NGHIÊN cứu ỨNG DỤNG PHƯƠNG PHÁP CHỌC hút tế bào xác ĐỊNH đột BIẾN GEN BRAF v600e TRÊN BỆNH NHÂN TUYẾN GIÁP có CHỈ ĐỊNH PHẪU THUẬT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ ANH ĐỨC NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHƯƠNG PHÁP CHỌC HÚT TẾ BÀO XÁC ĐỊNH ĐỘT BIẾN GEN BRAF V600E TRÊN BỆNH NHÂN TUYẾN GIÁP CÓ CHỈ ĐỊNH PHẪU THUẬT ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA II HÀ NỘI – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ ANH ĐỨC NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHƯƠNG PHÁP CHỌC HÚT TẾ BÀO XÁC ĐỊNH ĐỘT BIẾN GEN BRAF V600E TRÊN BỆNH NHÂN TUYẾN GIÁP CÓ CHỈ ĐỊNH PHẪU THUẬT Chuyên ngành: Tai mũi họng Mã số: CK 62725305 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA II Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Quang Trung HÀ NỘI – 2019 CHỮ VIẾT TẮT BRAF B-type Raf kinase DNA Deoxyribonucleic acid RNA Ribonucleic acid MuS-RT Mutation Specific Reverse Transcription (Phản ứng phiên mã ngược đặc hiệu) PTC Papillary Thyroid Carcinoma (ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú) PCR Polymerase Chain Reaction (Phản ứng khếch đại chuỗi) RT Reverse Transcription (Phiên mã ngược) TG Tuyến Giáp UTTG Ung thư tuyến giáp BN Bệnh nhân TK TQQN Thần kinh quản quặt ngược ĐM Động mạch MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư tuyến giáp loại ung thư thuộc vùng đầu cổ, ung thư phổ biến hệ nội tiết, chiếm khoảng 90% trường hợp chiếm khoảng - 2% loại ung thư nói chung [1] Năm 2004, theo WHO, giới có khoảng 49.211 ca mắc, chiếm tỷ lệ 1,5/100.000 dân, số ca tử vong 11.206 người, chiếm tỷ lệ 0,3/100.000 dân [44] Theo nghiên cứu Bệnh viện K Hà Nội, vào năm 2000, tỷ lệ ung thư tuyến giáp Việt Nam vào khoảng 1,9/100.000 dân [1], typ ung thư biểu mơ thể nhú chiếm từ 70 - 85% [40] Đến năm 2010, tỷ lệ mắc UTTG đạt tới 8,4/100.000 dân tổng số ca mắc 3.211 trường hợp [13] Ung thư tuyến giáp gồm loại mơ bệnh học ung thư thể nhú, ung thư thể nang, ung thư thể tủy ung thư khơng biệt hóa Trong ung thư biểu mơ thể nhú hay gặp ung thư tuyến giáp với tỷ lệ khoảng 80% [3] Ung thư phát sinh tích lũy đột biến gen làm thay đổi cấu trúc tế bào, dẫn đến làm thay đổi tăng sinh, phân chia, biệt hóa chết theo chương trình tế bào [23] Trong đó, đột biến gen BRAF (B-type Raf kinase) [14] báo cáo nhiều loại ung thư người với tần số 8% tổng tất loại khối u [39] Đột biến gặp nhiều ung thư da (~ 70%), ung thư tuyến giáp thể nhú (30% - 70%), ung thư buồng trứng (15% - 30%) ung thư đại trực tràng (5% - 20%) [27] Gen BRAF thuộc nhiễm sắc thể số 7, gồm 21 exon mã hóa cho protein kinase serine/threonine BRAF dài 766 axit amin Đột biến gen BRAF có tầm quan trọng đặc biệt ung thư người, bệnh có lệ cao đột biến gen BRAF, ung thư tuyến giáp Tất đột biến gen BRAF xảy domain kinase với 90% đột biến xảy exon 15 đột biến điểm