NGHIÊN CỨU KHÁNG THỂ ĐẶC HIỆU KHÁNG NGUYÊN ỨNG DỤNG TRONG CHẨN ĐOÁN UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT

3 CHƯƠNG TỔNG QUAN Dịch tễ học ung thư tuyến tiền liệt 1.1.Tình hình ung thư tuyến tiền liệt giới Trên giới, theo ước tính có khoảng 913.000 đàn ơng chẩn đoán UTTTL năm 2008, 2/3 số nước phát triển [23] Bệnh có tỷ lệ cao nước Úc, Niu di lân, Tây Âu, Bắc Âu, Bắc Mỹ Bệnh có phân bố với qui mô rộng lớn nơi việc sử dụng thử nghiệm PSA sinh thiết chẩn đoán UTTTL phổ biến Chỉ tính riêng Châu Âu có 338.000 đàn ơng chẩn đốn UTTTL năm 2008 Trong tỷ lệ mắc thấp vùng Đông Nam Âu, cao Bắc Tây Âu [ 24] Ở Anh tỷ lệ UTTTL tính tổng số mắc ung thư nam giới 24% [34] Tổng số ca mắc năm 2008 37.051 người, tỷ lệ chết 103,8 người tính 100.000 đàn ơng Anh Một nghiên cứu qua khám nghiệm tử thi số đàn ông Trung Quốc, Đức, Israel, Jamaica, Thụy Điển, Uganda bị chết nguyên nhân khác đồng thời phát thấy có UTTTL 30% tuổi 50, 80% độ tuổi 70[18] Theo thống kê Hiệp hội ung thư Mỹ, năm 2004 Mỹ có 29.900 người chết UTTTL 230.110 người phát [42] Tỷ lệ mắc UTTTL có khác đáng kể chủng tộc Tỷ lệ mắc cao người Mỹ da đen thấp người Mỹ gốc Á Trong năm (2001-2005) tỷ lệ mắc UTTTL người da đen cao 249 người 100.000, tộc người da trắng 157 người 100.000 thấp người Mỹ gốc Á 94 người 100.000 [42] Tỷ lệ mắc UTTTL nhìn chung tăng nhanh theo tuổi so với loại ung thư khác Xu hướng mắc bệnh ngày tăng (từ năm từ 2001 đến 2008 tỷ lệ mắc tăng từ 32,624 người lên 37,051) Tỷ lệ bệnh có mối liên quan rõ ràng với tuổi Trong tổng số trường hợp có bệnh đàn ơng Anh 65 tuổi có tới ¾ UTTTL, lứa tuổi từ 70-74 UTTTL chiếm đa số [36,37,38] Đàn ông Mỹ với tuổi 65 có 57 ca 100.000, với tuổi 65 số mắc UTTTL tăng đến 975 ca tính 100.000 dân, Tỷ lệ chết UTTTL đàn ông Mỹ 65 tuổi hàng năm 245 người 100.000 [35] 1.2 Tình hình ung thư tuyến tiền liệt Việt Nam Việt Nam nằm số nước có tỷ lệ UTTTL khơng cao Nhưng theo ước tính nghiên cứu giới tỷ lệ mắc UTTTL Việt Nam năm 2008 khoảng 1208 trường hợp chiếm khoảng 3,2% dân số Trong số tử vong khoảng 716 ca chiếm 1,9% [23] Một nghiên cứu nước Nguyễn Văn Hưng 633 bệnh nhân phẫu thuật TTL Kết mô bệnh học cho thấy tỷ lệ UTTTL phát phương pháp sinh thiết 7,9 % [ 11] Trong chủ yếu gặp dạng ung thư biểu mơ tuyến biệt hóa cao (95,2%) [12] Ngoài ra, theo số liệu thống kê số lượng bệnh nhân chẩn đoán UTTTL năm 2010 phòng hành tổng hợp bệnh viện: Bệnh viện Việt Đức mổ 56 ca, Viện K trung ương 38 ca, Khoa u bướu bệnh viện Bạch Mai 20 ca, Bệnh viện u bướu Hà Nội năm 2010 có 16 ca chẩn đoán điều trị UTTTL Qua số thống kê thấy tỷ lệ mắc UTTTL Việt nam không cao, bệnh đặc thù nam giới, nên bệnh đứng hàng thứ ba nguyên nhân gây chết ung thư nam giới Sinh bệnh học ung thư tuyến tiền liệt phương pháp chẩn đoán 2.1 Giải phẫu chức sinh lý TTL Tuyến tiền liệt hay gọi tuyến nhiếp hộ nằm cổ bàng quang Đây quan tiết quan trọng hệ thống sinh dục nam Bình thường tuyến tiền liệt nhỏ táo, nặng khoảng 20g Tuyến tiền liệt cấu tạo từ phần riêng biệt khác phần phần tuyến, bao gồm thùy: thùy bên thùy Về mô học tuyến tiền liệt chia làm ba vùng Vùng ngoại vi nằm phần tuyến, chiếm khoảng 70% khối lượng tuyến UTTTL thường phát triển khu vực Vùng trung tâm nằm tuyến tiền liệt, chiếm khoảng 5% khối lượng tuyến Vùng nằm bao quanh phần niệu đạo từ bàng quang đến dương vật thường phát triển bệnh phì đại