CÁC PHƯƠNG PHÁP xác ĐỊNH GIAI đoạn BỆNH TRƯỚC mổ UNG THƯ THỰC QUẢN

I ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư thực quản (UTTQ) nằm số 10 bệnh ung thư toàn cầu đứng thứ số nguyên nhân tử vong thường gặp ung thư Năm 2010, Hội ung thư Hoa kỳ (American Cancer Society - ACS) ước tính có 16.640 người trưởng thành (13.130 nam 3.510 nữ) Hoa Kỳ chẩn đoán ung thư thực quản có 14.500 tử vong (11.650 nam 2.850 nữ) [1] Trong thập kỷ vừa qua, tỷ lệ mắc ung thư thực quản Hoa kỳ tăng lên nhanh nhấtso với loại u đặc khác [2-4] Còn châu Á, tỷ lệ mắc tử vong UTTQ Trung Quốc cao Nhật Bản Theo ghi nhận Tổ chức ghi nhận ung thư toàn cầu(Globocan) [5], UTTQ đứng thứ 10 (Trung Quốc) thứ (Nhật Bản) số nguyên nhân chết ung thư nói chung với số liệu ước tính 17.497 ca mắc (TQ) 11.746 (NB) năm 2008 Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 5.7/100.000 dân Mặc dù có nhiều tiến biện pháp điều trị, UTTQ số ung thư gây tử vong cao với tỷ lệ sống năm thấp, < 15% Điều trị tối ưu cho UTTQ khu trú chỗ vấn đề gây nhiều tranh cãi ngành ung thư Phẫu thuật cắt thực quản coi chuẩn vàng UTTQ khu trú Đối với bệnh nhân thuộc nhóm có mức độ tiến triển hơn, hưởng lợi ích từ phẫu thuật ngày có nhiều chứng cho thấy biện pháp điều trị đa phương thức (hóa/và xạ trị tân bổ trợ sau phẫu thuật) làm tăng thời gian sống thêm so với mổ đơn [6] Chính thế, việc xác định xác giai đoạn bệnh trước mổ có tầm quan trọng đặc biệt Có nhiều biện pháp để chẩn đoán giai đoạn bệnh trước mổ UTTQ Mục tiêu chuyên đề nhằm: Trình bày phân loại giai đoạn bệnh theo TNM AJCC/UICC 7th edit Mô tả phương pháp sử dụng để chẩn đoán giai đoạn bệnh trước mổ UTTQ, ưu nhược điểm phương pháp I PHÂN LOẠI GIAI ĐOẠN BỆNH UTTQ THEO TNM PHIÊN BẢN 7TH Khái niệm phân loại giai đoạn bệnh TNM mơ tả tính chất lan rộng ung thư mặt giải phẫu phát triển Pierre Denoix thuộc Viện Ung thư Gustave-Roussy vào khoảng năm từ 1943-1952 Pierre Denoix (1912 – 1990) Cancer Institute Gustave-Roussy Khái niệm dựa nguyên tắc cho kích thước u ngun phát (T) khơng điều trị tăng lên, hạch vùng (N) bị xâm lấn và/hoặc di xa (M) xuất Mặc dù khái niệm đưa từ năm 1953 phải tới năm 1968, hướng dẫn phân loại giai đoạn bệnh ung thư Hội chống ung thư quốc tế (UICC) công bố Năm 1987, UICC Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ (AJCC) thống phân loại giai đoạn bệnh theo TNM Trong suốt giai đoạn 42 năm này, có nhiều lần chỉnh sửa cơng bố, khoảng 6-8 năm lần Các đợt xem xét chỉnh sửa dựa kiến thức bao gồm thành tựu, hiểu biết lĩnh vực sinh học ung thưvà yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thành tựu liệu ung thư học lâm sàng kỹ thuật phân tích Phân loại giai đoạn TNM UTTQ số bảng phân loại có bước phát triển chậm nhất.Nó UICC đưa lần đầu vào