Các thuốc nội tiết sử dụng trong kích thích buồng trứng và hỗ trợ hoàng thể doc

Các thuốc nội tiết sử dụng trong kích thích buồng trứng và hỗ trợ hoàng thể GIỚI THIỆU Kích thích buồng trứng là một khâu quan trọng trong điều trị hiếm muộn nhằm tăng số trứng chọc hú

Các thuốc nội tiết sử dụng trong kích thích buồng trứng và hỗ trợ hoàng thể

GIỚI THIỆU

Kích thích buồng trứng là một khâu quan trọng trong điều trị hiếm muộn nhằm tăng số trứng chọc hút được (đối với thụ tinh trong ống nghiệm) hoặc tăng số trứng rụng khi cần thiết (đối với bơm tinh trùng vào buồng tử cung), từ đó tăng khả năng thụ thai Tuy nhiên, quá trình kích thích buồng trứng sẽ làm gia tăng nồng độ estrogen, gây mất cân bằng giữa nồng độ estrogen và progesterone, bên cạnh đó, chọc hút trứng còn lấy đi một số lượng lớn tế bào hạt của nang noãn, khiến phần còn lại của nang noãn không thành lập hoàng thể đầy đủ, dẫn đến giai đoạn hoàng thể bị suy yếu Vì vậy, hỗ trợ hoàng thể phải được thực hiện sau quá trình kích thích buồng trứng

Sự ra đời và phát triển đa dạng của các thuốc nội tiết đã giúp ngành hỗ trợ sinh sản thực hiện được tốt cả hai khâu kích thích buồng trứng và hỗ trợ hoàng thể, góp phần đem lại thành công cho các cặp vợ chồng hiếm muộn

NHÓM THUỐC DÙNG TRONG KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG

Các thuốc nội tiết được sử dụng trong kích thích buồng trứng được chia làm 5 nhóm tùy theo cơ chế tác động

Nhóm làm tăng FSH nội sinh

Clomiphene citrate (CC)

 Thành phần: Clomiphene citrate

 Tên biệt dược: Serophene 50mg (Merck Serono, Switzerland); Clomid

50 mg (Sanofi-Aventis, USA)

 Dạng trình bày: viên nén uống

 Cơ chế tác động: CC có tính chất kháng estrogen, gắn kết cạnh tranh với thụ thể của estrogen tại tuyến yên, nội mạc tử cung, có thể ở vùng hạ đồi và buồng trứng Sự gắn kết của CC với thụ thể estrogen tại vùng hạ đồi và tuyến yên khiến cho estrogen do các nang noãn tiết ra không thể có tác dụng feedback âm tính lên vùng hạ đồi và tuyến yên được Không có feedback âm tính, vùng hạ đồi và tuyến yên sẽ tiếp tục tăng tiết FSH để kích thích các nang noãn của buồng trứng phát triển

 Tác dụng phụ:

° Tác dụng phụ quan trọng nhất của CC là làm nội mạc tử cung mỏng và chất nhầy cổ tử cung không thuận lợi cho sự xâm nhập của tinh trùng, do estrogen

không thể gắn với thụ thể ở nội mạc tử cung để tác động làm dầy nội mạc tử cung

và làm cổ tử cung tiết chất nhầy Bổ sung estrogen ngoại sinh không có tác dụng cải thiện độ dầy của nội mạc tử cung

° Nguy cơ gây quá kích buồng trứng khi sử dụng CC rất thấp, vì số nang noãn

phát triển thường không quá 4 nang

° Các tác dụng phụ thường gặp khác: căng ngực, rối loạn tiêu hóa, cơn bốc hỏa, nhức đầu, chóng mặt

 Chống chỉ định: bệnh gan, xuất huyết tử cung bất thường chưa rõ nguyên nhân, có thai, u buồng trứng chưa rõ bản chất, tiền căn rối loạn thị giác khi

sử dụng clomiphene citrate

Thuốc ức chế men thơm hóa (Aromatase Inhibitor - AI)

