CÁC CHẤT điều BIẾN MIỄN DỊCH từ NGHIÊN cứu tới áp DỤNG THỰC TIỄN lâm SÀNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN PHƯƠNG THANH CÁC CHẤT ĐIỀU BIẾN MIỄN DỊCH: TỪ NGHIÊN CỨU TỚI ÁP DỤNG THỰC TIỄN LÂM SÀNG CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN PHƯƠNG THANH CÁC CHẤT ĐIỀU BIẾN MIỄN DỊCH: TỪ NGHIÊN CỨU TỚI ÁP DỤNG THỰC TIỄN LÂM SÀNG Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Nguyễn Trọng Thông Cho đề tài: “Nghiên cứu tác dụng kích thích miễn dịch chống xơ gan viên nén Livganic thực nghiệm” Chuyên ngành: Dược lý độc chất Mã số: 62720120 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 MỤC LỤC CHỮ VIẾT TẮT BCG CSF G-CSF FDA IFN IL hGM-CSF TNF : Bacillus Calmette-Guérin : Colony stimulating factor : Granulocyte conoly stimulating factor : Food and Drug Administration : Interferon : Interleukin : Human granulocyte-macrophage colony stimulating factor : Tumor necrosis factor Đặt vấn đề Hệ thống miễn dịch hàng rào quan trọng thể để chống lại bệnh tật Rất nhiều bệnh lý người có chế bệnh sinh liên quan tới rối loạn đáp ứng miễn dịch, từ gây rối loạn triệu chứng lâm sàng Thuốc điều biến miễn dịch chất làm cân hệ thống miễn dịch, mang lại hiệu ức chế kích thích miễn dịch Các thuốc điều biến miễn dịch sử dụng rộng rãi nhiều bệnh lý bệnh lý tự miễn dịch, bệnh lý ung thư, bệnh lý virus (trong có bệnh lý viêm gan mạn) Trong khuôn khổ đề tài nghiên cứu sinh “Nghiên cứu tác dụng kích thích miễn dịch chống xơ gan viên nén Livganic thực nghiệm”, để hỗ trợ tốt cho đề tài, chuyên đề nhằm mục tiêu sau: Khái quát đặc điểm số thuốc điều biến miễn dịch phổ biến Phân tích ứng dụng lâm sàng số thuốc điều biến miễn dịch Thảo luận xu hướng nghiên cứu chất điều biến miễn dịch Đại cương hệ miễn dịch, đáp ứng miễn dịch số bệnh lý liên quan 2.1 Đại cương hệ miễn dịch đáp ứng miễn dịch Hệ miễn dịch hệ thống phòng ngự thể chống lại vi sinh vật chất ngoại lai Cơ thể sử dụng thành tố hệ miễn dịch để thực hoạt động đáp ứng miễn dịch, hoạt động kết phối hợp nhiều quan, tổ chức tế bào khác Hệ thống miễn dịch thể tạo nên từ quan, mơ, tế bào miễn dịch Các tế bào hình thành quan, mơ hệ miễn dịch có mặt khắp nơi thể tập trung chủ yếu mô lympho hạch, lách, tủy xương, tuyến ức, lympho niêm mạc đường tiêu hóa, hơ hấp (hình 1) [1] [2] Hình 1.1 Các quan miễn dịch chủ yếu thể Các thành phần hệ miễn dịch: Các quan, mô dạng lympho chia thành loại: + Cơ quan lympho trung ương: Còn gọi quan lympho gốc, nới sản sinh tế bào gốc, nơi huấn luyện biệt hóa tế bào gốc thành tế bào chín Sự trưởng thành, biệt hóa tế bào gốc quan lympho trung ương khơng cần có mặt kháng ngun Cơ quan lympho trung ương bao gồm tủy xương, tuyến ức + Cơ quan lympho ngoại vi: Là nơi cư ngụ tập trung chủ yếu lympho bào, sau đại thực bào Kháng nguyên tập trung kích thích tế bào phân chia, biệt hóa thành tế bào hiệu lực để xử lý loại trừ kháng nguyên Các quan lympho ngoại vi bao gồm: hạch lympho hay gọi hạch bạch huyết, lách, mơ lympho khơng có vỏ bọc ruột, phế quản, hạnh nhân Đáp ứng miễn dịch: Đáp ứng miễn dịch người chia làm hai loại: Đáp ứng miễn dịch tự nhiên (miễn dịch