T1799A, làm thay đổi axit amin valin thành axit glutamic (V600E) dẫn đến thay đổi cấu hình hoạt hóa protein kinase BRAF [27] Từ gây hoạt hóa liên tục đường truyền tín hiệu nội bào, hậu làm tế bào tăng sinh liên tục, ức chế chết theo chương trình dẫn đến tượng kháng thuốc nhiều loại ung thư Đối với nhóm bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể nhú (PTC) mang đột biến gen BRAF V600E, nguy bệnh học lâm sàng xâm lấn ngoại vi tuyến giáp, di hạch bạch huyết, giai đoạn tiến triển III/IV tỉ lệ tái phát tỉ lệ tử vong cao bệnh nhân PTC không mang đột biến gen BRAF [20,27] Điều cho thấy đột biến gen BRAF đóng vai trò thúc đẩy phát triển tế bào ung thư, dấu ấn sinh học tiên lượng xấu PTC Từ nhiều thập kỷ qua, nhiều tác giả giới nghiên cứu cố tìm kiếm phương pháp chẩn đốn khối u tuyến giáp với mong muốn phương pháp chẩn đoán đáp ứng tiêu chí dễ áp dụng, an tồn đạt độ xác cao Kỹ thuật chọc hút kim nhỏ (FNA) xét nghiệm tế bào học thường quy chẩn đoán trước phẫu thuật ung thư tuyến giáp với độ nhạy, độ đặc hiệu tương ứng đạt 70-98% 55-100% [5] Đây kỹ thuật đầu tay thực hành lâm sàng, nhiên có tới 15-20% số trường hợp không xác định chẩn đốn có khoảng 10-40% số bệnh phẩm chẩn đốn nghi ngờ khơng đủ tiêu chuẩn xét nghiệm [2,15] Trong số trường hợp phẫu thuật loại bỏ nhân giáp có 8-56% phát có tế bào ác tính [1], có nhiều bệnh nhân phải chịu phẫu thuật khơng cần thiết Có khoảng 1-3% số trường hợp chẩn đốn FNA âm tính giả nên bệnh nhân hội phát điều trị bệnh sớm [14] Việc phát triển phương pháp chẩn đốn có độ nhạy, độ đặc hiệu cao hỗ trợ cho kỹ thuật FNA xác vô cần thiết Các kết công bố giới khẳng định giá trị đột biến kết hợp với FNA làm tăng độ nhạy, độ đặc hiệu tính xác kỹ thuật chẩn đoán [6,8] Tại Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu ứng dụng đột biến gen BRAF V600E qua chọc hút tế bào trước mổ bệnh nhân tuyến giáp nên thực đề tài: “Nghiên cứu ứng dụng phương pháp chọc hút tế bào xác định đột biến gen BRAF V600E bệnh nhân tuyến giáp có định phẫu thuật” với hai muc tiêu sau: Mô tả đặc điểm lâm sàng, siêu âm, tế bào học mô bệnh học bướu nhân tuyến giáp Đối chiếu kết xác định đột biến gen BRAF V600E với kết tế bào học mô bệnh học Chương TỔNG QUAN 1.1 LỊCH SỬ NGHIÊN CỨ 1.1.1 Trên giới Năm 1543, Andrea Vesalius người mô tả tuyến giáp, ông cho tuyến giáp giống tuyến nước bọt có tác dụng làm ẩm khí phế quản Hơn kỷ sau, Morgagni viết vùng cổ có tuyến tiết dịch chất dịch tiết vào máu Năm 1812, Gay-Lussac phát chất iod nhiều bác sĩ sử dụng iod việc điều trị bướu cổ, nhiên phải đến năm 1895 Eugen Bauman chứng minh có mặt iod hợp chất sinh học tuyến giáp [7] Thời kỳ đầu, thể bướu nhân tuyến giáp chủ yếu mô tả nhà ngoại khoa Trong năm đầu kỷ 19, Guillaume Dupuytren nêu loại bướu giáp bao gồm: bướu nang, bướu xơ sản nhu mô tuyến Từ năm cuối kỷ XIX đầu kỷ XX người ta