• Thành phần: Letrozole hoặc Anastrozole

• Tên biệt dược: Femara 2,5 mg (chứa Letrozole, Novartis, Switzerland), Arimidex 1mg (chứa Anastrozole, AstraZeneca, USA)

• Dạng trình bày: viên nén uống

• Cơ chế tác động: Men thơm hóa là men giúp chuyển đổi androgen thành estrogen Nhóm AI sẽ ức chế hoạt động của men này, khiến cho androgen không được tế bào hạt chuyển đổi thành estrogen Nồng độ estrogen trong cơ thể thấp sẽ kích thích vùng dưới đồi tăng tiết GnRH, GnRH kích thích tuyến yên tăng tiết FSH

• Tác dụng phụ:

° Thuốc được dung nạp khá tốt, ít có tác dụng phụ Các tác dụng phụ hiếm gặp gồm: nhức đầu, căng ngực, cơn bốc hỏa, buồn nôn và

nôn

° Nguy cơ quá kích buồng trứng thấp hơn so với khi dùng CC hay gonadotropins

Số nang noãn tối đa phát triển khi dùng AI thường là 3 nang

• Chống chỉ định: dị ứng với thành phần của thuốc, có thai, cho con bú

• Lưu ý: sản phẩm không được khuyến cáo bởi nhà sản xuất cho mục đích kích thích buồng trứng

Nhóm làm tăng FSH ngoại sinh (gonadotropins)

hMG

 Thành phần: human menopausal gonadotropin, chứa Follicle Stimulating Hormone (FSH) và Luteinizing Hormone (LH) chiết xuất từ nước tiểu phụ

nữ mãn kinh

 Tên biệt dược: IVF-M 75IU hoặc 150IU (LG Life Sciences, Korea); Menogon 75 IU (Ferring, Germany)

 Dạng trình bày: ống chứa thuốc dưới dạng bột, pha tiêm bắp hoặc tiêm

dưới da

 Cơ chế tác động: cung cấp FSH ngoại sinh, tác động trực tiếp tại buồng trứng kích thích các nang noãn phát triển Ngoài ra, nhóm này còn chứa

LH, giúp bổ sung LH ngoại sinh LH kích thích tế bào vỏ tiết androgen, là tiền chất để tổng hợp estrogen

 Tác dụng phụ: quá kích buồng trứng ít gặp, nhưng nhiều hơn so với nhóm thuốc tăng FSH nội sinh Ngoài ra, có thể gặp phản ứng tại chỗ tiêm

(đỏ, đau, sưng và ngứa), sốt (thường dưới 380C), mẫn cảm với các thành

phần của thuốc

 Chống chỉ định: có thai và cho con bú, u buồng trứng, tử cung hoặc vú chưa rõ bản chất, xuất huyết tử cung bất thường chưa rõ nguyên nhân, mẫn cảm với các thành phần của thuốc

Highly purified hMG

• Thành phần: human menopausal gonadotropin, tương tự hMG nhưng được loại

bỏ gần như hoàn toàn các tạp chất và protein lạ

• Tên biệt dược: Menopur 75IU (Ferring, Germany)

• Dạng trình bày: ống chứa thuốc dưới dạng bột, pha tiêm bắp hoặc tiêm dưới da

• Cơ chế tác động: cung cấp FSH ngoại sinh, tác động trực tiếp tại buồng trứng kích thích các nang noãn phát triển Nhóm này cũng giúp bổ sung LH

• Tác dụng phụ: quá kích buồng trứng, phản ứng tại chỗ tiêm (đỏ, đau, sưng và ngứa), sốt (thường dưới 380C), mẫn cảm tương tự như

hMG

• Chống chỉ định: có thai và cho con bú, u buồng trứng, tử cung hoặc vú chưa rõ bản chất, xuất huyết tử cung bất thường chưa rõ nguyên nhân, mẫn cảm với các thành phần của thuốc

Highly purified FSH

• Thành phần: Follicle Stimulating Hormone được tinh khiết cao, chiết xuất từ nước tiểu phụ nữ mãn kinh

• Tên biệt dược: Fostimon 75IU hoặc 150IU (IBSA, Sweden)

• Dạng trình bày: ống chứa thuốc dưới dạng bột, pha tiêm dưới da

• Cơ chế tác động: cung cấp FSH ngoại sinh, tác động trực tiếp tại buồng trứng

kích thích các nang noãn phát triển

• Tác dụng phụ: quá kích buồng trứng, đau đầu, chướng bụng, táo bón, đau nơi tiêm là các tác dụng phụ thường gặp

• Chống chỉ định: có thai và cho con bú, u buồng trứng, tử cung hoặc vú chưa rõ bản chất, xuất huyết tử cung bất thường chưa rõ nguyên nhân, khối u vùng dưới đồi và tuyến yên

FSH tái tổ hợp (recombinant FSH)

• Thành phần: Follicle Stimulating Hormone được sản xuất bằng công nghệ DNA tái tổ hợp, chứa follitropin alpha hoặc follitropin beta Đây là dạng FSH tinh khiết cao, không lẫn tạp chất hoặc protein lạ, hoạt tính sinh học ổn định giữa các lô thuốc

• Tên biệt dược: Gonal-F 75IU, 300IU hoặc 450IU (chứa Follitropin alpha, Merck Serono, Italy), Puregon 50IU, 100IU, 300IU hoặc 600IU (chứa Follitropin beta, Vetter Pharma-Fertigung, Germany), Follitrope 75IU, 150IU, 225IU hoặc 300IU (chứa Follitropin alpha, LG Life Sciences, Korea)

• Dạng trình bày: bút tiêm hoặc bơm tiêm pha sẵn, tiêm dưới da

• Cơ chế tác động: cung cấp FSH ngoại sinh, tác động trực tiếp tại buồng trứng kích thích các nang noãn phát triển

• Tác dụng phụ: quá kích buồng trứng Tác dụng phụ khác như phản ứng tại chỗ tiêm như đau, đỏ, sưng, tím, ngứa ít gặp hơn các dạng khác Phản ứng quá mẫn ít gặp

• Chống chỉ định: có thai và cho con bú, u buồng trứng, tử cung hoặc vú chưa rõ bản chất, xuất huyết tử cung bất thường chưa rõ nguyên nhân, khối u vùng dưới đồi và tuyến yên

Nhóm bổ sung LH

Có hai nhóm: LH chiết xuất từ nước tiểu hoặc LH tái tổ hợp Có thể sử dụng các chế phẩm hMG kể trên để bổ sung LH

LH tái tổ hợp

• Thành phần: Lutropin alpha, là Luteinizing Hormone được sản xuất từ công nghệ tái tổ hợp, do đó không chứa các tạp chất và protein lạ Hoạt tính sinh học ổn định giữa các lô thuốc

• Tên biệt dược: Luveris 75IU (Merck Serono, USA)

• Dạng trình bày: ống chứa thuốc dưới dạng bột, pha tiêm dưới da

• Cơ chế tác động: cung cấp LH ngoại sinh, tác động lên tế bào vỏ, kích thích tế bào vỏ sản xuất androgen là tiền chất cho tế bào hạt sản xuất

estrogen

• Tác dụng phụ: buồn nôn, táo bón, tiêu chảy, nhức đầu, phản ứng sưng đau đỏ tại chỗ tiêm

• Chống chỉ định: có thai và cho con bú, u buồng trứng, tử cung hoặc vú chưa rõ bản chất, xuất huyết tử cung bất thường chưa rõ nguyên nhân

Nhóm tạo đỉnh LH

hCG

• Thành phần: human chorionic gonadotropin, chiết xuất từ nước tiểu phụ nữ mang thai

• Tên biệt dược: Pregnyl 5000 IU (MSD, Holland)

• Dạng trình bày: lọ chứa bột đông khô, pha tiêm bắp

• Cơ chế tác động: tạo đỉnh LH ngoại sinh nhờ tiểu đơn vị alpha của hCG có cấu trúc giống với LH

