CÁC PHƯƠNG PHÁP điều TRỊ CƯỜNG INSULIN bẩm SINH ở TRẺ EM

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ABCC8 ATP DNA GCK GDH GLUD1 HADH HNF4A KCNJ 11 ATP binding cassette transporter subfamily C member Adenosin triphosphat Deoxyribonucleic acid Glucokinase Glutamate dehydrogenase Glutamate dehydrogenase Hydroxyacyl-CoA dehydrogenase Hepatocyte nuclear factor 4, alpha Potasium inwardly rectifying channel subfamily J member Kir6.2 MCT1 NST 18 F-DOPA-PET 11 Inwardly rectifying potassium channels monocarboxylate transporter Nhiễm sắc thể Fluorine-18-L-dihydroxyphenylalanine positron emission SCHAD SLC16A1 SUR1 UCP2 tomography – chụp cắt lớp phóng xạ 18F-DOPA L -3- hydroxyacyl- CoA dehydrogenase Solute carrier family 16, member Sulfonylurea receptor Uncoupling protein MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 Dịch tễ, nguyên nhân, phân loại của cường insulin bẩm sinh 1.1 Dịch tễ .2 1.2 Nguyên nhân 1.3 Phân loại cường insulin bẩm sinh .3 1.3.1 Thể khu trú 1.3.2.Thể lan toả Cơ sở khoa học của phương pháp pháp điều trị cường insulin bẩm sinh .4 2.1 Chẩn đoán cường insulin bẩm sinh 2.2 Cơ chế bệnh sinh của đột biến gen gây cường insulin bẩm sinh .6 2.2.1 Đột biến gen mã hóa kênh KATP 2.2.2 Bất thường enzym thiếu hụt chuyển hoá khác 2.2.3 Thiếu hụt yếu tố chép 2.3 Cơ sở khoa học của phương pháp điều trị nội khoa 2.3.1 Glucagon .8 2.3.2 Diazoxide 2.3.3 Nhóm somatostatin .9 2.3.4 Nifedipine 10 2.3.5 Sirolimus 10 2.3.6 Carbamazepine 11 2.4 Cơ sở khoa học của phương pháp điều trị ngoại khoa 11 2.4.1 Các lý cần phẫu thuật điều trị nội khoa thất bại .11 2.4.2 Kết mong đợi không mong đợi của phẫu thuật .12 2.4.2.1 Giảm nhu cầu cung cấp glucose sau phẫu thuật 12 2.4.2.2 Đái tháo đường sau phẫu thuật 12 2.4.2.3 Thiếu enzym tụy ngoại tiết sau phẫu thuật 12 Phác đồ điều trị cường insulin bẩm sinh 12 3.1 Điều trị nội khoa 15 3.1.1 Điều trị cấp cứu - ổn định bệnh nhân 15 3.1.2 Điều trị ban đầu 16 3.1.2.1 Diazoxide 18 3.1.2.2 Octreotide 19 3.1.2.3 Chlorothiazide 21 3.1.2.4 Nifedipine 21 3.1.2.5 Sirolimus .21 3.1.3 Chế độ ăn điều trị cường insulin bẩm sinh 22 3.1.4 Kế hoạch điều trị kéo dài trường hợp đáp ứng với điều trị nội khoa .23 3.1.5 Tiếp cần điều trị trường hợp không đáp ứng đáp ứng phần với điều diazoxide .23 3.1.5.1 Chụp cắt lớp phóng xạ 18F-DOPA .25 3.1.5.2 Phân tích gen 25 3.1.6 Điều trị nội khoa với bệnh nhân cường insulin bẩm sinh lan tỏa không đáp ứng với diazoxide 26 3.2 Điều trị phẫu thuật 27 3.2.1 Chỉ định phẫu thuật 27 3.2.2 Lưu ý trước phẫu thuật 29 3.2.3 Phương pháp phẫu thuật 29 3.2.3.1 Với thể khu trú 29 3.2.3.2 Với thể lan tỏa 30 3.2.4 Điều trị sau phẫu thuật .31 3.2.4.1 Kiểm soát glucose máu sau phẫu thuật 31 3.2.4.2 Quản lý dinh dưỡng cho bệnh nhân sau phẫu thuật cắt tụy 32 Theo dõi chăm sóc bệnh nhân lâu dài .32 4.1 Theo dõi thần kinh 32 4.2 Theo dõi kiểm soát glucose máu sau phẫu thuật 33 4.3 Thiếu enzym tụy ngoại tiết sau phẫu thuật 33 4.4 Vấn đề khác .34 KẾT LUẬN 35 TÀI LIỆU THAM KHẢO MỞ ĐẦU Cường insulin bẩm sinh (congenital hyperinsulinism) tình trạng điều hồ tiết insulin của tế bào β tiểu đảo tụy gây hạ glucose máu tiết insulin không tích hợp Cường insulin bẩm sinh nguyên nhân hay gặp gây hạ glucose máu kéo dài trẻ sơ sinh trẻ nhỏ Chẩn đoán sớm cường insulin bẩm sinh điều trị kịp thời, tích cực, khơng