Nghiên cứu điều trị phối hợp cisplatin liều thấp hàng tuần và xạ trị điều biến liều cho ung thư vòm họng giai đoạn IIB-IVA

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mơ vòm họng (UTVH) 10 loại ung thư (UT) thường gặp chiếm tỷ lệ cao ung thư đầu cổ Việt nam [1] Vòm họng nằm khuất sau quan nhạy cảm mắt, mũi, tai, tuyến mang tai, não, liên quan trực tiếp với sọ số dây thần kinh sọ não nên xạ trị phương pháp điều trị Xạ trị UTVH kỹ thuật xạ trị thơng thường (2D; 3D) có kiểm sốt khối u nguyên phát thường gây biến chứng muộn như: giảm thính lực, hoại tử xương hàm, cứng hàm, nghiêm trọng tổn thương viêm não dây thần kinh sọ não, hoại tử thùy thái dương đặc biệt khô miệng viêm teo tuyến nước bọt tổn thương niêm mạc vùng họng miệng không hồi phục, tổn thương teo xơ tổ chức da Theo thời gian, biến chứng muộn xạ trị xuất tỷ lệ thuận với thời gian sống thêm người bệnh Xạ trị kỹ thuật điều biến liều (Intensity Modulated Radiation Therapy -IMRT) tối ưu liều xạ vào vùng thể tích theo định điều trị, thơng tin rõ ràng liều lượng xạ trị mà vùng thể tích nhận Thể tích quan liền kề tối ưu hóa cho liều xạ nhận thấp mức mà quan hồi phục IMRT có giá trị đặc biệt bảo vệ tuyến nước bọt mang tai, liều xạ tối đa để tuyến nước bọt nhận hồi phục 30 Gray (Gy), xạ trị thơng thường liều vào tuyến nước bọt mang tai lên đến 50-60 Gy, xạ trị IMRT tuyến nước bọt nhận vào khoảng 21-26 Gy sau tối ưu hóa liều xạ, mà tuyến nước bọt phục hồi sau xạ trị [2],[3],[4],[5],[6],[7],[8],[9] Do UTVH nhạy cảm với xạ trị hóa chất nên có nhiều nghiên cứu phối hợp điều trị hóa xạ trị thực Năm 1998 thử nghiệm lâm sàng 0099 bắc Mỹ [10] đưa kết nghiên cứu pha III hóa xạ trị đồng thời vào ngày 1, 22, 43 đợt xạ trị kèm theo hóa chất bổ trợ cho bệnh nhân (BN) UTVH giai đoạn III- IV trở thành phác đồ điều trị thường qui, kết nghiên cứu cải thiện thời gian sống thêm BN tỷ lệ hồn thành đủ theo phác đồ điều trị khơng mong đợi phải gián đoạn điều trị nhiều độc tính hóa chất cộng hưởng với xạ trị Sau số tác giả Hồng Kông, Thượng hải Singapo tiến hành áp dụng điều trị UTVH với nhiều thử nghiệm lâm sàng phối hợp hóa xạ trị với phác đồ khác nhau, với số lượng BN lớn theo dõi thời gian dài, tác giả thấy độc tính điều trị tăng đáng kể song tỉ lệ sống thêm nhóm hóa xạ trị vượt trội so với xạ trị đơn nhóm hóa xạ trị với cisplatin liều thấp hàng tuần giảm đáng kể độc tính cấp [6],[10],[11],[12],[13] Hơn nữa, típ mô bệnh học UTVH nước Đông nam Á khác biệt nhiều so với BN Âu Mỹ, thể trạng điều kiện sống không giống họ Từ 2005 đến nay, Bệnh viện K tiến hành điều trị cho số BN UTVH giai đoạn III- IV(N2-3,M0) theo phác đồ hóa xạ đồng thời với cisplatin liều thấp hàng tuần tuần xạ trị (3D) kèm hóa chất bổ trợ sau (thử nghiệm lâm sàng pha II - hợp tác với Diễn đàn hợp tác hạt nhân châu Á- Forum for Nuclear Cooperation in Asia) Kết cho thấy: Độc tính cấp phác đồ thấp, tỷ lệ thực phác đồ cao đáp ứng điều trị tốt [14],[15],[16],[17] Tại Bệnh viện K, từ năm 2014 hệ máy gia tốc chuẩn đa (Multileaf Colimator- MLC) triển khai thêm, kỹ thuật xạ trị đặc biệt tiên tiến đưa vào điều trị cho BN UT, có kỹ thuật IMRT, q vơ giá cho BN UT nói chung BN UTVH nói riêng, góp phần nâng cao chất lượng khám chữa bệnh, làm tăng hài lòng người bệnh Qua bước đầu triển khai kỹ thuật điều trị IMRT kết hợp với hóa chất Cisplatin liều thấp hàng tuần kèm theo hóa trị bổ trợ cho BN UTVH Bệnh viện K nhận