pregnancy chance 5(12), 15303 27 Smith DM and Tenney Dy (1980) Effects of steroids on mouse oocyte maturration in vitro 60, 331–338 28 Eppig JJ, Freter RR, Ward Bailey PF, et al (1983) Inhibition of oocyte maturation in the mouse: paeticipation of cAMP, steroid hormone, and a putative maturation-inhibitory factor 100, 39–49 29 Schultz RM