trì hỗn quan trọng, nhằm hạn chế tử vong, động kinh, bại não di chứng chậm phát triển thần kinh vĩnh viễn cho trẻ Cho tới nay, nhà khoa học tìm khoảng 50 % bệnh nhân bị bệnh cường insulin bẩm sinh đột biến số gen sau (ABCC8, KCNJ11, GLUD1, GCK, HADH, SLC16A1, HNF4A, HNF1A UCP2), gen điều hòa tiết insulin Khi gen bị đột biến gây điều hòa tiết insulin biểu hạ glucose máu cường insulin dai dẳng, tái phát Chẩn đoán điều trị cường insulin bẩm sinh cần có phối hợp chặt chẽ của nhiều chuyên khoa bào gồm (Sơ sinh, Nội tiết, Chẩn đốn hình ảnh, labo xét nghiệm, Sinh học phân tử, Hồi sức, Ngoại khoa, Giải phẫu bệnh) Điều trị cường insulin bẩm sinh cần tiến hành sau chẩn đốn, mục tiêu dùy trì glucose máu mức bình thường để phòng biến chứng hạ glucose máu nặng Các biện pháp điều trị bao gồm tăng cường chế độ ăn nhiều glucose thường xuyên, truyền dung dịch glucose tốc độ cao, dùng thuốc (glucagon, diazoxide octreotide) Nếu không đáp ứng với điều trị nội khoa, định phẫu thuật cắt tuỵ gần toàn tụy (95% – 98% tụy) với thể lan tỏa, cắt tụy có chọn lọc với thể khu trú cần thiết giúp phòng hạ glucose máu Theo dõi lâu dài đánh giá kết điều trị Dịch tễ, nguyên nhân, phân loại của cường insulin bẩm sinh 1.1 Dịch tễ Đây bệnh gặp Tỷ lệ mắc của cường insulin bẩm sinh quần thể nói chung 1/40 000 – 50 000 trẻ sinh sống Tỷ lệ cao nhiều lên tới 1/2500 quần thể có kết huyết thống 1.2 Nguyên nhân Hiện nay, nhà khoa học phát đột biến của gen nguyên nhân gây cường insulin bẩm sinh, bao gồm gen mã hóa cho kênh KATP (ABCC8 và KCNJ11); gen mã hóa cho enzym protein vận chuyển (GLUD1, GCK, HADH, SLC16A1, UCP2) yếu tố điều hòa HNF4A, HNF1A (bảng 1) Khoảng 50 % trường hợp cường insulin bẩm sinh chưa tìm thấy đột biến gen chưa biết Trong đột biến phổ biến đột biến bất hoạt lặn của gen ABCC8 gen KCNJ11 Sau 20 năm kể từ đột biến của ABCC8 mơ tả đến có 200 đột biến phát Các đột biến phân bố suốt chiều dài của gen Bảng Nguyên nhân di truyền gây cường insulin bẩm sinh và kết quả điều trị Gen Kênh KATP ABCC8 KCNJ11 Enzym/ GLUD1 Protein SUR1 Kir6.2 GDH Nhiễm sắc thể Di truyền Đáp ứng Lặn diazoxide NST Không thường Trội NST Thường 11p15.1 thường Lặn NST Không 10q23.3 thường Trội NST Có 11p15.1 yếu tố vận thường chuyển Yếu tố GCK GCK 7p15 Trội NST Thường HADH SCHAD 4q22-q26 thường Lặn NST Có SLC16A1 MCT1 1p12 thường Trội NST Thường UCP2 UCP2 11q13 thường Trội NST có HNF4A HNF4A 20q13.12 thường Trội NST Có chép thường HNF1A HNF1A 12q24.2 Trội NST thường 1.3 Phân loại cường insulin bẩm sinh Hai loại thương tổn mơ bệnh học của cường insulin bẩm sinh thể khu trú lan tỏa 1.3.1 Thể khu trú Tăng sản tuyến tụy khu trú của cường insulin bẩm sinh chiếm 30 - 40% trường hợp Thường hạn chế vùng nhỏ (đường kính 2.5 – 7.5 mm) của tụy, thể khu trú vùng lớn gặp (hình 1) Thương tổn khu trú nơi tập trung nhiều tế bào nội tiết kích thước lớn bào tương tế bào lớn với nhân tế bào bất thường, phân tán, góc cạnh Kích thước nhân tế bào gấp – lần so với tế bào bình thường Phát triển của vùng tụy bất thường tạo nhiều thùy có tế bào bất thường vùng xung quanh cần thiết phải phân tích mơ học phẫu thuật để khẳng định vùng tụy bất thường cắt bỏ hoàn toàn, tránh tái phát Loại 1: Thể khu trú Loại 2: Thể lan tỏa Hình 1: Các loại tổn thương mơ bệnh học cường insulin bẩm sinh 1.3.2.Thể lan toả Chiếm khoảng 60 - 70 % trường hợp Bệnh liên quan đến tất tế bào β của tụy, với nhiều đảo tụy Các đảo tụy chứa nhiều tế bào β hoạt động với nhiều bào tương, nhân bất thường, kích thước nhân to gấp – lần nhân tế bào bình thường, bất thường khác đảo tụy (hình 1) Cơ sở khoa học của phương pháp pháp điều trị cường insulin bẩm sinh 2.1 Chẩn đoán cường insulin bẩm sinh Triệu chứng lâm sàng của cường insulin bẩm sinh đa dạng không đặc hiệu, biểu lâm sàng có tính gợi ý: - Cân nặng sinh Hầu hết trẻ có biểu thừa cân so với tuổi thai lúc sinh, trung bình 3,7 kg (đặc biệt trẻ có đột biến gen HNF4A) - Tuổi xuất triệu chứng hạ glucose máu Triệu chứng điển hình của hạ glucose máu xảy sớm vài giờ đầu vài ngày sau sinh (thơng thường vòng 72 giờ) trẻ đủ tháng thiếu tháng Nhưng biểu từ tháng đến 20 tháng tuổi, chí muộn - Triệu chứng của hạ glucose máu:  Co giật gặp 50% bệnh nhân có hạ glucose máu nặng  Bú kém, li bì, kích thích đến nặng ngừng thở, co giật, run giật, giảm trương lực hôn mê, tím tái, hạ thân nhiệt chí đe dọa tính mạng  Một số trường hợp hạ glucose máu phát xét nghiệm máu cách thường quy Năm 2012, tác giả Senniappan.S; Hussain.K cộng đưa tiêu chuẩn chi tiết để chẩn đoán cường insulin bẩm sinh bao gồm : - Tốc độ truyền glucose > mg/kg/phút - Xét nghiệm đường máu < mmol/l với: + Phát insulin/C-peptid huyết + Thể xeton máu thấp khơng có + Axit béo máu thấp khơng có - Amoniac máu tăng cao hội chứng cường insulin tăng amoniac máu - Tăng hydroxybutyrylcarnitine máu 3-hydroxyglutarate nước tiểu (khi thiếu HADH) - Bằng chứng hỗ trợ (trong trường hợp khó khăn) test sau giúp chẩn đoán + Tăng đường máu (>1,5 mmol/l) sau tiêm bắp tĩnh mạch glucagon + Tăng đường máu tiêm da tĩnh mạch liều octreotide + Nồng độ insulin growth factor binding protein - IGFBP1 thấp + Acid amin chuỗi nhánh (leucine, isoleucine valine) máu khơng có + Test kích thích (cung cấp leucine test gắng sức) cần vài trường hợp 2.2 Cơ chế bệnh sinh đột biến gen gây cường insulin bẩm sinh 2.2.1 Đột biến gen mã hóa kênh KATP Đột biến gen mã hóa kênh KATP nguyên nhân hay gặp của cường insulin bẩm sinh Bệnh lý kênh ảnh hưởng tới đơn vị cấu trúc lên kênh KATP màng của tế bào β tụy Cả hai đơn vị cấu trúc bị ảnh hưởng sulfonylurea receptor (SUR1) mã hóa gen ABCC8 lỡ điều hòa ion (inward – rectifying potassium channel - Kir6.2) mã hóa gen KCNJ11 (hình 2) Khi đột biến gen gây nên kênh K ATP đóng liên tục khử cực màng tế bào dẫn tới tiết insulin Khi có đột biến lặn đồng hợp tử dị hợp tử kép của gen ABCC8 KCNJ11 gây cường insulin bẩm sinh thể lan tỏa Ngược lại có đột biến di truyền từ bố của gen mã hóa kênh KATP thường gây cường insulin bẩm sinh thể khu trú Khử cực màng tế bào Kênh canxi phụ thuộc điện ức chế Bài tiết insulin Hình 2: Cơ chế điều hòa bài tiết insulin và đột biến phổ biến kết hợp với cường insulin bẩm sinh 2.2.2 Bất thường enzym thiếu hụt chuyển hoá khác Liên quan đến glucokinase mã hoá gen GCK , glutamate dehydrogenase (GDH) mã hoá gen GLUD1 , short chain L -3hydroxyacyl- CoA dehydrogenase (SCHAD) mã hoá gen HADH 22 lượng nồng độ sirolimus máu ngày/lần  Khi nồng độ sirolimus máu đạt giới hạn cho phép nồng độ glucose máu ổn định, tốc độ truyền glucose tĩnh mạch glucagon truyền giảm dần - Theo dõi dùng sirolimus Cần theo dõi sau bắt đầu điều trị ổn định cần kiểm tra mỗi tháng:  Theo dõi công thức máu