bắt đầu nghiên cứu nhiều tới ung thư tuyến giáp Năm 1883 Beck người báo cáo trường hợp ung thư tuyến giáp Năm 1930, Martin Ellis công bố việc sử dụng chọc hút tế bào kim nhỏ để chẩn đoán BNTG, nhiên phải đến năm 1970 chọc hút tế bào kim nhỏ công nhận sử dụng cách rộng rãi ngày [] Đầu năm 1960, Abramov, Myren C (1962), Nilsson L.R (1964), Crile G (1966) dùng phương pháp chọc hút kim nhỏ làm tế bào học chẩn đoán bệnh lý tuyến giáp [9,10] Năm 1969, Kratochwil giới thiệu chọc hút tế bào hướng dẫn siêu âm [11] Về điều trị, năm cuối kỷ IX Kocher người tiên phong phẫu thuật tuyến giáp, từ đến có nhiều tác giả nghiên cứu, phát triển hoàn thiện phương pháp phẫu thuật Seidlin người điều trị UTTG đồng vị phóng xạ I131 [10], [12] Đến có nhiều phương pháp điều trị UTTG phẫu thuật, điều trị phóng xạ, hóa trị liệu, hormon liệu pháp… nhiều phương pháp phối hợp 1.1.2 Trong nước Từ năm đầu thập kỷ 70 kỷ XX, Nguyễn Vượng người sử dụng kỹ thuật chọc hút kim nhỏ để chẩn đốn bệnh có bệnh tuyến giáp Năm 1982, Phạm Gia Khải người sử dụng siêu âm chẩn đoán bệnh tuyến giáp Năm 1995 Phạm Văn Choang cộng đánh giá kết siêu âm tuyến giáp Bệnh viện Nội tiết Trung ương cho biết siêu âm phát khối u nhỏ (0,5 – cm) nằm sâu tuyến giáp mà thăm khám lâm sàng dễ bỏ sót [15] Năm 2000 Tạ Văn Bình nghiên cứu đặc điểm bướu giáp nhân qua siêu âm cho biết bướu giáp nhân có tỷ lệ ung thư từ – 18%, bướu nhân tuổi trẻ khả ung thư cao (từ 14 – 61%) [16] Năm 2002, Trần Đình Hà cộng nghiên cứu việc dùng I131 chẩn đốn điều trị ung thư biểu mơ tuyến giáp thể nhú thể nang Vì hai loại tế bào ung thư có khả tập trung iod tế bào nang giáp bình thường, nên người ta xác định phần tuyến lại ung thư tuyến giáp di sau phẫu thuật [17] Ngoài tác giả khác như: Lê Trung Thọ, Nguyễn Mạnh Hùng, công bố nghiên cứu tế bào học ung thư tuyến giáp [22][18] 1.2 GIẢI PHẪU TUYẾN GIÁP 1.2.1 Giải phẫu đại thể tuyến giáp Tuyến giáp tuyến nội tiết nằm vùng cổ trước, gồm thùy phải trái, nối với eo giáp Tuyến giáp có bao xơ riêng bọc bao mỏng trước khí quản cân cổ tạo thành 10 Eo giáp nằm trước khí quản từ sụn khí quản thứ đến thứ tư Liên quan phía trước eo giáp từ nông vào sâu tĩnh mạch cảnh trước, cân cổ nơng, mạc móng, giáp móng, ức giáp mạc trước khí quản Từ bờ eo giáp thường có thùy tháp di tích ống giáp lưỡi, chạy lên tới xương móng Thùy bên tuyến giáp có hình tháp ba mặt dài - 8cm, rộng từ - 4cm, trọng lượng 40 - 42g, nằm trước bên khí quản, trải dài từ hai bên sụn giáp đến vòng sụn khí quản thứ năm Mỗi thùy tuyến giáp liên quan với bên sụn giáp, nhẫn giáp, khít họng dưới, khí quản, thực quản, thần kinh quản quặt ngược thần kinh quản Phía trước ngồi liên quan từ nông vào sâu với bụng vai móng, ức móng, ức giáp Phía liên quan với bao cảnh thành phần Do treo vào khung sụn - khí quản dây chằng treo trước sau nên tuyến giáp di động lên nuốt vào