lành tính TTL Vùng trung gian, nằm vùng ngoại vi vùng trung tâm, chiếm khoảng 25% khối lượng tuyến Chức tuyến tiền liệt chưa biết cách thật xác đầy đủ có chức rõ biết tuyến tiết chất dịch để pha loãng tinh trùng Trong chất dịch có chứa hoạt chất gọi tên PSA (Prostate Specific Antigen) Bình thường PSA có tinh dịch, máu PSA xuất với nồng độ thấp Vì lâm sàng phát có PSA tăng máu cho thấy biểu ống tuyến tuyến tiền liệt nhiều lý có liên thơng với mạch máu tuyến tiền liệt dẫn đến chất dịch tuyến đưa vào hệ thống tuần hồn khơng UTTTL 2.2 Cơ chế bệnh sinh chẩn đoán UTTTL 2.2.1 Trên giới Ung thư nói chung, UTTTL nói riêng khơng phải kẻ xâm lấn xa lạ với thể mà thực chất ung thư ban đầu tế bào đơn lẻ thể bị mắc lỗi Thông thường hầu hết tế bào thể tuân theo qui luật tự chép chết đến lượt, bị thể phát thấy DNA tế bào có sai sót lệnh cho tế bào lỗi phải chết, chết theo chương trình (Apoptosis) tế bào Nếu trường hợp tế bào lỗi không chịu chết không sử lý theo nguyên tắc trên, mà bắt đầu phân chia khơng có kiểm sốt bắt đầu ung thư Vì ung thư bệnh lý gen Ở tuyến tiền liệt có tế bào với DNA bị biến đổi phát triển với số lượng vượt khỏi kiểm sốt thể, lúc UTTTL bắt đầu UTTTL xảy tế bào ác tính tạo thành nhân rộng tuyến Nguyên nhân làm DNA TTL bị biến đổi đến chưa xác định cách rõ ràng Tuy nhiên, ngày người ta biết rõ nguyên nhân UTTTL tương tác ba nhóm tác nhân: Di truyền, lối sống môi trường Và nguyên nhân cụ thể cơng nhận là: tuổi tác cao, yếu tố gia đình, chế độ ăn nhiều thịt, mỡ động vật, thiếu sinh tố D Hiện nay, sau số cơng trình công bố nguyên nhân gây ung thư cổ tử cung nhiễm khuẩn Nhiều nhà khoa học hướng đến nguyên nhân nhiễm khuẩn UTTTL 6 UTTTL dù nguyên nhân có biểu biến đổi gen Các biến đổi gen đủ lớn số lượng phát phương pháp chẩn đốn hình ảnh, mơ bệnh học, thăm khám trực tiếp hay muộn biểu lâm sàng Thêm vào tuyến tiền liệt với đặc điểm giải phẫu nằm sâu, chức chưa biết rõ hết có chức phối hợp với chức quan tiết niệu sinh dục Vì việc chẩn đốn sớm UTTTL phương pháp khó khăn Dẫn đến hầu hết trường hợp để chẩn đoán lâm sàng ung thư thường giai đoạn muộn Nên hiệu điều trị giai đoạn muộn thấp để lại di chứng nặng nề, ảnh hưởng sâu sắc đến chất lượng sống bệnh nhân sau điều trị Thực tế đòi hỏi nhà khoa học cần phải tìm biện pháp hữu hiệu cho chẩn đoán sớm UTTTL Từ suy nghĩ thực chất ung thư biến đổi bất thường gen thể dẫn đến kiểm sốt q trình phân chia tế bào mô quan Dẫn đến tất yếu có xuất sản phẩm biến đổi gen thể Và vấn đề đặt phải tìm thấy sản phẩm đặc trưng cho biến đổi gen tế bào ung thư TTL Điều hướng nhà khoa học tìm đến dấu ấn sinh học đặc hiệu cho mô UTTTL Từ nghiên cứu proteomic protein tế bào, nhà khoa học tìm loại protein có chất nhân tế bào ung thư người UTTTL Với đặc điểm quan trọng protein tăng mạnh tế bào ác tính tuyến tiền liệt mô xung quanh tuyến tiền liệt ung thư đặc trưng cho UTTTL Gần protein đề xuất dấu ấn sinh học tổn thương ác tính tuyến tiền liệt [22,26] Ban đầu, nghiên cứu phát thấy tế bào bình thường có loại protein tách với số lượng từ thành phần tế bào, từ chất nhân, chúng đặt tên NMP (Nuclear matrix protein) Các NMP nói đến bao gồm protein từ chất nhân chiết xuất từ nguồn tự nhiên protein sản xuất công nghệ tái tổ hợp Năm 2005 lần Robert H Getzenberg phương pháp đánh dấu xác định loại protein người khơng có chất nhân tế bào tuyến tiền liệt