xem có giảm bạch cầu hạt  Lipid máu  Chức gan, thận, điện giải đồ  Sau viện bệnh nhân cần theo dõi thường xuyên glucose máu nồng độ sirolimus máu - Tác dụng phụ  Viêm miệng  Tăng nguy nhiễm khuẩn  Ức chế miễn dịch  Bất thường chức gan thận  Mệt mỏi  Viêm phổi  Tăng thoáng qua men gan  Tăng triglyceride 3.1.3 Chế độ ăn điều trị cường insulin bẩm sinh Hạ glucose máu không nên điều trị với chế độ ép ăn ăn hoàn toàn sonde gây trào ngược dày thực quản rối loạn hành vi ăn sau (sợ ăn) cho bệnh nhân Tốt trẻ ăn bình thường theo khả hấp thu của trẻ, kiểm soát glucose máu phương 23 pháp khác Nhỏ giọt glucose liên tục qua sonde dày sử dụng với bệnh nhân nặng để bổ sung glucose máu, thận trọng gây rối loạn cảm giác ăn đường miệng của trẻ 3.1.4 Kế hoạch điều trị kéo dài trường hợp đáp ứng với điều trị nội khoa Mục đích cuối của điều trị phòng hạ glucose máu, cho phép thiết lập chế độ ăn bình thường cho trẻ Bệnh nhân đáp ứng tốt với điều trị diazoxide nên trì với liều ban đầu cố gắng giảm liều ngừng thuốc vài tháng Một vài bênh nhân, đặc biệt trẻ có cường insulin với tăng amoniac máu, cần điều trị kéo dài tới nhiều năm Một số bệnh nhân khác, khơng có tăng amoniac máu phụ thuộc diazoxide tới vị thành niên Khi dùng diazoxide giảm liều dần đến thấp mg/kg/ngày thử ngừng diazoxide bệnh nhân cần theo dõi bệnh viện Bệnh nhân cần đánh giá thường xuyên phát triển thể chất thần kinh 3.1.5 Tiếp cần điều trị trường hợp không đáp ứng đáp ứng phần với điều diazoxide - Glucose cần cung cấp để trì glucose máu bình thường Chế độ ăn nhiều glucose truyền glucose tĩnh mạch liên tục Diazoxide và/hoặc octreotide tiếp tục đáp ứng phần xảy - Với bệnh nhân không đáp ứng đáp ứng phần tháng đầu sau sinh nên điều trị các trung tâm có kinh nghiệm, có phối hợp chặt chẽ thảo luận kỹ bác sỹ nội khoa với bác sỹ ngoại khoa, cân nhắc cẩn thận định phẫu thuật Khuyến cáo tiếp tục điều trị nội khoa tích cực (truyền glucose ưu trương, phối hợp thuốc, chế độ ăn nhiều glucose) kéo dài – tuần từ xuất triệu chứng cường insulin bẩm sinh mức độ nặng của cường insulin bẩm sinh cải thiện từ từ, tự nhiên giai đoạn này, nhiên chưa có 24 nghiên cứu đánh giá tiêu chuẩn cần phẫu thuật trẻ không đáp ứng điều trị nội khoa – tuần tuổi so với nhóm – tuần tuổi - Tiêu chuẩn của điều trị nội khoa thành cơng trẻ có chế độ ăn mà gia đình trẻ đáp ứng với nồng độ glucose máu bình thường sau nhịn ăn hợp lý Nếu chế độ ăn cho trẻ nhà cho gia đình khơng thể thiết lập được, khơng kể hạ glucose máu cần tính đến phẫu thuật cắt tụy Trẻ cần phẫu thuật cắt tụy nguy biến chứng tiếp tục điều trị nội khoa bao gồm nhiễm khuẩn liên quan đến catheter tĩnh mạch trung tâm - Bệnh nhân cần chẩn đốn phân loại giá tổn thương mơ bệnh học của cường insulin bẩm sinh Thực tế có hai loại tổn thương mô bệnh học của cường insulin bẩm sinh (thể khu trú thể lan tỏa), từ định phẫu thuật hợp lý cắt tụy phần cắt tụy gần toàn - Để chẩn đoán xác định thể khu trú hay lan tỏa bệnh nhân cần thăm dò xét nghiệm xét nghiệm gen 18F-DOPA-PET - Chỉ định phân tích đột biến gen 18F-DOPA-PET bước quan trọng, cho việc điều trị bệnh nhân không đáp ứng với diazoxide Bởi vì:  Gần 50 % bệnh nhân không đáp ứng với diazoxide thể khu trú, cần phẫu thuật phần chữa khỏi hồn tồn với biến chứng  Một vài bệnh nhân cường insulin bẩm sinh nặng, không ổn định với hạ glucose máu dai dẳng điều trị nội khoa tích cực Cắt tụy gần tồn xem xét để giảm nguy tổn thương não hạ glucose máu tái phát - Phân tích gen 18F-DOPA-PET cung cấp thơng tin sau: 25  Cho chẩn đốn: thể khu trú hay lan tỏa của cường insulin bẩm sinh, cho phép định phẫu thuật  Quyết định loại phẫu thuật cắt tụy gần toàn (95% 98%) với thể lan tỏa cắt tụy bán phần với thể khu trú 3.1.5.1 Chụp cắt lớp phóng xạ 18F-DOPA 18 F-DOPA-PET định cho tất bệnh nhân cường insulin bẩm sinh không đáp ứng với diazoxide để phân biệt thể khu trú hay lan tỏa 18 F-DOPA-PET chẩn đoán 75 % trường hợp khu trú độ xác 100 %, xác định vị trí tổn thương 3.1.5.2 Phân tích gen - Khi phân tích gen tìm thấy có đột biến của gen ABCC8 KCNJ11 dạng (đồng hợp tử dị hợp tử kép) khẳng định cường insulin bẩm sinh thể lan tỏa Trong trường hợp 18F-DOPA-PET khơng cần thiết - Khi phân tích gen tìm thấy đột biến lặn kênh KATP di truyền từ bố có giá trị tiên đốn 97% bệnh nhân có cường insulin bẩm sinh thể khu trú Tuy nhiên với kết phân tích gen khơng thể chẩn đốn xác vị trí thể khu trú, không khẳng định thể khu trú vì:  Đột biến thứ khơng phát  Theo Bellanne-Chantelot, C cộng sự, nhiều bệnh nhân cường insulin bẩm sinh thể lan tỏa (khẳng định mơ bệnh học) mang đột biến dị hợp tử đơn độc, hầu hết di truyền từ bố Do vậy, với bệnh nhân có đột biến kênh K ATP, phân tích gen cần phối hợp với 18F-DOPA-PET để xác định xác thể của cường insulin bẩm sinh khu trú hay lan tỏa - Nhiều trường hợp có xác định đột biến gen hồi phục tự nhiên sau giai đoạn điều trị diazoxide Đặc biệt, bệnh nhân với 26 đột biến sai nghĩa (missense) của gen ABCC8 KCNJ11 trường hợp đột biến gen HNF4A có hồi phục tự nhiên theo thời gian 3.1.6 Điều trị nội khoa với bệnh nhân cường insulin bẩm sinh lan tỏa không đáp ứng với diazoxide Một vài bệnh nhân khẳng định cường insulin bẩm sinh thể lan tỏa (phân tích gen 18F - DOPA – PET), không đáp ứng với diazoxide điều trị kéo dài với octreotide tiêm da phối hợp với chế độ ăn thường xuyên Octreotide sử dụng giai đoạn ngắn để ổn định glucose máu bệnh nhân chờ đợi xét nghiệm thăm dò thêm Nguyên lý của điều trị dựa thực tế hạ glucose máu vài bệnh nhân nhẹ dần theo thời gian Mở thơng dày áp dụng với bệnh nhân này, cho phép cung cấp thức ăn bơm ngắt quãng truyền liên tục qua đêm Điều trị thuốc octreotide tác dụng kéo dài áp dụng 27 Hình Điều trị nội khoa với bệnh nhân cường insulin bẩm sinh lan tỏa không đáp ứng với diazoxide Khẳng định cường insulin bẩm sinh thể lan tỏa (không đáp diazoxide) Đánh giá đáp ứng với octreotide Đáp ứng Không đáp ứng ứng Định nghĩa đáp ứng Cắt tụy gần toàn Kết sau phẫu thuật Ra viện Hạ glucose máu Theo dõi lâu dài Đánh giá phát triển Phương pháp nuôi dưỡng Dung nạp nhịn ăn Liều octreotide Biến chứng octreotide Điều trị đái tháo đường suy tụy ngoại tiết sau phẫu thuật Glucose máu bình thường Tăng glucose máu insulin Ra viện (Hình 6) Điều trị nội khoa kéo dài điều trị phẫu thuật với bệnh nhân cường insulin bẩm sinh không đáp ứng với điều trị diazoxide Mũi tên đứt để vài bệnh nhân yêu cầu cắt tụy tồn để kiểm sốt hầu hết thể cường insulin bẩm sinh nặng 3.2 Điều trị phẫu thuật 3.2.1 Chỉ định phẫu thuật - Sau điều trị nội khoa (truyền glucose, tăng cường bổ sung glucose đường miệng, thuốc diazoxide hoặc/và octreotide thuốc khác) 28 khơng có hiệu phòng hạ glucose