• Tác dụng phụ: khởi phát hội chứng quá kích buồng trứng ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị quá kích buồng trứng Có thể gây phản ứng dị ứng toàn thân như

phát ban, ngứa, sốt hoặc phản ứng tại chỗ tiêm

• Chống chỉ định: có thai và cho con bú, u buồng trứng, tử cung hoặc vú chưa rõ bản chất, xuất huyết tử cung bất thường chưa rõ nguyên nhân, khối u vùng dưới đồi và tuyến yên, thuyên tắc huyết khối đang hoạt động Thận trọng trong các trường hợp có nguy cơ cao quá kích buồng trứng

hCG tái tổ hợp

• Thành phần: Choriogonadotropin alpha, là hCG được sản xuất từ công nghệ tái

tổ hợp, không chứa các tạp chất và protein lạ, do đó có hoạt tính sinh học ổn định hơn

• Tên biệt dược: Ovitrelle 250 µg (Merck Serono, Italy), tương ứng với 6500 IU hCG

• Dạng trình bày: dung dịch pha sẵn thuốc, tiêm dưới da

• Cơ chế tác động: tạo đỉnh LH ngoại sinh nhờ tiểu đơn vị alpha của hCG có cấu

trúc giống với LH

• Tác dụng phụ: khởi phát hội chứng quá kích buồng trứng ở những bệnh nhân có

nguy cơ cao bị quá kích buồng trứng Các tác dụng phụ thường gặp khác bao gồm

nhức đầu, mệt mỏi, phản ứng tại chỗ tiêm

• Chống chỉ định: có thai và cho con bú, u buồng trứng, tử cung hoặc vú chưa rõ

bản chất, xuất huyết tử cung bất thường chưa rõ nguyên nhân, khối u vùng dưới

đồi và tuyến yên, thuyên tắc huyết khối đang hoạt động Thận trọng trong những

trường hợp có nguy cơ cao quá kích buồng trứng

Nhóm ức chế đỉnh LH

Gồm hai loại là GnRH đồng vận và đối vận

GnRH đồng vận

Thành phần Tên biệt dược Nhà sản xuất Dạng tr

Triptorelin Diphereline 0,1mg Ipsen Pharma

Biotech, France

Lọ chứa bột đông khô, pha ti

Buserelin Suprefact 5,5mg / 5,5ml Aventis, Germany Dạng dung dịch pha sẵn, ti

• Cơ chế tác động: Vào giai đoạn đầu cho GnRH đồng vận, thuốc sẽ gắn kết lên

thụ thể của GnRH tại tuyến yên, kích thích tuyến yên tăng tiết FSH và LH (tác

dụng flare-up) Sau khi sử dụng GnRH đồng vận một thời gian khoảng 10-14

ngày, các thụ thể GnRH tại tuyến yên sẽ bị trơ hóa, không còn đáp ứng với GnRH

đồng vận (tác dụng down-regulation) FSH và LH tại tuyến yên sẽ cạn kiệt Sự gia

tăng nồng độ estrogen vào giữa chu kỳ không thể tác động lên tuyến yên Nhờ vậy,

đỉnh LH sẽ bị ức chế Thuốc có tác động kéo dài 6 tuần sau ngưng thuốc

• Tác dụng phụ: có thể gặp phản ứng dị ứng toàn thân như nổi mề đay, phát ban,

ngứa hoặc phản ứng tại chỗ tiêm, buồn nôn, nôn, nhức đầu, cơn bốc hỏa

• Chống chỉ định: nhạy cảm với GnRH hoặc các thành phần khác của thuốc

GnRH đối vận

Thành phần Tên biệt dược Nhà sản xuất

Ganirelix Orgalutran 0,25mg Vetter Pharma-Fertigung, Germany

Cetrorelix acetate Cetrotide 0,25mg Merck Serono, Germany

• Cơ chế tác động: GnRH đối vận gắn kết cạnh tranh với thụ thể của GnRH tại

tuyến yên, khiến cho GnRH do vùng dưới đồi tiết ra không thể tác dụng được lên

tuyến yên để gây tiết FSH và LH Vì vậy, sự gia tăng của nồng độ estrogen trong