bình thường mà tồn nhân tế bào UTTTL với lượng nhỏ [40] Người ta đặt tên protein là: EPCA ( Kháng nguyên sớm UTTTL) [25,49] EPCA người phát protein khác với NMP giai đoạn trước chỗ, NMP protein bình thường ln có chất sâu bên nhân tế bào, EPCA protein tồn nhân tế bào UTTTL với lượng nhỏ Ngồi EPCA tìm thấy chủ yếu bên ngồi nhân tế bào, đặc biệt tế bào chất màng tế bào ung thư tuyến tiền liệt [29, 47] Như vậy, so với NMP, biểu EPCA đặc hiệu cho tế bào UTTTL EPCA có trọng lượng phân tử khoảng 40 kD, có mang phần lớn đặc điểm protein Vì EPCA cho đại diện nhóm protein Cho đến nhà khoa học chứng minh có tương quan mức độ biểu EPCA mô với giai đoạn tiến triển ung thư [31,41] EPCA có nhiều phân đoạn peptide khác với chiều dài khoảng đến 15 axit amin EPCA tự nhiên đoạn peptide chúng, có đầy đủ hoạt tính sinh học hay tính sinh miễn dịch để tạo đáp ứng miễn dịch đặc hiệu với kháng thể Bốn năm sau phát EPCA, Robert H Getzenberg lần phương pháp đánh dấu xác định xác đoạn peptide khác EPCA lấy tên EPCA-2 Hiện có hai số phân đoạn tìm nên định danh EPCA-1 EPCA-2 EPCA-2 protein diện khắp tổ chức tuyến tiền liệt bệnh nhân UTTTL coi dấu ấn sinh học hữu ích phát sớm bệnh lâm sàng kể trường hợp có kết mẫu mơ sinh thiết bình thường [40] Các dấu ấn EPCA chứng minh có tế bào tuyến tiền liệt ung thư khơng có bệnh nhân khơng UTTTL Có nghĩa EPCA xuất mô ung thư tuyến tiền liệt bệnh nhân UTTTL [29] Các nghiên cứu cho thấy EPCA có biểu với mức độ cao mơ UTTTL có sâm lấn so với khơng có xâm lấn, điều hướng đến việc sử dụng EPCA để dự đoán xuất mức độ xâm lấn UTTTL theo dõi tiến triển bệnh Theo nghiên cứu khác bệnh nhân có kết sinh thiết ban đầu âm tính, có tới 75% trường hợp có EPCA dương tính, tiến triển thành ung thư năm sau [29] Đáng ý, EPCA phát tuyến tiền liệt người hai năm trước có biểu hình thái học ung thư Như diện EPCA đặc hiệu với UTTTL giai đoạn sớm Vì việc dùng kháng thể đặc hiệu với EPCA giúp phát có mặt EPCA qua chẩn đốn sớm UTTTL Từ kết mở hướng nghiên cứu chẩn đoán sớm UTTTL Bằng phản ứng kết hợp KN-KT, người ta sử dụng kháng thể đặc hiệu với EPCA để xác định có mặt EPCA mô, huyết hay dịch sinh học bệnh nhân UTTTL Những nghiên cứu nhằm hướng đến việc có kháng thể Hơn nữa, kháng thể giúp cho việc dự đoán mức độ nguy hình ung thư nguy di UTTTL [25] Các nghiên cứu xác định EPCA khơng có mơ TTL ung thư mà xuất với nồng cao máu bệnh nhân UTTTL Nồng độ biểu EPCA có khác biệt người có khối u khu trú người có di Vì mức độ biểu EPCA cho phép phân biệt bệnh nhân UTTTL khu trú tuyến người mà khối u lan tuyến Trong nghiên cứu Getzenberg đo nồng độ EPCA-2 330 đàn ông Kết xác định xác tới 90% cho người đàn ơng bị UTTTL khu trú 98% người có khối u lan ngồi tuyến Các thử nghiệm âm tính 97% người đàn ông không UTTTL Các nhà khoa học cho EPCA có độ nhạy cao đặc trưng cho bệnh UTTTL cho phép xác định bệnh dạng vết với tỷ lệ xác tới 94% [31,41] Một nghiên cứu khác sử dụng phương pháp ELISA xác định nồng độ EPCA huyết 449 bệnh nhân phẫu thuật cắt bỏ TTL phì đại so sánh với 112 nam giới khỏe mạnh Với ngưỡng cutoff 10ng /ml, kết cho thấy 100% người đàn ông khỏe mạnh không thấy EPCA huyết người đàn ơng UTTTL phương pháp ELISA xác định với độ đặc hiệu 98% độ nhạy 100% ( EPCA huyết bệnh nhân UTTTL so với người không UTTTL người khỏe mạnh 17,63± 2,42 ng/ml so với 5,58 ± 1,61 ng/ml 4,95 ± 1,43 ng/ml, P