năm 1968 Năm 1977, ấn AJCC phân loại giai đoạn bệnh ung thư cơng bố có đề cập đến cách phân loại TNM (hình 1) nhóm giai đoạn bệnh (hình 2) cho UTTQ Hình 1: Ấn lần thứ AJCC phân loại T N UTTQ Năm 1988, ấn lần thứ AJCC phân loại GĐ bệnh ung thư có thay đổi quan trọng UTTQ: xếp loại T dựa vào độ xâm lấn sâu u thành TQ Tất hạch vùng xếp loại tùy thuộc vào việc hạch có bị hay khơng bị di (hình 3) Việc xếp loại nhóm giai đoạn bệnh đơn giản hóa (hình 4) Đối với ung thư T1 T2, phân loại T thể sơ sài vùng u,chỉ quan tâm đến chiều dài chu vi u Chỉ có u T3 xác định độ xâm lấn sâu diễn giải mức lan tỏa thực quản u Phân loại hạch vùng đơn giản khơng có (N0) hay có (N1), nội dung tồn suốt 33 năm, qua lần tái Các di xa thể khơng có (M0) hay có (M1) Đánh giá lâm sàng hạch vùng, hạch cổ ung thư vùng cổ đề cập hai phiên đầu tiên, đến ấn lần thứ ba lại loại bỏ Ấn lần thứ phân loại TNM theo AJCC công bố năm 1983; phân loại TNM khơng có thay đổi việc xếp thành nhóm giai đoạn bệnh có nhiều thay đổi Qui định giai đoạn ung thư chỗ (carcinoma in situ) giai đoạn IV di xa Các định nghĩa cứng nhắc giai đoạn IV, tồn chỗ tới gần đây, bước thụt lùi hạn chế lựa chọn việc xếp nhóm giai đoạn bệnh Một giới hạn “sàn” “trần” thiết lập, ép buộc tất loại ung thư khác phải phân chia thành giai đoạn I, II, III Trong phân tích thời gian sống còn, số ung thư nằm đầu cực GĐ I III, xếp tốt vào GĐ IV, lại bị hạn chế cách phân loại này, vi phạm nguyên tắc tính “đồng nhất” thời gian sống nhóm giai đoạn bệnh Hình 2: Ấn lần thứ phân loại giai đoạn bệnh theo AJCC năm 1977 Khơng có thay đổi UTTQ ấn phẩm lần thứ năm 1992 Năm 1997, ấn phẩm lần thứ chia M1 thành M1a (di hạch cổ UTTQ ngực đoạn di hạch tạng UTTQ ngực đoạn thấp) M1b (tất di xa khác); chia lại gia đoạn IV thành IVA IVB Ấn lần thứ năm 2002 khơng có thay đổi so với ấn lần thứ Hình 3: Ấn lần thứ AJCC phân loại T N, độ dị sản cao (HGD: high-grade dysplasia) UTTQ năm 1988 Hình 4: Phân loại giai đoạn bệnh theo AJCC, ấn lần thứ 3-6th Những ấn trước xếp loại giai đoạn bệnh UTTQ AJCC dựa xếp theo kinh nghiệm, đơn giản, theo thứ bậc độ gia tăng xâm lấn u (T) mặt giải phẫu-mô bệnh học hạch di (N) di xa (M), phản ảnh nguyên tắc phân loại Denoix Các nhóm giai đoạn khơng rút từ sở liệu mang tính thực tế rộng rãi khơng tính đến kết quả, thành tựu lớn mạnh có y văn có liên quan đến yếu tố kết hợp với thời gian sống thêm, bao hàm đặc điểm giải phẫu học phi giải phẫu học ung thư.Trong số yếu tố có tương tác T N tầm quan trọng tiên lượng số lượng hạch bị di ung thư, loại (tip) tế bào mô bệnh học, độ mơ học Ngồi ra, hệ thống trước không ý đến ung thư vùng nối thực quản-dạ dày, khơng tính đến khác biệt đặc điểm dịch tễ học ung thư phương Đơng phương tây Hình 5: Ấn 7th phân loại TNM