thấy: biến chứng cấp, mạn xạ trị giảm đáng kể, đáp ứng điều trị tốt Bên cạnh đó, Việt Nam chưa có cơng trình nghiên cứu đánh giá cách tồn diện lợi ích độc tính hóa-xạ trị đồng thời IMRT cisplatin liều thấp hàng tuần cho UTVH giai đoạn II-IV(N1,2) Vì lý đó: “Nghiên cứu điều trị phối hợp cisplatin liều thấp hàng tuần xạ trị điều biến liều cho ung thư vòm họng giai đoạn IIB-IVA” tiến hành với mục tiêu: Đánh giá đáp ứng độc tính phác đồ điều trị Đánh giá thời gian sống thêm, tái phát di nhóm bệnh nhân nghiên cứu CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 SƠ LƯỢC VỀ GIẢI PHẪU 1.1.1 Giải phẫu vòm mũi họng Hình 1.1: Thiết đồ đứng dọc qua vòm mũi họng [18] - Vòm họng khoang mở nằm sọ, phía sau hốc mũi.Chiều rộng có kích thước 4-5,5 cm, chiều trước sau 2,5-3,5 cm chiều cao cm - Phía trước vòm họng thơng với hốc mũi qua cửa mũi sau Liên quan phía trước với hốc mũi, hố mắt , xoang hàm xoang sàng - Thành sau nằm ngang với mức hai đốt sống cổ liên tiếp với vòm, vùng có đám nang kín tổ chức bạch huyết gọi tuyến hạnh nhân hầu nằm niêm mạc - Thành (nóc vòm) cong úp xuống tương đương với thân xương chẩm mỏm xương bướm - Thành bên có lỗ vòi Eustachian thơng với tai giữa, xung quanh có nhiều mơ bạch huyết gọi hạnh nhân vòi, phía sau hố Rosenmuller (đây nơi hay xuất khối u vòm họng) - Thành hở tạo mặt mềm, trải rộng từ bờ sau xương vòm miệng đến bờ tự mềm [19],[20] 1.1.2 Dẫn lưu bạch huyết vòm Hình 1.2: Dẫn lưu bạch huyết vùng đầu cổ nhóm hạch theo phân loại Robbins [21] Những hiểu biết giải phẫu hệ hạch cổ góp phần quan trọng việc điều trị bệnh ung thư vùng đầu mặt cổ Từ vòm họng, dẫn lưu bạch huyết đổ nhóm hạch bạch huyết chính: chuỗi hạch bạch huyết tĩnh mạch cảnh, chuỗi hạch cổ sau (nhóm hạch gai) chuỗi hạch sau hầu Do dẫn lưu bạch huyết phong phú nên UTVH thường sớm di hạch thường hạch bên Hạch cổ gồm chuỗi: cằm, hàm, cổ trước, cổ bên Có khoảng 200 hạch chạy song song với tĩnh mạch cảnh, thần kinh giao cảm động mạch cảnh chia thành nhóm: cằm, hàm, dãy cảnh, nhóm gai thượng đòn Đặc biệt nhóm hạch nằm nhị thân thân giáp lưỡi mặt, có hạch Kuttner coi hạch Các mạng lưới bạch huyết vùng sau họng, vùng vòm mũi họng, amidan, cằm, hàm đổ dãy cảnh Nhóm gai tiếp nhận bạch mạch hạch nhị thân, hạch chẩm đổ vào dãy cổ ngang Nhóm hạch thượng đòn liên quan đến dẫn lưu bạch huyết khối u vùng đầu mặt cổ Theo Dauod, mạng lưới hệ bạch huyết phong phú nên di hạch UTVH sớm đặc biệt thể ung thư biểu mơ khơng biệt hóa Có tới 90% bệnh nhân có di hạch thời điểm chẩn đốn có 60-80% trường hợp hạch to, khoảng 40-50% trường hợp có di hạch cổ hai bên [22] 1.2 DỊCH TỄ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ UTVH loại ung thư xuất phát từ lớp biểu mơ vòm họng, loại ung thư có đặc điểm riêng dịch tễ học so với loại ung thư đầu cổ khác bao gồm khác biệt tỉ lệ xuất theo vùng địa lý, chủng tộc yếu tố gia đình 1.2.1 Dịch tễ học UTVH bệnh gặp giới xuất nhiều Trung Quốc, Châu Phi số nước Đông nam Á, gặp châu Âu, châu Mỹ Bệnh có tỷ lệ mắc cao vùng Nam Trung Quốc Hồng Kông: 30-100/100.000 dân Nhóm tuổi có nguy mắc cao từ 40-50, nam/ nữ 2/1-3/1 UTVH chiếm khoảng 1% tổng số ca mắc ung thư năm giới, khác vùng địa lý với tỉ lệ mắc trung bình 1/100.000 dân Tỉ lệ nam : nữ 2,3:1 tăng dần theo tuổi Theo Parkin cs [23], UTVH gặp nhiều quốc gia khác Tuy nhiên, tỉ lệ thường 1/100.000 dân hầu hết vùng miền giới Dựa tỉ lệ UTVH, người ta phân chia