Đặc tính cho phép phân biệt khối thuộc tuyến giáp với khối khác vùng cổ vốn khơng di động theo nhịp nuốt Hình 1.1 Tuyến giáp nhìn từ trước [24] 45 13 - 24 24 - 36 > 36 Tổng Nhận xét: 3.1.2.2 Lý khám bệnh triệu chứng Bảng 3.4 Lý khám bệnh triệu chứng Lý vào viện Khối sưng phồng vùng cổ Hạch cổ U hạch cổ Khàn tiếng Nuốt vướng Khó thở Biểu cường giáp Kiểm tra sức khỏe định kì n Tỷ lệ (%) Nhận xét: 3.1.2.3 Tình trạng tồn thân Bảng 3.5 Tình trạng tồn thân Lý vào viện n Bình thường Gầy sút Tổng Nhận xét: Tỷ lệ (%) 46 3.1.2.4 Triệu chứng thực thể a) Phân độ tuyến giáp Bảng 3.6 Phân độ tuyến giáp Độ to n Tỷ lệ (%) Nhận xét: I II III IV n b) Đặc điểm u Bảng 3.7 Đặc điểm u Đặc điểm u * Sờ thấy u (n =102) Có thấy Không thấy * Mật độ u (n = 100) Cứng Mềm * Ranh giới u (n = 100) Rõ Khơng rõ * Vị trí u (n=100) Thùy phải Thùy trái Eo Hai thùy * Độ di động(n =100) Di động Di động hạn chế Không di động n Tỉ lệ % n Tỉ lệ % Nhận xét: c) Đặc điểm hạch Bảng 3.8 Đặc điểm hạch * Sờ thấy hạch (n =102) Sờ thấy Không sờ thấy * Mật độ hạch (n =17) 47 Cứng Mềm * Vị trí hạch (n = 17) Nhóm hạch cảnh (II, III, IV) Nhóm VI Nhóm khác (I, V) Nhận xét: d) Tình trạng dây Bảng 3.9 Tình trạng dây n Tỉ lệ % * Tình trạng dây thanh(n =102) Di động Cố định, hạn chế di động * Vị trí so với u(n = 11) Cùng bên Đối bên Hai bên Nhận xét: 3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 3.1.3.1 Siêu âm vùng cổ a) Kết siêu âm tuyến giáp Bảng 3.10 Kết siêu âm tuyến giáp Siêu âm Can xi hố vi thể Ranh giới khơng rõ Giảm âm Tính chất u Khối nhân đặc Khối hỗn hợp âm Tổng n Tỷ lệ % 48 Nhận xét: Bảng 3.11 Kích thước khối u siêu âm Kích thước (cm) 4 Tổng Nhận xét: n Tỉ lệ % 49 b) Kết siêu âm hạch cổ Bảng 3.12 Kết siêu âm hạch cổ n Tỉ lệ % * Hạch (n = 102) Có hạch Khơng có hạch Tổng * Vị trí hạch (n =22) Nhóm II, III, IV Nhóm VI Nhóm khác Tổng Nhận xét: 3.1.3.2 Kết chọc hút tế bào kim nhỏ Bảng 3.13 Kết chọc hút tế bào kim nhỏ Kết Âm tính Dương tính Nghi ngờ ác tính Khơng xác định Tổng n Tỉ lệ % Nhận xét: 3.1.3.3 Kết xét nghiệm đột biến gen BRAF V600E Bảng 3.14 Kết xét nghiệm đột biến gen BRAFV600E Kết Âm tính Dương tính Tổng n Tỉ lệ % 50 Nhận xét: 3.1.3.4 Kết mô bệnh học sau mổ Bảng 3.15 Kết mô bệnh học sau mổ Kết Âm tính Dương tính Nghi ngờ ác tính Khơng xác định Tổng Nhận xét: n Tỉ lệ % 51 3.2 Mối liên quan đột biến gen BRAF V600E với số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú 3.2.1 Sự phân bố đột biến gen BRAF V600E theo tuổi Bảng 3.16 Sự phân bố đột biến gen BRAF V600E theo tuổi Đột biến Gen Dương tính Âm tính < 20 Tuổi 20 - 39 40-59 >59 Tổng Tổng n % n % n % n % n % Nhận xét: 3.2.2 Mối liên quan đột biến gen BRAF V600E kích thước khối u Bảng 3.17 Mối liên quan đột biến gen BRAF V600E kích thước khối u Đột biến Gen Dương tính Âm tính 4 Tổng Tổng n % n % n % n % Nhận xét: 3.2.3 Mối liên quan đột biến