máu không thể tác động được để gây đỉnh LH So với GnRH đồng vận, GnRH đối

vận có tác động tức thì, khoảng 4-6 giờ sau tiêm, và phục hồi nhanh sau ngưng

thuốc

• Tác dụng phụ: nhức đầu, buồn nôn, phản ứng tại chỗ tiêm

• Chống chỉ định: quá mẫn với các thành phần của thuốc, có thai và cho con bú,

suy gan thận nặng

THUỐC HỖ TRỢ GIAI ĐOẠN HOÀNG THỂ

Hoàng thể tiết ra nội tiết tố chính giúp duy trì thai kỳ là progesterone Các thuốc nội tiết hỗ trợ hoàng thể gồm hai nhóm: nhóm cung cấp progesterone ngoại sinh

và nhóm kích thích hoàng thể tiết progesterone nội sinh

Thuốc cung cấp progesterone ngoại sinh

Có ba dạng chính:

Dạng vi hạt

• Thành phần: progesterone tự nhiên

• Tên biệt dược: Utrogestan 100mg, 200mg (Besins International Belgique S.A), Progendo 100mg, 200mg (Vivax Gynopharm, Venezuela), Vageston 100mg, 200mg (Cadila Healthcare., Ltd - India)

• Dạng trình bày: viên nang đặt âm đạo hoặc uống

• Cơ chế tác động: cung cấp progesterone tự nhiên, giúp chuẩn bị nội mạc tử cung thuận lợi cho sự làm tổ của phôi và duy trì thai kỳ

• Tác dụng phụ: đặt âm đạo tại chỗ có thể gây tiết dịch âm đạo, không có tác dụng phụ toàn thân được ghi nhận Dùng đường uống có thể gây buồn ngủ, chóng mặt, nhức đầu

• Chống chỉ định: không dùng đường uống trong trường hợp rối loạn chức năng gan nặng

Dạng gel

• Thành phần: progesterone tự nhiên

• Tên biệt dược: Crinone 8% (Merck Serono, United Kingdom)

• Dạng trình bày: ống bơm âm đạo

• Cơ chế tác động: cung cấp progesterone tự nhiên, giúp chuẩn bị nội mạc tử cung thuận lợi cho sự làm tổ của phôi và duy trì thai kỳ Dạng này có chứa polycarbophil, dính vào niêm mạc âm đạo gây tác động kéo

dài

• Tác dụng phụ: ít có tác dụng phụ toàn thân Có thể gây phản ứng tại chỗ như nổi mẩn, đỏ, ngứa âm hộ âm đạo

• Chống chỉ định: dị ứng với các thành phần của thuốc, xuất huyết âm đạo bất thường chưa rõ nguyên nhân, rối loạn chức năng gan nặng, khối u phần phụ chưa

rõ bản chất, tiền căn thuyên tắc huyết khối

Dạng tiêm bắp

• Thành phần: progesterone tự nhiên

• Tên biệt dược: Progesterone 25 mg (Rotexmedica GmbH Arzneimittelwerk, Germany)

• Dạng trình bày: ống chứa dung dịch tiêm bắp

• Cơ chế tác động: cung cấp progesterone tự nhiên, giúp chuẩn bị nội mạc tử cung thuận lợi cho sự làm tổ của phôi và duy trì thai

kỳ

• Tác dụng phụ: sưng đau tại vị trí tiêm, căng ngực, nhức đầu, chóng mặt, mụn trứng cá, nôn ói, ngầy ngật, buồn ngủ, rậm lông

• Chống chỉ định: dị ứng với các thành phần của thuốc, xuất huyết âm đạo bất thường chưa rõ nguyên nhân, rối loạn chức năng gan nặng, khối u phần phụ chưa

rõ bản chất, tiền căn thuyên tắc huyết khối

Thuốc kích thích hoàng thể tiết progesterone nội sinh (hCG)

• Thành phần: human chorionic gonadotropin, chiết xuất từ nước tiểu phụ nữ mang thai

• Tên biệt dược: IVF-C 1000IU (LG Life Sciences, Korea), Pregnyl 1500IU (MSD, Holland)

• Dạng trình bày: lọ chứa bột đông khô, pha tiêm bắp