vùng địa lý thành vùng có tỉ lệ cao, trung bình thấp Những vùng có tỉ lệ UTVH cao tập trung miền Nam Trung Quốc Hong Kong Trong Quảng Đơng vùng có tỉ lệ cao giới, thay đổi từ 20-50/100.000 nam giới Theo số liệu Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế, hàng năm tồn giới có khoảng 80.000 ca 50.000 ca tử vong, riêng Trung Quốc chiếm đến 40% số Những vùng có tỉ lệ UTVH mức trung bình bao gồm nước Đơng Nam Á Malaysia, Thái Lan, Singapore, Philipines, Việt Nam…, người Eskimos vùng Bắc cực, dân số nước Bắc Phi Trung đông Vùng chiếm tỉ lệ UTVH thấp nước Bắc Mỹ châu Âu [24],[25] Hình 1.3: Tỉ lệ UTVH Đơng nam Á[24] Hình 1.4: Tỉ lệ mắc ung thư Việt nam[24] Theo ghi nhận UT Hà nội, UTVH đứng đầu loại ung thư vùng đầu mặt cổ đứng thứ loại ung thư nói chung, tỷ lệ mắc bệnh nam 8,5/100.000 dân/ năm, tỷ lệ mắc nữ 4,3/100.000 dân Theo ghi nhận IARC 2012 tỷ lệ mắc UTVH Việt nam 7,7/100.000 dân nam giới, nữ giới 3,4/100.000 dân Bệnh gặp lứa tuổi chiếm nhiều độ tuổi lao động từ 40-50 tuổi tỷ lệ nam/nữ 2,26 [1], [24],[26],[27],[28] 1.2.2 Các yếu tố nguy * Yếu tố môi trường Nghề nghiệp tiếp xúc với khói bụi, mơi trường thơng khí, hóa chất hydrocacbon thơm yếu tố nguy cao mắc bệnh UTVH Credit Ho nêu lên mối liên quan ăn nhiều cá muối loại thứ ăn bảo quản muối dưa muối, trứng muối, loại củ muối từ nhỏ dẫn tới tăng nguy mắc UTVH, có tới 90% số bệnh nhân UTVH Hơng Kơng có tiền sử ăn nhiều cá muối Chất N-nitrosodimethylamine có cá muối chất gây ung thư đường hô hấp chuột [19],[29] Người Trung Quốc sinh sống Mỹ hệ thứ hai sinh Mỹ có tỷ lệ mắc UTVH thấp so với sinh châu Á, người California da trắng sinh Đơng nam Á có nguy mắc bệnh cao người sinh Mỹ Dickson Flores báo cáo 134 BN cho thấy tỷ lệ mắc người Trung Quốc sinh phương Đông 20,5/100.000 dân/năm, so với 1,32/100.000 dân/năm người Trung Quốc sinh Canada [30] Rượu thuốc xem yếu tố nguy gây mắc bệnh * Yếu tố sinh học Vi rút Epstein-Barr(EBV) nguyên nhân quan trọng UTVH [31],[32],[33] EBV virút thuộc nhóm Herpes virút, Epstein phát lần vào năm 1964 EBV virút DNA, cấu tạo chuỗi xoắn kép polynucleotide có trọng lượng phân tử 108 daltons, mã hóa cho khoảng 100 acid amin khác EBV gặp người khỏe mạnh bình thường (> 90% dân số), chúng xuất chủ yếu dịch tiết niêm mạc vùng hầu Mối liên quan EBV ung thư đề cập lần vào năm 1964 Epstein nhận thấy có diện EBV tế bào lymphô B bệnh nhân bị u lympho Burkitt Người ta thấy bệnh Hodgkin có 50% bệnh nhân phát có EBV tế bào Reed-Sternberg Theo Epstein, vai trò gây bệnh EBV UTVH nêu lên Odd cộng vào năm 1966 Odd nhận thấy nồng độ kháng thể kháng EBV huyết tăng cao nhiều bệnh nhân UTVH Tuy nhiên, vào khoảng năm thập niên 90, với tiến miễn dịch học sinh học phân tử người ta làm sáng tỏ mối liên quan [32],[33] Người ta phát EBV có mặt typ tế bào UTVH : ung thư biểu mô tế bào gai sừng hóa, khơng sừng hóa biệt hóa Tuy nhiên, theo Chan số phiên DNA EBV đo ung thư biểu mô tế bào gai sừng hóa thấp nhiều so với loại khơng sừng hóa biệt hóa Những nghiên cứu sau cho thấy phát DNA EBV bệnh nhân UTVH typ Muroko cộng dùng phương pháp PCR để đo DNA tế bào UTVH khơng phát trường hợp ung thư biểu mơ tế bào gai sừng hóa có DNA EBV, bệnh nhân có loại mơ học khơng sừng hóa biệt hóa tỷ lệ dương tính lên tới 97-100% [34] Mặt khác, người ta nhận thấy gia tăng nồng độ kháng thể kháng thành phần kháng nguyên vỏ EBV (Viral Capsid Antigen -VCA) thành phần DNAse