máu, phẫu thuật cắt tụy giải pháp cuối - Thành công của phẫu thuật phụ thuộc lớn vào đánh giá trước phẫu thuật phân tích tìm đột biến gen 18F DOPA – PET phân tích mơ bệnh học tin cậy phẫu thuật kỹ thuật phẫu thuật tỉ mỉ Tùy theo chẩn đốn tổn thương mà có định hướng phẫu thuật (cắt tụy bán phần với tổn thương khu trú cắt tụy gần toàn (95% - 98%) với cường insulin bẩm sinh thể lan tỏa), tránh phẫu thuật cắt tụy gần tồn khơng cần thiết - Để kết phẫu thuật tốt cần có phẫu thuật viên Nhi khoa có kinh nghiệm bác sỹ chuyên khoa giải phẫu bệnh đào tạo việc đánh giá tổn thương qua sinh thiết lạnh phẫu thuật để xác định tổn thương khu trú, định hướng cho cắt tụy Trong trình phẫu thuật, phẫu thuật viên nhìn, sờ tụy, lấy sinh thiết đầu, thân, đuôi tụy cho sinh thiết lạnh Mặc dù xét nghiệm trước phẫu thuật phân biệt thể khu trú hay lan tỏa, sinh thiết phẫu thuật cần tiến hành tất trường hợp, so sánh với chẩn đoán trước phẫu thuật Trong trường hợp phát tổn thương khác so với dự kiến trước phẫu thuật (ví dụ: giải phẫu bệnh cho thấy tổn thương lan tỏa bệnh nhân có đột biến kênh KATP di truyền từ bố), cần có bác sỹ chuyên khoa nội tiết, giải phẫu bệnh, ngoại khoa trao đổi với đến định loại phẫu thuật thích hợp - Chỉ định phẫu thuật tuyệt đối  Bệnh nhân chẩn đốn cường insulin bẩm sinh thể khu trú, khơng đáp ứng với điều trị nội khoa  Phụ thuộc truyền glucose dùng liều tối đa của diazoxide, chlorothiazide, nifedipin, glucagon octreotide 29 3.2.2 Lưu ý trước phẫu thuật  Ngừng tất thuốc trước phẫu thuật (5 ngày diazoxide, ngày octreotide) thuốc làm thay đổi hình ảnh mô bệnh học  Siêu âm, đánh giá xem bệnh nhân có sỏi mật khơng điều trị cần thiết Điều trị ursodeoxycholic acid  Bổ sung sắt glucose uống để phòng thiếu máu 3.2.3 Phương pháp phẫu thuật Trước phương pháp phẫu thuật mở tiến hành cắt tụy, có nhiều biến chứng xung quanh sau phẫu thuật nên sử dụng Hiện phẫu thuật nội soi cắt tụy phương pháp an tồn hiệu với trẻ nhỏ bị cường insulin bẩm sinh giảm nguy chấn thương, hồi phục nhanh 3.2.3.1.Thể khu trú Trong phẫu thuật, sinh thiết phân tích giải phẫu bệnh để phát tế bào bất thường Phẫu thuật tiến hành cắt bỏ tổ chức tụy khơng thấy tế bào bất thường viền xung quang tổn thương Nếu tổn thương khu trú xác định vùng thân đuôi tụy nhờ sử dụng 18 F – DOPA PET, cắt tổn thương tương đối dễ, chí vị trí xác của tổn thương khơng xác định chữa khỏi khơng có biến chứng đái tháo đường sau phẫu thuật Ngược lại tổn thương phần đầu tụy, cắt bỏ phần đầu tụy khó khăn tổn thương cấu trúc xung quanh ống tụy chung, ống mật chủ cần tiến hành cắt bỏ phần đầu tụy kết hợp với tái tạo Rouxen – Y của nối tá tụy đoạn xa Hạ glucose máu dai dẳng sau phẫu thuật có bệnh nhân cắt bỏ tổn thương khơng hết có tồn ổ khu trú thứ bệnh nhân Trong nghiên cứu của Arnoux J.B 15 bệnh nhân bị 30 cường insulin bẩm sinh thể khu trú phẫu thuật năm, có bệnh nhân cần phẫu thuật lần sót tế bào β bất thường xung quang tổn thương khu trú lớn (bệnh nhân 1), tồn ổ tổn thương khu trú thứ riêng biệt bệnh nhân (bệnh nhân 2) Mặc dù phẫu thuật lần 2, bệnh nhân hạ glucose máu dai dẳng tiếp tục phải điều trị thuốc tích cực Hình 7: Cường insulin bẩm sinh thể khu trú (A) thương tổn đầu cổ tụy (khu A: khơng bóng mờ) Phẫu thuật cắt bỏ tổn thương và nối hỗng tràng với tụy (B) thương tổn phần thân đuôi tụy (Khu B: khu