AJCC/UICC T chia thành Tis: biệt hóa cao; T1: u xâm lấn lớp đệm (lamina propia), niêm lớp niêm mạc; T2: u xâm lấn lớp TQ (muscularis propia); T3: u xâm lấn lớp áo (adventitia) TQ; T4a: u cắt bỏ được, xâm lấn vào cấu trúc lân cận màng phổi, màng tim, hồnh; T4b: u khơng thể cắt bỏ, xâm lấn tạng khác lân cận ĐM chủ, thân đốt sống khí quản N phân thành N0: khơng có di hạch vùng; N1: di hạch vùng từ 1-2 hạch; N2: di từ 3-6 hạch; N3: di hạch M phân thành M0: khơng có di xa; M1: có di xa Mặc dù hướng dẫn phân loại giai đoạn bệnh trước hữu ích lập kế hoạch điều trị tiên lượng bệnh, nhiên bảng phân loại nhiều vấn đề cần thay đổi cho phù hợp với tất liệu đặng đem lại tính đồng báo cáo kết quả, có tiếng nói chung nhà khoa học Một thay đổi mang tính triệt để phân loại giai đoạn bệnh UTTQ cần thiết Chính mà phiên th, với sở liệu phong phú, tin cậy, cách phân tích đại dựa kinh nghiệm nhà nghiên cứu ung thư học toàn cầu soạn thảo hình thành Theo yêu cầu AJCC, nhóm chuyên gia có tên gọi “Hợp tác Ung thư thực quản toàn cầu” (Worldwide Esophageal Cancer Collaboration – WECC) thành lập năm 2006 Mười ba Viện, Trung tâm từ quốc gia châu lục (Châu Á, châu Âu Bắc Mỹ) đăng ký nộp liệu khuyết danh vào tháng 7/2007 Các liệu sử dụng để xây dựng sở liệu 4.627 bệnh nhân mổ cắt thực quản khơng có hóa trị liệu bổ trợ [7] Ấn lần thứ 7th: Những thay đổi bổ sung cho phân loại TNM Những thay đổi, bổ sung sau ghi nhận phiên th (hình 5, bảng 1) Phân loại T thay đổi Tis T4 Trong phiên này, Tis (trước gọi ung thư chỗ - cancer in situ) xác định tất tổn thương u biểu mô không xâm lấn (chỉ nằm lớp biểu mơ lát) có độ biệt hóa cao T4, u xâm lấn cấu trúc lân cận chỗ, chia thành T4a T4b U T4a u cắt bỏ được, xâm lấn vào cấu trúc liền kề màng phổi, màng tim hồnh.; T4b: u khơng thể cắt bỏ được, xâm lấn cấu trúc liền kề ĐM chủ, thân đốt sống khí quản T1 – T3 khơng có thay đổi Hạch vùng (regional lymph node) xác định lại hạch cạnh TQ trải dài suốt từ hạch vùng cổ đến hạch vùng tạng Phân loại nhóm hạchdựa vào số hạch bị di (0, 1-2, 3-6 nhiều hơn); Cụ thể gọi sau: N0 (không di hạch), N1 (1-2), N2 (3-6) N3 (≥ hạch); cách xếp loại hạch áp dụng cho hạch ung thư dày (hình 5, bảng 1) Các phân nhóm M1a M1b bị loại bỏ, khơng MX (hình 5, bảng 1) Các di xa đơn giản M0, không di xa M1, có di xa Ấn lần thứ 7th : Các đặc điểm ung thư khơng mang tính giải phẫu học Các đặc điểm ung thư khơng mang tính giải phẫu học đưa vào phân loại giai đoạn bệnh bao gồm: tip tế bào mơ bệnh học, độ biệt hóa vị trí u (bảng 1) Bảng 1: Phân loại TNM (AJCC) phiên 7th 2010 U nguyên phát (T) Tx U đánh giá T0 Không rõ u nguyên phát Tis Biệt hóa cao* T1 U xâm lấn màng đáy, niêm, T1a niêm mạc T1b U xâm lấn màng đáy niêm T2 U xâm lấn lớp niêm mạc T3 U xâm lấn lớp