EBV xem yếu tố dự báo nguy mắc bệnh UTVH Nghiên cứu Chien [35] cs vào năm 2003 cho thấy có gia tăng 02 loại kháng thể khả dự báo nguy mắc bệnh UTVH tăng gấp 32,8 lần (p= 95%) Vào năm 2007, Jin cs [36] báo cáo cho thấy giai đoạn cửa sổ từ lúc phát có phản ứng huyết dương tính với 02 loại kháng thể đến lúc phát bệnh UTVH 03 năm Theo Friborg [37], nhiều yếu tố gây kích hoạt EBV, tác nhân sinh ung mơi trường, khói thuốc tình trạng suy giảm miễn dịch Vai trò EBV nghiên cứu có đến 90% dân số giới nhiễm EBV UTVH xuất với tần suất cao số vùng định [32],[33],[38],[39] * Yếu tố di truyền Một số nghiên cứu di truyền học gần cho thấy tỷ lệ mắc UTVH người mà gia đình họ có người mắc bệnh cao bình thường Các nghiên cứu cho thấy có liên quan đột biến gen ức chế u nằm nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 13 bệnh nhân UTVH người Trung Quốc [26] 1.3 CHẨN ĐỐN UNG THƯ VỊM HỌNG Chẩn đoán sớm đem lại kết thuận lợi điều trị bệnh nhân UTVH Mặc dù gần có nhiều tiến chẩn đốn ung thư vòm nội soi, kỹ thuật chẩn đốn hình ảnh chẩn đoán huyết đại khoảng 10% bệnh nhân UTV phát giai đoạn sớm [15] 1.3.1 Triệu chứng lâm sàng Bệnh cảnh lâm sàng UTVH biểu thể sau: - Thể hạch: Theo đa số tác giả, hạch triệu chứng thường gặp giai đoạn toàn phát nhiều nghiên cứu cho thấy hạch thường triệu chứng bệnh, ban đầu hạch nhỏ không đau dễ bị bỏ qua, bên hai bên cổ Trong thời kỳ toàn phát, hạch triệu chứng thường gặp thể, chiếm tới 90% - Thể thần kinh thường gặp thể UTVH lan lên sọ gây tổn thương dây thần kinh sọ - Thể chảy máu: Với triệu chứng thường gặp chảy máu mũi khạc đờm lẫn máu máu chảy từ khối u qua thành họng sau xuống miệng máu chảy qua cửa mũi trước - Thể tai: Thường có biểu ù tai, nghe kém, chảy mủ tai Thể bệnh thường kết hợp với thể bệnh khác - Thể mũi: Với triệu chứng tắc mũi, chảy nước mũi, ngửi hay không ngửi thấy, nguyên nhân khói u vòm che lấp lan rộng đến cửa mũi sau Thể xuất đơn mà thường phối hợp với thể bệnh khác [16],[40],[41],[42],[43] * Các dấu hiệu sớm: Các dấu hiệu sớm thường nghèo nàn, bệnh nhân thường không để ý hay nhầm lẫn với bệnh mũi xoang, cở sở y tế hay bị nhầm lẫn 10 bỏ qua Các dấu hiệu sớm bao gồm đau đầu thoáng qua, ngạt mũi thoáng qua, chảy máu mũi khơng thường xun, ù tai thống qua bên, tiêng ve kêu Đáng ý triệu chứng thường xảy bên, đặc điểm quan trọng giúp thày thuốc lâm sàng chẩn đoán phân biệt với bệnh khác Có thể xuất hạch cổ từ đầu, thường góc hàm, hạch nhỏ, khơng đau khơng ảnh hưởng đến sinh hoạt bình thường Thường bệnh nhân khơng biết biết khơng cho cần phải kiểm tra Nhiều trường hợp chưa tìm thấy u ngun phát có hạch nhiều bệnh nhân chẩn đốn UTVH thơng qua việc chẩn đoán hạch Các dấu hiệu rễ bị bỏ qua không khám xét cách kĩ lưỡng sở khám bệnh chuyên khoa Nếu không chẩn đốn điều trị kịp thời bệnh tiếp tục tiến triển sang giai đoạn muộn * Các dấu hiệu muộn: Thường có sau 3-6 tháng kể từ xuất triệu chứng đầu tiên, thường khối u phát triển chỗ xâm lấn gây - Triệu chứng hạch cổ: Phổ biến vị trí hạch cổ cao, đặc biệt hạch cổ sau (hạch nhị thân) Di hạch sớm lan đến hạch sau hầu Hạch xuất hai bên cổ, nhầm với viêm tuyến mang tai bên hay đối bên với u nguyên phát hai bên Trong UTVH, 85-90% di hạch cổ bên khoảng 50% di hạch cổ 02 bên Hiếm thấy di đơn độc hạch cổ đối bên Hạch sau hầu xem vị trí di hạch UTVH, nhiên phát qua thăm khám lâm sàng vị trí hạch nằm sâu Vị trí di hạch thường gặp hạch cổ nhóm