vực bóng mờ) 3.2.3.2 Thể lan tỏa Để đề phòng tỷ lệ cao tăng insulin máu dai dẳng sau phẫu thuật, nghiên cứu cho thấy cường insulin bẩm sinh lan tỏa yêu cầu phẫu thuật cắt bỏ gần toàn tuỵ (98% tụy) hợp lý Đuôi, thân phần đầu tụy cắt bỏ, để lại phần nhỏ hình tam giác của nhu mô tụy nối từ tá tràng đến ống mật chủ (hình 8) Kết sau phẫu thuật không dự báo trước Rối loạn glucose máu xuất (hạ glucose máu dai dẳng gặp khoảng 50 % bệnh nhân, đái tháo đường phụ thuộc insulin 20 % bệnh nhân giai đoạn sau phẫu thuật), dễ kiểm soát glucose máu giai đoạn trước phẫu thuật Thiếu hụt chức tụy ngoại tiết khắc phục bổ sung enzym tụy 31 Hình Cắt gần toàn bợ tụy Khu vực bóng mờ là phần tụy được cắt bỏ, để lại mô tụy xung quanh ống mật chủ và dọc theo bờ tá tràng 3.2.4 Điều trị sau phẫu thuật 3.2.4.1 Kiểm soát glucose máu sau phẫu thuật - Kiểm soát hạ glucose máu tiếp tục sau phẫu thuật + Có số bệnh nhân tiếp tục hạ glucose máu nặng sau phẫu thuật 95% – 98% Lý tồn tổn thương khu trú đầu tụy tổn thương lan tỏa không đáp ứng điều trị nội khoa Những trường hợp cần tiếp tục điều trị nội khoa xem xét khả phẫu thuật cắt tụy tồn + Có bệnh nhân ổn định glucose máu sau giai đoạn ban đầu sau phẫu thuật lại xuất hạ glucose máu sau vài tuần đến vài tháng Những trường hợp thường phục hồi phần lại của tụy, nguyên nhân chưa biết rõ - Kiểm sốt tình trạng gluose máu không ổn định sau phẫu thuật Thơng thường bệnh nhân có giảm nhu cầu cung cấp glucose sau phẫu thuật Bệnh nhân thường có tình trạng tăng glucose máu giai đoạn sau phẫu thuật Để tránh dao động nồng độ glucose máu nhiều, với bệnh nhân tăng glucose máu giai đoạn nên chuyển sang truyền glucose 5% phối hợp cho insulin liều thấp dò liều từ từ để ổn định glucose máu Những bệnh nhân thường đáp ứng tốt với insulin ngoại sinh Insulin cần giảm liều từ từ sớm giai đoạn phẫu thuật 32 tốt ngừng dùng insulin điều trị Bệnh thường đáp ứng tốt tổn thương thể khu trú 3.2.4.2 Quản lý dinh dưỡng cho bệnh nhân sau phẫu thuật cắt tụy Rối loạn nhu động dày ruột luồng trào ngược dày thực quản thường gặp trẻ cường insulin bẩm sinh Ở trẻ bú mẹ thường có bú kém, nuốt kém, buồn nơn, nơn giãn ruột non Vấn đề nuôi dưỡng thường sử dụng ăn sonde qua mũi miệng mở thông dày Để đạt chế độ ăn bình thường cần có thời gian sau phẫu thuật Trong trường hợp trẻ có luồng trào ngược dày thực quản nặng khẳng định trước phẫu thuật cắt tụy nên phẫu thuật để chống trào ngược thời điểm với phẫu thuật cắt tụy Với trẻ rối loạn nhu động dày ruột nặng khó kiểm soát, cần nằm điều trị bệnh viện kéo dài Theo dõi chăm sóc bệnh nhân lâu dài 4.1 Theo dõi thần kinh Rất nhiều trẻ cường insulin bẩm sinh có chứng tổn thương thần kinh, từ nhẹ đến nặng bắt buộc đánh giá tình trạng thần kinh cẩn thận, lặp lại, cần đánh giá chuyên gia thần kinh Nhi khoa, thăm dò xét nghiệm cộng hưởng từ, điện não đồ kiểm soát di chứng phức tạp Kết lâu dài, chậm phát triển vận động, tinh thần, động kinh bại não di chứng gặp trẻ bị cường insulin bẩm sinh, đặc biệt trẻ biểu sớm sau đẻ, hạ glucose máu nặng chẩn đoán muộn Chậm phát triển tinh thần nặng gặp 8% bệnh nhân Di chứng thần kinh mức độ vừa 18 % trường hợp, % bệnh nhân có phát triển tinh thần bình thường có động kinh 8% bệnh nhân có di chứng não bé Chậm phát triển vận động nặng động kinh hay gặp trẻ biểu bệnh giai đoạn sơ sinh thường gặp