TQ T4 U xâm lấn lớp áo TQ (adventitia) T4a U xâm lấn cấu trúc lân cận T4b U cắt được, xâm lấn màng phổi, - tim, Hạch vùng (N)** hồnh NX Khơng cắt được, xâm lấn ĐM chủ, cột N0 sống, KQ N1 N2 Hạch vùng đánh giá N3 Khơng có hạch bị di ung thư Di xa (M) Di hạch vùng từ 1-2 hạch MX Di từ 3-6 hạch M0 Di từ hạch nhiều hạch M1 Tip tế bào mô bệnh học Không thể đánh giá di xa Squamous cell carcinoma Không có di xa Adenocarcinom Có di xa Độ biệt hóa (G) GX Ung thư biểu mơ lát (tế bào vảy) G1 Ung thư biểu mô tuyến G2 G3 Không thể đánh giá, xếp phân loại G4 G1 Vị trí u*** Biệt hóa mạnh (tốt) Trên Biệt hóa vừa Dưới Biệt hóa Khơng biệt hóa – phân loại G3 squamous U cao thấp bờ TM phổi U TM phổi Ghi chú: * Bao gồm tất u biểu mô không xâm lấn mà trước gọi ung thư chỗ (carcinoma in situ) Các u đánh giá không xâm lấn chỗ xếp Tis ** Phải ghi nhận tổng số hạch vét tổng số hạch có di *** Vị trí (u nguyên phát) xác định vị trí mép (mép gần) u TQ Sự khác biệt thời gian sống thêm UTBM tuyến (adenocarcinoma) UTBM vày(squamous cell carcinoma) xử lý tốt cách tách riêng nhóm phân loại giai đoạn bệnh giai đoạn I II Độ biệt hóa tăng kết hợp với giảm mạnh sống thêm ung thư giai đoạn sớm Đối với UTBM tuyến, việc phân biệt G1 G2 10 Bảng 2: Phân loại giai đoạn bệnh UTTQ MRI Giai đoạn I Tiêu chuẩn Khối u nằm lòng TQ mà khơng làm dày thành TQ, II khơng có dấu hiệu xâm lấn xung quanh hay di xa Thành TQ dày >5mm, khơng có xâm lấn trung thất III di xa Dày thành TQ + xâm lấn trực tiếp mô xung quanh + có/khơng kèm theo hạch vùng IV Di xa Nakashima [26] khảo sát phim CCHT lớp cắt đứng dọc (sagittal) thời gian T1, cho thấy đường kính trước sau TQ bình thường đo tới 16mm.Trong nghiên cứu khác [27], để đánh giá khả phát u TQ MRI, tác giả sử dụng lớp cắt đứng dọc thời gian T1 để khảo sát đường kính trước sau u 54 BN UTTQ (53 UTBMT vẩy UTBMT) thấy rằng: Những khối u xếp loại T2 trở xuống không phát CCHT, u giai đoạn T3,T4 thấy Những khối u có đường kính trước sau >30mm có nhiều khả xâm lấn tạng lân cận (Tuy nhiên có BN có ĐK10mm với biểu xâm lấn trung thất khơng có dấu hiệu xâm lấn cấu trúc kế cận MRI-T3 Có dấu hiệu rõ xâm lấn cấu trúc kế cận Phân loại gia đoạn bệnh UTTQ CCHT (MRI): Moss cs [28] đưa bảng phân loại giai đoạn bệnh cho UTTQ (bảng 2): Mới đây, Tio cs [29] đề nghị sửa lại cách phân loại (bảng 3): Bảng 4: Phân loại giai đoạn theo Tio cs 28 Giai đoạn MRI-T1 MRI-T2 MRI-T3 Tiêu chuẩn Dày thành TQ 5-10mm mà khơng có biểu xâm lấn trung thất Dày thành TQ >10mm với biểu xâm lấn trung thất khơng có dấu hiệu xâm lấn cấu trúc kế cận Có dấu hiệu rõ xâm lấn cấu trúc kế cận Hình 17: (1)Hình ảnh cắt dọc T1 UTTQ Đường kính tối đa trước sau đánh dấu đo (mũi tên) (2)Hình ảnh cắt dọc T1 khối u TQ có xâm lấn vào khí quản, xác