II nhóm V Những bệnh nhân có di hạch lớn hạch phát vị trí gặp vùng hàm vùng chẩm Di hạch trung thất gặp - Triệu chứng mũi: Ngạt tắc mũi, chảy máu mũi, hay xì nhày lẫn máu u lớn gây bít tắc hoại tử u CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự - Hạnh phúc BÀI LUẬN VỀ DỰ ĐỊNH NGHIÊN CỨU Họ tên thí sinh: PHẠM LÂM SƠN Cơ quan công tác: Bệnh viện K Chuyên ngành dự tuyển: Ung thư Mã số : 62721049 Lý lựa chọn đề tài, lĩnh vực nghiên cứu: Theo ghi nhận UT Hà nội, UTVH đứng đầu loại ung thư vùng đầu mặt cổ đứng thứ loại ung thư nói chung, tỷ lệ mắc bệnh nam 8,5/100.000 dân/ năm, tỷ lệ mắc nữ 4,3/100.000 dân Theo ghi nhận IARC 2012 tỷ lệ mắc UTVH Việt nam 7,7/100.000 dân nam giới, nữ giới 3,4/100.000 dân Bệnh gặp lứa tuổi chiếm nhiều độ tuổi lao động từ 40-50 tuổi Tỷ lệ nam/nữ 2,26 Vòm họng nằm khuất sau quan nhạy cảm mắt, mũi, tai, tuyến mang tai, não, liên quan trực tiếp với sọ số dây thần kinh sọ não Do vậy, nhiều thập kỷ trước kỹ thuật xạ trị thơng thường (2D; 3D) có kiểm soát khối u nguyên phát thường gây biến chứng khơng mong muốn giảm thính lực, hoại tử xương hàm, cứng hàm teo xơ vùng hàm mặt, nghiêm trọng tổn thương viêm não dây thần kinh sọ não, hoại tử thùy thái dương đặc biệt khô miệng viêm teo tuyến nước bọt tổn thương niêm mạc vùng họng miệng không hồi phục, tổn thương teo xơ tổ chức da Theo thời gian, biến chứng muộn xạ trị xuất tỷ lệ thuận với thời gian sống thêm người bệnh Xạ trị kỹ thuật điều biến liều (IMRT) tối ưu liều xạ vào vùng thể tích theo định điều trị, thơng tin rõ ràng liều lượng xạ trị mà vùng thể tích nhận Thể tích quan nguy cấp tối ưu hóa cho liều xạ nhận thấp mức mà quan hồi phục Theo nghiên cứu tác giả nước ngoài, nơi điều trị IMRT điều trị thường qui cho bệnh nhân ung thư tuyến nước bọt mang tai quan hưởng lợi điều trị IMRT Lý điều trị 2D-3D liều xạ mà tuyến mang tai nhận khoảng 60-66 Gy xạ trị IMRT tuyến mang tai nhận trung bình khoảng 21-26 Gy, mà tuyến mang tai sau điều trị hồi phục được, mang lại chất lượng tốt cho bệnh nhân ung thư vòm họng Do UTVH nhạy cảm với xạ trị hóa chất nên có nhiều nghiên cứu phối hợp hóa xạ trị thực Năm 1998 thử nghiệm lâm sàng 0099 bắc Mỹ đưa kết điều trị pha III hóa xạ trị đồng thời kèm theo hóa chất bổ trợ cho UTVH giai đoạn III, IV trở thành phác đồ điều trị chuẩn, kết nghiên cứu cải thiện thời gian sống thêm BN tỷ lệ hoàn thành đủ theo phác đồ điều trị không mong đợi phải gián đoạn điều trị nhiều độc tính hóa chất cộng hưởng với xạ trị Sau số tác giả Hồng Kông, Thượng hải Singapo tiến hành áp dụng điều trị UTVH với nhiều thử nghiệm lâm sàng phối hợp hóa xạ trị với phác đồ khác nhau, với số lượng bệnh nhân lớn theo dõi thời gian dài, tác giả thấy độc tính điều trị tăng đáng kể song tỉ lệ sống thêm nhóm hóa xạ trị vượt trội nhóm hóa xạ trị với cisplatin liều thấp hàng tuần giảm đáng kể độc tính cấp Ở Việt nam có nhiều nghiên cứu phác đồ hóa xạ trị đồng thời cho ung thư vòm họng: Lê Chính Đại(2003), Bùi Vinh Quang 2012, Đặng Huy Quốc Thịnh 2012… Trong nhiều lợi ích việc điều trị phối hợp Hóa Xạ trị đồng thời, nhiên biến chứng muộn xạ trị chiếm tỉ lệ cao nghiên cứu việc sử dụng kỹ thuậ xạ trị 2D, 3D cho nghiên cứu Tại Bệnh viện K, từ năm 2014 hệ máy gia tốc chuẩn đa (MLC) triển khai thêm, kỹ thuật xạ trị đưa vào điều trị cho bệnh nhân ung thư, có kỹ thuật IMRT, góp phần nâng cao chất lượng khám chữa bệnh, làm tăng hài lòng người bệnh Qua