trẻ phải phẫu thuật trẻ đáp ứng với điều trị nội khoa Khơng có khác nhóm 33 trẻ cần phẫu thuật (thể khu trú hay lan tỏa) Bệnh nhân di chứng mức độ trung bình, khơng có khác tuổi xuất hiện, điều trị thuốc hay phẫu thuật loại thương tổn giải phẫu bệnh Động kinh di chứng của hạ glucose máu cường insulin bẩm sinh Trong 24% bệnh nhân xuất bệnh tuổi sơ sinh % trường hợp biểu bệnh tuổi bú mẹ 4.2 Theo dõi kiểm soát glucose máu sau phẫu thuật Khoảng 75 % trường hợp không đáp ứng với điều trị nội khoa, cần phải tiến hành phẫu thuật cắt tụy Cắt bỏ từ 5% đến 98% tụy tùy trường hợp lan tỏa hay khu trú Những bệnh nhân với cường insulin bẩm sinh thể khu trú, 90% trường hợp hồi phục hoàn toàn sau phẫu thuật Hạ glucose máu tăng glucose máu sau phẫu thuật gặp, có biểu nhẹ thống qua Những bệnh nhân với cường insulin bẩm sinh thể lan tỏa, xấp xỉ 50% 59% trường hợp tiếp tục có triệu chứng hạ glucose máu nhẹ khơng có triệu chứng sau phẫu thuật, bệnh nhân đáp ứng với điều trị thuốc phối hợp với octreotide và/hoặc truyền glucose liên tục qua sonde dày tình trạng hạ glucose máu khỏi sau năm Khoảng 25% trường hợp hợp đáp ứng tốt, glucose máu bình thường, khơng phải dùng thuốc Khoảng 25% - 53% trường hợp có biểu tăng glucose máu sau phẫu thuật tỷ lệ mắc bệnh tăng glucose máu tăng dần đến 100% bệnh nhân 13 tuổi, tỷ lệ tích lũy của bệnh nhân điều trị insulin 42% lúc bệnh nhân tuổi đạt 91% lúc 14 tuổi, tiến triển tới phụ thuộc insulin khác bệnh nhân 4.3 Thiếu enzym tụy ngoại tiết sau phẫu thuật Nhiều nghiên cứu cho thấy, chức tụy ngoại tiết bị ảnh hưởng giai đoạn sớm sau phẫu thuật trẻ cắt tụy 95 %, 34 khơng gây tình trạng suy dinh dưỡng sau Chức ngoại tiết của tụy bị ảnh hưởng đánh xét nghiệm elastase phân Những trẻ có giảm nồng độ elastase phân nên bổ sung thay enzym tụy 4.4 Vấn đề khác Những bệnh nhân sau phẫu thuật cắt tụy, hình ảnh của lách sau phẫu thuật cần đánh giá xem có bị tổn thương Nếu có tổn thương lách cần dùng penicillin để phòng nhiễm phế cầu 35 KẾT LUẬN Chẩn đoán cường insulin bẩm sinh cần ý sớm những bệnh nhân có hạ glucose máu dai dẳng, kéo dài sau sinh để có biện pháp điều trị sớm, phòng biến chứng thần kinh hạ glucose máu nặng gây Điều trị cường insulin bẩm sinh cần có phối hợp của nhiều chuyên khoa liên quan (Sơ sinh, Nội tiết, Chẩn đốn hình ảnh, Di truyền, Hồi sức, Giải phẫu bệnh, Ngoại khoa) Điều trị cần kiên trì, phối hợp biện pháp tăng cường chế độ ăn nhiều glucose, truyền glucose tĩnh mạch, dùng thuốc, phẫu thuật Mục tiêu trì nồng độ glucose máu của bệnh nhân mức bình thường, với chế độ ăn dùng thuốc chấp nhận với bệnh nhân gia đình Kiểm sốt glucose máu theo dõi biến chứng lâu dài của điều trị biến chứng thần kinh, đái tháo đường, suy tụy ngoại tiết cần kiểm soát tốt TÀI LIỆU THAM KHẢO ... đảo tụy (hình 1) Cơ sở khoa học của phương pháp pháp điều trị cường insulin bẩm sinh 2.1 Chẩn đoán cường insulin bẩm sinh Triệu chứng lâm sàng của cường insulin bẩm sinh đa dạng không đặc... 2.3 Cơ sở khoa học phương pháp điều trị nội khoa Điều trị nội khoa phương pháp bổ sung glucose thiếu có hạ glucose máu đặc biệt phương pháp dùng thuốc nhằm kiểm soát tiết insulin hợp lý Các thuốc... Cơ sở khoa học của phương pháp pháp điều trị cường insulin bẩm sinh .4 2.1 Chẩn đoán cường insulin bẩm sinh 2.2 Cơ chế bệnh sinh của đột biến gen gây cường insulin