nhận qua nội soi khí quản (3) Một trường hợp UTTQ không phát phim chụp MRI cắt dọc (T1) Hình ảnh TQ trơng hồn tồn bình thường, khơng phát thấy tổn thương phim chụp Dù cách phân loại tiêuchuẩn quan trọng MRI phải tính đến phát triển xâm lấn u thành TQ, xâm lấn u lớp mỡ quanh TQ, cấu trúc lân cận liền kề di tới hạch vùng tạng lân cận Đây điểm quan trọng mà MRI cần cung cấp để dự đốn khả cắt u, đặc biệt xâm lấn ĐM chủ khí-phế quản.Xâm lấn ĐM chủ xác định chỗ tiếp giáp TQ ĐM bị lớp mỡ phân cách diện tiếp súc ≥900 [30].Takashima cs [31] lại cho dấu hiệu đoạn ĐM chủ bị xâm lấn lớp mỡ tam giác trước cạch cột sống (giữa TQ-ĐM chủ-gai sống) bị xía hình ảnh MRI chụp cắt ngang (hình 17) 29 Hình 18: Hình ảnh UTTQ đoạn thấp (đầu mũi tên) chụp cắt ngang T1, khơng có dấu hiệu xâm lấn trung thất (giai đoạn MRI-T1) Hình 19: Hình ảnh UTTQ (UTBMTB vẩy) đoạn 1/3 (mũi tên) Lớp mỡ tam giác cạnh cột sống (giữa mốc: TQ, gai đốt sống ĐM chủ) thấy rõ, tương ứng với giai đoạn MRI-T2 Sự xâm lấn trung thất thể phim chụp MRI hình ảnh mơ bất thường lan toả từ u nguyên phát lớp mỡ liền kề trung thất [21] Còn xâm lấn vào khí-phế quản thấy u lồi vào lòng khí-phế quản [32] (hình 4,5) Kim Park [33] đưa thêm dấu hiệu biến dạng “cây” khí-phế quản vào tiêu chuẩn Gamsu Webb [34] lại cho khối u liền kề phía sau tạo hình ảnh cong lõm khí-phế quản mà khơng có xâm lấn vùng vòng sụn khơng hồn tồn liên tục Vì 30 nên câm nhắc sử dụng tiêu chuẩn vừa nêu để tránh chẩn đốn dương tính giả [35] A Hình 20: A: Hình ảnh UTTQ (UTBMTB vẩy) đoạn 1/3 (mũi tên) Lớp mỡ tam giác cạnh cột sống (giữa mốc: TQ, gai đốt sống ĐM chủ) thấy rõ, tương ứng với giai đoạn MRI-T2 B: Hình ảnh UTTQ đoạn 1/3 (trên chỗ ngã ba khí-phế quản) (mũi tên), chụp cắt ngang T1; có dấu hiệu xâm lấn u vào quai ĐM chủ khí quản (giai đoạn MRI-T3) Hình 21: Hình ảnh UTTQ đoạn ngực cao (sát đỉnh phổi), chụp cắt dọc (sagittal), có dấu hiệu xâm lấn vào lòng khí quản (đầu mũi tên), giai đoạn MRI-T3 31 B Chẩn đoán xâm lấn vào dày MRI dựa vào hình ảnh chụp thời gian T2, thấy khối có tỷ trọng tương đối cao từ thành TQ lấn tới vùng đáy dày (fundus) Xâm lấn vào màng tim phát nhờ vào hình ảnh màng tim bị biến dạng lõm vào lớp mỡ bình thường cạnh màng tim [30] (hình 22) MRI đánh giá có độ nhạy chẩn đốn xâm lấn màng tim tốt CTScan độ đặc hiệu lại khơng cao có nhiều kết dương tính giả [35] Một chất thuốc cản quang không chịu tác động từ trường vừa phát thời kỳ thử nghiệm, chất Sinerem.Chất có trọng lượng phân tử thấp, có lớp vỏ bọc dextran (dextran-coated), phân tử nano oxit-sắt (iron-oxide nanoparticles) với đường kính 35 nm.Các phân tử hấp thụ hệ thống nội mô võng mạc đại thực bào hạch bạch huyết bình thường Với chất cản quang phát xâm lấn ung thư vào hạch có đường kính nhỏ