bước đầu triển khai kỹ thuật điều trị IMRT kết hợp với hóa chất Cisplatin liều thấp hàng tuần kèm theo hóa trị bổ trợ cho bệnh nhân UTVH Bệnh viện K nhận thấy: biến chứng cấp xạ trị giảm đáng kể, đáp ứng điều trị tốt Bên cạnh đó, Việt Nam chưa có cơng trình nghiên cứu đánh giá cách tồn diện lợi ích độc tính hóa-xạ trị đồng thời IMRT cisplatin liều thấp hàng tuần cho UTVH giai đoạn II-IV Chúng thực đề tài: Nghiên cứu điều trị phối hợp cisplatin liều thấp hàng tuần xạ trị điều biến liều cho ung thư vòm họng giai đoạn IIB-IVA với mục đích: Đánh giá đáp ứng độc tính cấp phác đồ đánh giá biến chứng mạn, tái phát, di nhóm bệnh nhân nghiên cứu Tìm hiểu số yếu tố tiên lượng ung thư vòm họng, nhằm nâng cao lực chẩn đoán khẳng định lần lợi IMRT điều trị UTVH Mục tiêu mong muốn đạt đăng ký học nghiên cứu sinh: Là bác sĩ làm bệnh viện chuyên nghành điều trị ung thư mong muốn học nghiên cứu sinh với mục tiêu trang bị thêm nhiều kiến thức nhằm nâng cao khả chuyên mơn, nghiên cứu cơng việc Lý lựa chọn sở đào tạo: Trường Đại học Y Hà Nội Trường Đại học đầu ngành Quốc gia, có chiều dầy lịch sử 100 năm Trường Đại học Y Hà Nội với kinh nghiệm đào tạo sau Đại học nói chung đào tạo Tiến sĩ nói riêng khơng giúp nghiên cứu sinh có điều kiện thuận lợi học tập, nghiên cứu mà tạo điều kiện thuận lợi để nghiên cứu sinh dễ dàng hợp tác nghiên cứu liên viện, liên Bộ môn đảm bảo tiến độ, chất lượng nghiên cứu thông qua hội nghị khoa học dành riêng cho nghiên cứu sinh Bộ môn Ung thư Bộ mơn có đội ngũ cán với hàm lượng chất xám cao Nhiều Giáo sư, Phó Giáo sư, Tiến sĩ có uy tín chun mơn khơng nước mà bình diện quốc tế lại hết lòng giúp đỡ, giảng dạy cho học viên vậy, nghiên cứu sinh khơng học tập, làm việc hướng dẫn nhà khoa học hàng đầu chuyên ngành Ung thư mà học tập y đạo y đức Là bác sĩ đào tạo, học tập mái trường Đại học có lịch sử lâu đời Đông Dương, học chuyên ngành Thầy, Cô Bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội nên địa mà muốn lựa chọn làm nơi thực nghiên cứu mình, nhằm lĩnh hội thêm nhiều kiến thức từ thày, Từ nâng cao lực cơng tác chun mơn Những dự định kế hoạch để đạt mục tiêu mong muốn: Dự kiến thời gian cho công việc phải làm - 10/2016 - 3/2019: Thu thập số liệu - 10/2017 - 8/2019: Thông qua chuyên đề - 5/2019 - 8/2019: Xử lý số liệu - 6/2019 - 10/2019: Viết luận án Kinh nghiệm: Thời gian công tác lĩnh vực nghiên cứu: 13 năm, trang bị đủ kiến thức điều trị IMRT, thành thạo công việc lập kế hoạch thực kế hoạch điều trị IMRT cho bệnh nhân ung thư Dự kiến việc làm sau tốt nghiệp: - Tiếp tục cơng tác chẩn đốn, điều trị bệnh nhân Ung thư Bệnh viện K - Tham gia công tác đào tạo, đạo tuyến - Đăng cơng trình nghiên cứu Tạp chí Y học - Mở rộng ứng dụng kết công trình nghiên cứu Đề xuất người hướng dẫn: - Người hướng dẫn 1: Tiến sĩ Bùi Vinh Quang, Trưởng khoa Xạ tổng hợp, - Bệnh viện K Người hướng dẫn 2: Phó giáo sư Tiến sĩ Vũ Hồng Thăng, Phó trưởng mơn ung thư trường Đại học Y Hà Nội MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Hành chính: Họ tên: Số hồ sơ: Tuổi: Giới: nam, nữ Địa chỉ: Nghề nghiệp: Số ĐT: Khi cần báo tin cho: Ngày vào viện: Ngày viện: Chẩn đoán tuyến trước: Đặc điểm lâm sàng: 2.1 Triệu chứng năng: - Triệu chứng đầu tiên: - Các triệu chứng khác: Đau đầu Ù tai Ngạt tắc mũi Chảy máu Dấu hiệu thần kinh Hạch cổ - Thời gian từ có triệu chứng đến khám tháng 2.2 Triệu chứng toàn thân: Da, niêm