gen BRAF V600E tình trạng di Bảng 3.18 Mối liên quan đột biến gen BRAF V600E tình trạng di Đột biến Gen Tổng 52 Dương tính Khơng có di Di Di hạch Di xa Tổng Âm tính n % n % n % n % Nhận xét: 3.2.4 Mối liên quan đột biến gen BRAF V600E kết chọc tế bào kim nhỏ Bảng 3.19 Mối tương quan đột biến gen BRAF V600E kết chọc tế bào kim nhỏ Đột biến Gen Dương tính Âm tính Dương tính Âm tính Chọ c tế Nghi ngờ ác bào tính Khơng xác định Tổng Tổng n % n % n % n % n % Nhận xét: 3.2.5 Mối liên quan đột biến gen BRAF V600E kết mô bệnh học sau mổ Bảng 3.20 Mối tương quan đột biến gen BRAF V600E kết mô bệnh học sau mổ Đột biến Gen Dương tính Âm tính Mơ bệnh Lành tính n % Tổng 53 Ung thư thể nhú Ung thư thể nang học Ung thư thể tủy Ung thư thể khơng biệt hóa Tổng Nhận xét: n % n % n % n % n % 54 CHƯƠNG DỰ KIẾN BÀN LUẬN Bàn luận dựa kết nghiên cứu DỰ KIẾN KẾT LUẬN Kết luận dựa kết nghiên cứu DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO Phạm Hoàng Anh, Nguyễn Mạnh Quốc, Nguyễn Bá Đức, Nguyễn Chấn Hùng (2001): Tình hình bệnh ung thư Việt Nam năm 2000; Tạp chí thơng tin y dược số 2.19-26 Jemal A, S.R., Xu J, et al Cancer statistics, 2010 Clin CA Cancer J Clin , 2010 60(5), 277-300 Mai Trọng Khoa (2013), Kháng thể đơn dòng phân tử nhỏ điều trị ung thư Nhà xuất Y học 2013 Trịnh Thị Minh Châu, Nguyễn Hữu Thợi, Phạm Thị Minh Bảo (2004), Vai trò Thyrogobulin antithyrogobulin theo dõi điều trị ung thư tuyến giáp thể biệt hóa Khoa Y học hạt nhân Bệnh viện Chợ Rẫy, Tạp chí Thơng tin Y dược, số chuyên đề ung thư đầu cổ bệnh lý thần kinh, 97 - 101 Nguyễn Bá Đức (2000), Ung thư tuyến giáp trạng, hóa chất điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất Y học Hà Nội, 236 - 241 Xing M., Westra W.H., Tufano R.P cộng (2005) BRAF mutation predicts a poorer clinical prognosis for papillary thyroid cancer J Clin Endocrinol Metab, 90(12), 6373–6379 (Giang) (trong y học HCM 16) Leoutsakos V (2004) A short history of the thyroid gland, Hormon 2004, Vol 3(4), 268-271 Kim SK, Hwang TS, Yoo YB, Han HS, Kim DL, et al (2011): Surgical Results of Thyroid Nodules according to a Management Guideline Based on the BRAF V600E Mutation Status J Clin Endocrinol Metab, 96(3): 658-64 Gharib H, Goellner J.R (1993) Fine-needle aspiration biopsy of the thryoid: An appraisal, Am Intern Med, Vol 118, 282 - 289 10 Cady B, Rossi R L (1991) Surgery of the Thyroid and Parathyroid Glands, 3rd, W.B Saunders Company, 14 - 151 11 Kotlyarov PM et al (2010) Ultrasound Diagnostics Of Thyroid diseases, Springer, Berlin Heidelberg 12 De Klerk J M H et al (2000) Fixed dosage of I131 for remnant ablation in patients with differentiated thyroid carcinoma without preablative diagnostic I131 scintigraphy, Nuclear Medicine Communications, 529 532 13 Nguyễn Bá Đức cs (2010): Báo cáo sơ kết thực dự án quốc gia phòng chống ung thư