mạc Gầy sút Kg thời gian tháng Mạch HA Nhiệt độ 2.3 Tiền sử: Hút thuốc Uống rượu Gia đình có người bị ung thư Bị ung thư khác 2.4 Triệu chứng thực thể: 2.4.1 Khám u: - Kích thước: cm - Vị trí: + Thành phải: + Thành trái + Trần vòm + Xâm lấn cửa mũi sau + Xâm lấn họng miệng - Tính chất: + Sùi + Loét + Thể niêm + Thể phối hợp 2.4.2 Khám hạch: - Vị trí: Vị trí phân theo nhóm 1,2,3,4,5,6 - Kích thước: cm Số lượng: - Tính chất: + Mềm + Chắc + Cứng + Dính thành khối + Di động + Cố định + Loét + Đau 2.4.3 Các triệu chứng bất thường khác: Các dấu hiệu cận lâm sàng: - Huyết học: + CTM HC BC CTBC HST TC + Sinh hoá máu: Ure Đường Bilirubin TP SGOT SGPT Creatinin Đinh lượng EBV - Nội soi: Vòm Hạ họng quản - Chẩn đốn hình ảnh: CT, MRI đầu cổ PET CT Xạ hình xương XQ phổi Siêu âm hạch cổ Siêu âm ổ bụng - Chẩn đoán tế bào học: - Chẩn đốn mơ bệnh học: - Các xét nghiệm khác để đánh giá tình trạng bệnh chung Tóm tắt ba: Chẩn đốn: Ung thư vòm họng T Thể GFBL: Tiên lượng: Điều trị: - Ngày bắt đầu điều trị: - Ngày kết thúc điều trị: N M giai đoạn - Tổng số ngày điều trị: - Liều điều trị: - Tổng liều xạ: - Số đợt hóa xạ trị - Số đợt hóa trị bổ trợ - Gián đoạn điều trị tuần Đánh giá kết điều trị: 8.1 Kết gần: Đánh giá triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng hàng tuần đợt điều trị hoá xạ đồng thời, sau đợt điều trị hoá chất bổ trợ, kết thúc điều trị hoá xạ đồng thời hoá trị bổ trợ Lâm sàng: Toàn thân (karnofsky): Cân nặng Tại chỗ: + Cơ (hết, giảm, không thay đổi,nặng lên với triệu chứng bệnh + Thực thể (đáp ứng hồn tồn, phần, khơng thay đổi, tiến triển) Cận lâm sàng: Độc tính với hệ tạo huyết ( từ độ 0-4) Hồng cầu BC Hemoglobin Tiểu cầu Độc tính hệ tạo huyết ( từ độ 0-4) SGOT SGPT Ure Creatinin Tác dụng phụ không mong muốn khác (độ từ 0-4) Nôn Buồn nôn Viêm miệng Tiêu chảy Rụng tóc Đánh giá biến chứng cấp xạ trị (độ từ 0-4) Da Niêm mạc Tuyến nước bọt Thanh quản Tuỷ sống 8.2 Kết xa (tới thời điểm thu thập số liệu): - Còn sống khoẻ mạnh: - Tái phát: + Tại u: sau điều trị .tháng + Tại hạch: sau điều trị tháng + Di xa: vị trí - Biến chứng mãn xạ trị: (Từ độ 0-5) Da Tổ chức da Niêm mạc Tuỷ sống Tuyến nước bọt Thanh quản Thực quản Xương hàm Khít hàm - Tử vong do: + Bệnh chỗ trình điều trị: + Bệnh ung thư khác: + Di xa: + Nguyên nhân khác ung thư: Ngày thu thập số liệu: thời gian BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ PHẠM LÂM SƠN NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP CISPLATIN LIỀU THẤP VÀ XẠ TRỊ ĐIỀU BIẾN LIỀU CHO UNG THƯ VÒM HỌNG GIAI ĐOẠN IIB-IVA ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH HÀ NỘI – 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ PHẠM LÂM SƠN NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP CISPLATIN LIỀU THẤP VÀ XẠ TRỊ ĐIỀU BIẾN LIỀU CHO UNG THƯ VÒM HỌNG GIAI ĐOẠN IIB-IVA Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 62721049 ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH NGƯỜI DỰ KIẾN HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS Bùi Vinh Quang PGS.TS Vũ Hồng Thăng HÀ NỘI - 2016 CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG ĐỀ CƯƠNG AJCC : American Joint committee (Ủy ban phòng chống ung thư Hoa kỳ) BN : Bệnh nhân BSA : Body surface area (diện tích bề mặt thể) CTV : Clinical target volumes (thể tích bia lâm sàng) CTV-P : Clinical target volume at primary (thể tích bia lâm sàng u nguyên phát) GTV : Gross tumor volume (thể tích khối u thô) Gy : Gray: 1Gray = 100 radians HXT : Hóa xạ trị IMRT : Intensity Modulated Radiation Therapy (xạ trị điều biến cường độ liều tia) PET- CT : Positron-Emission tomography (chụp cắt lớp phát xạ positron) PTV : Planning target volumes (thể tích lập kế hoạch xạ trị) RTOG : Radiation therapy Oncology Group (Nhóm xạ trị ung thư) UICC : Union Internationale contre le Cancer (Hiêp hội quốc tế phòng chống ung thư) UT : Ung thư UTVH : Ung thư vòm họng WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 1.1 SƠ LƯỢC VỀ GIẢI PHẪU 1.1.1 Giải phẫu vòm mũi họng .3 1.1.2 Dẫn lưu bạch huyết vòm 1.2 DỊCH TỄ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ 1.2.1 Dịch tễ học 1.2.2 Các yếu tố nguy 1.3 CHẨN ĐOÁN UNG THƯ VÒM HỌNG .9 1.3.1 Triệu chứng lâm sàng 1.3.2 Khám lâm sàng 12 1.3.3 Chẩn đoán cận lâm sàng 13 1.3.4 Chẩn đoán xác định .15 1.3.5 Chẩn đoán giai đoạn bệnh: 15 1.4 ĐIỀU TRỊ 16 1.4.1 Phẫu thuật 16 1.4.2 Hóa chất 17 1.4.3 Xạ trị 17 1.4.4 Xu hướng điều trị UTVH giai đoạn tiến triển chỗ kết điều trị 19 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 22 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .22 2.2.2 Cỡ mẫu 23 2.2.3 Chọn mẫu 23 2.2.4 Các quy trình thao tác chuẩn dùng nghiên cứu 23 2.2.5 Điều trị: .25 2.2.6 Đánh giá đáp ứng điều trị độc tính 29 2.2.7 Đánh giá biến chứng muộn, sống thêm, tái phát, di căn: .30 2.3 THU THẬP VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU .31 2.4 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 31 CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32 3.1 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 32 3.1.1 Tuổi giới 32 3.1.2 Thời gian phát hiện, lý khám triệu chứng 32 3.1.3 Đặc điểm u nguyên phát: .32 3.1.4 Đặc điểm hạch cổ di .32 3.1.5 Xếp loại giai đoạn theo AJCC 2010 32 3.1.6 Định lượng EBV/ DNA trước điều trị 32 3.2 ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG VÀ ĐỘC TÍNH CẤP 32 3.2.1 Thực phác đồ điều trị bệnh nhân nghiên cứu: .32 3.2.2 Đánh giá đáp ứng 32 3.2.3 Đánh giá độc tính cấp phác đồ 33 3.3 ĐÁNH GIÁ BIẾN CHỨNG MẠN, TÁI PHÁT, DI CĂN 33 3.3.1 Biến chứng mạn 33 3.3.2 Thời gian sống thêm 33 3.3.3 Tái phát di 33 CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 34 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 34 DỰ KIẾN THỜI GIAN VÀ KINH PHÍ .35 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Thiết đồ đứng dọc qua vòm mũi họng Hình 1.2: Dẫn lưu bạch huyết vùng đầu cổ nhóm hạch theo phân loại Robbins Hình 1.3: Tỉ lệ UTVH Đơng nam Á Hình 1.4: Tỉ lệ mắc ung thư Việt nam .6 Hình 1.5: So sánh đường đồng liều xạ trị IMRT 3D CRT .18 Hình 2.1: Cố định bệnh nhân 25 Hình 2.2: Các thể tích xạ trị theo GTV, CTV PTV theo RTOG 0651 27 Hình 2.3: Một số tổ chức liền kề vòm họng cần tối ưu hóa 27 ... hóa -xạ trị đồng thời IMRT cisplatin liều thấp hàng tuần cho UTVH giai đoạn II-IV(N1,2) Vì lý đó: Nghiên cứu điều trị phối hợp cisplatin liều thấp hàng tuần xạ trị điều biến liều cho ung thư vòm. .. (2012) nghiên cứu 121 bệnh nhân UTVH giai đoạn IIIIVb điều trị hóa -xạ trị đồng thời với cisplatin liều thấp tuần 114 bệnh nhân giai đoạn xạ trị đơn cho thấy: Phối hợp hóa trị đồng thời với xạ trị. .. giai đoạn III,IV 69 bệnh nhân xạ trị đơn thần, 78 bệnh nhân điều trị phối hợp Tổng liều xạ chung cho hai nhóm 70Gy, phân liều 1,8-2 Gy/ngày x ngày /tuần Nhóm điều trị phối hợp tiến hành điều trị