giai đoạn 2008 – 2010; Tạp chí ung thư học Việt Nam; Số – 2010 21 – 27 14 Day, F., et al., A mutant BRAF V600E-specific immunohistochemical assay: correlation with molecular mutation status and clinical outcome in colorectal cancer Target Oncol, 2015 10(1), 99-109 15 Phạm Văn Choang cs (2000), Kết siêu âm tuyến giáp năm từ 1993 - 1995 BV Nội tiết, Kỷ yếu toàn văn cơng trình nghiên cứu khoa học - Tạp chí nội tiết rối loạn chuyển hóa, Nhà xuất y học, tr 23-26 16 Tạ Văn Bình (2000), Đặc điểm bướu giáp nhân đánh giá SA, Kỷ yếu cơng trình NCKH Nội tiết rối loạn chuyển hóa; Nhà xuất Y học, 10-17 17 Trần Đình Hà cs (2002), "Vai trò xạ hình tồn thân với iốt 131 khảo sát bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa sau phẫu thuật", Cơng trình nghiên cứu khoa học Bệnh viện Bạch Mai , tập II, 544-547 18 Nguyễn Mạnh Hùng (2000), Bước đầu đánh giá giá trị chẩn đoán tế bào học chọc hút kim nhỏ chẩn đoán ung thư giáp, Kỷ yếu cơng trình NCKH Nội tiết rối loạn chuyển hóa, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 38-43 19 Steven R.B., Shane O.L., Robert L.F (2010), 'Evaluation of a Thyroid nodule, Otolaryngol Clinical North America, Vol 43, 229-238 20 Xing, M., BRAF mutation in papillary thyroid cancer: pathogenic role, molecular bases, and clinical implications Endocr Rev, 2007 28(7), 742-62 21 Schlumberger M, Caillou B, Travagli J.P (1990), Cancers de la Thyroide Encycl - Med - Chir - Appareil locomoteur, Paris, 10008A50, 13p 22 Lê Trung Thọ cs (2000), Nhận xét số bệnh tuyến giáp qua chẩn đoán tế bào học Bệnh viện Bạch Mai 10 năm (1990 - 1999), Tạp 23 chí nội tiết rối loạn chuyển hóa, Nhà xuất y học, 44-51 Davies, H., et al., Mutations of the BRAF gene in human cancer Nature, 2002 417(6892), 949-54 24 Nguyễn Quang Quyền (1997) Atlas giải phẫu người (dịch từ Atlas of Human Anatomy Frank H Netter), Nhà xuất Y học, 82 - 84 25 Cummings C.W., Robbins K.T., et al (2005), Servical Lymph Node Groups (Chapter 116 - Neck Dissection), Cummings Otolaryngology Head and Neck Surgery, 4th Ed Elsevier Mosby 26 Phạm Phan Địch (1998): Mô học tuyến giáp; Mô học; Nhà xuất y học 481-485 27 Sala E., Mologni L., Truffa S et al (2008) BRAF silencing by short hairpin RNA or chemical blockade by PLX4032 leads to different responses in melanoma and thyroid carcinoma cells Mol Cancer Res MCR, 6(5), 751–759 28 Trịnh Bỉnh Dy, Phạm Thị Minh Đức, Phùng Xuân Bình cs (2000) Sinh lý nội tiết, Sinh lý học tập II, Nhà xuất Y học Hà Nội, 32-82 29 Franker D.L., Skarulis M., Livolsi V (2001), Thyroid Tumors, Cancer of the Endocrine System (Chapter 37), In: Cancer: Principles and Practice of Oncology, 5thEd, Lippincott-Raven Publischers, Philadenphia, 1629 1652 30 American association of clinical endocrinologists and asociazione medici endocrinnologi (2006), Medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules, Endocrine practice, vol 12, 24-31 31 Lewis E.B (2003), Disease of the thyroid, Humana Press Inc, United States of America, 217-238 32 American Cancer Society (2008): Cancer facts and figures American Cancer Society 33 Stephen B.E., David R.B., Carolyn C.C et al (2010), AJCC cancer th staging manual 34 , Springer, New York , 87-96 Phạm Văn Bàng, Nguyễn Chấn Hùng, Trần Văn Thiệp, Nguyễn Thị Hòa(1995), Cẩm nang ung thư bướu học lâm sàng (Dịch từ tài liệu Hiệp hội quốc tế chống ung thư), xuất lần thứ 6, Nhà xuất Y học chi nhánh Tp Hồ Chí Minh, 391 - 403 35 Hershmam J M., Blahd W.H (1995), Thyroid gland, Endocrine and Neuroendocrine Neoplasms, In: Cancer Treatment, 4th Ed W.B Saunders Company, 743 - 752 36 Nguyễn Thị Minh An, Trần Ngọc Ân cs (2001), Nội khoa sở triệu chứng học nội khoa tập 2, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 376-383 37 Ali S.Z., Cibas E.S (2010) The Bethesda system for reporting thyroid cytopathology, Springer, New York, - 38 Daniel O., Robert U (2007), Surgery of the Thyroid and Parathyroid Glands, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, Germany 39 Pratilas C.A., Xing F., Solit D.B (2012) Targeting oncogenic BRAF in human cancer Curr Top Microbiol Immunol, 355, 83–98 40 Chan J.K.C (2007): Tumor of the throid and parathyroid gland In Diagnostic histopathology of tumor, Vol Churchill Livingstone 9971081 41 Diamantis A., Magiorkinis E., Koutselini H (2009), Fine-needle aspiration biopsy: historical aspects, Folia histochemica et cytobiologica, Vol 47 (2), 191-197 42 National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (2011), NCCN Practice Guidelines for Thyroid Cancer, The Journal of the Medical Library Association 43 Rossi, R.L., et al (1986), Current results of conservative surgery for differentiated thyroid carcinoma World J Surg, 10(4), 612-22 44 World Health Organization classification of tumour (2004), Pathology and genetics of tumours of endocrine orangs 45 Tufano, R.P., et al., BRAF mutation in papillary thyroid cancer and its value in tailoring initial treatment: a systematic review and metaanalysis Medicine (Baltimore), 2012 91(5), 274-86 ... VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ ANH ĐỨC NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHƯƠNG PHÁP CHỌC HÚT TẾ BÀO XÁC ĐỊNH ĐỘT BIẾN GEN BRAF V600E TRÊN BỆNH NHÂN TUYẾN GIÁP CÓ CHỈ ĐỊNH PHẪU THUẬT Chuyên ngành:... pháp chọc hút tế bào xác định đột biến gen BRAF V600E bệnh nhân tuyến giáp có định phẫu thuật với hai muc tiêu sau: Mô tả đặc điểm lâm sàng, siêu âm, tế bào học mô bệnh học bướu nhân tuyến giáp. .. tính xác kỹ thuật chẩn đốn [6,8] Tại Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu ứng dụng đột biến gen BRAF V600E qua chọc hút tế bào trước mổ bệnh nhân tuyến giáp nên thực đề tài: Nghiên cứu ứng dụng phương