không đặc hiệu) miễn dịch thu (miễn dịch đặc hiệu), hai loại có liên quan chặt chẽ 2.2 Một số bệnh lý liên quan tới đáp ứng miễn dịch Rất nhiều bệnh lý xuất phát từ hệ miễn dịch có chế bệnh sinh liên quan tới đáp ứng miễn dịch: - Bệnh lý tự miễn - Dị ứng - Ung thư - Nhiễm trùng (do virus, vi khuẩn, nấm, kí sinh trùng) - Các bệnh lý viêm: Viêm khớp, viêm da, … - Bệnh lý thải ghép Khái niệm phân loại thuốc điều biến miễn dịch 3.1 Khái niệm thuốc điều biến miễn dịch Một số thuật ngữ liên quan: Liệu pháp miễn dịch (immnotherapy): Liệu phát miễn dịch phương pháp điều trị dự phòng bệnh (như bệnh tự miễn dịch, bệnh dị ứng ung thư) bao gồm kích thích, tăng cường, ức chế giải mẫn cảm hệ miễn dịch [3] Thuốc điều biến miễn dịch (immunomodulators, immunomodulatory drugs, immunomodulatory agents): Thuốc điều biến miễn dịch thuốc có khả tác động làm thay đổi miễn dịch theo hướng điều hòa tăng giảm đáp ứng miễn dịch tác động vào q trình đặc hiệu đáp ứng miễn dịch nhằm điều trị tình trạng bệnh lý miễn dịch chế bệnh sinh có liên quan tới miễn dịch [4] Như theo khái niệm này, thuật ngữ thuốc điều biến miễn dịch bao hàm thuốc kích thích miễn dịch thuốc ức chế miễn dịch Thuốc kích thích miễn dịch (immunostimulators, immunostimulants): Là thuốc điều biến miễn dịch, có tác dụng tăng cường đáp ứng miễn dịch [42] Thuốc ức chế miễn dịch (immunosuppressive drugs, immunosuppressant drugs): Là thuốc điều biến miễn dịch, có tác dụng làm giảm đáp ứng miễn dịch [42] Thuốc điều biến miễn dịch sử dụng ngày rộng rãi lâm sàng nhằm điều trị bệnh lý miễn dịch bệnh tự miễn dịch, thiết hụt yếu tố miễn dịch Ngoài thuốc điều biến miễn dịch sử dụng bệnh lý quan khác có liên quan đến đáp ứng miễn dịch Quá trình viêm gan mạn ví dụ điển hình, bệnh lý gan gây virus viêm gan, trình đáp ứng miễn dịch gan kéo dài dẫn tới tổn thương gan Vì interferon ứng dụng chất điều biến miễn dịch quan trọng điều trị viêm gan mạn virus 3.2 Phân loại thuốc điều biến miễn dịch Thuốc điều biến miễn dịch phân tích trên, chia làm loại là: Thuốc có tác dụng tăng cường miễn dịch (thuốc kích thích miễn dịch) thuốc có tác dụng làm giảm miễn dịch (thuốc ức chế miễn dịch) [6] [5] Thuốc có tác dụng kích thích miễn dịch [5] [6]: Bảng 3.1 Phân loại thuốc kích thích miễn dịch Nhóm Sản phẩm từ vi khuẩn nấm Thuốc Bacillus Calmette-Guérin (BCG) Muramyl dipeptide (MDP) L-MTP-PE Tác dụng dược lý Hoạt hóa đại thực bào, tế bào NK lympho B Hoạt hóa đại thực bào Lipopolysaccharid (LPS) Hoạt hóa đại thực bào lympho B Glucan Làm trưởng thành tế bào ức sang tế bào lympho T Yếu tố tuyến ức Các thuốc hóa tổng hợp Thymosin Levamisol Isoprinosin Kháng thể đa dòng Kháng thể đặc hiệu Trưởng thành hoạt hóa tế bào T, đại thực bào, hóa ứng động Tăng sinh tế bào T, hoạt hóa Th, Tc, NK, đại thực bào hóa ứng động Miễn dịch đặc hiệu đề kháng lại nhiều loại kháng nguyên Cytokin tái tổ hợp Interleukin (IL-2) Hoạt hóa tế bào Th (tăng sinh) Interleukin (IL-1) Tc (ly giải) tế bào lympho B Interleukin 12 (IL-12) Hoạt hóa tế bào lympho Th Kháng thể đơn dòng Interferon gamma (INF-γ), alpha (IFN-α), beta (IFN-β) Kháng thể đặc hiệu Vắc-xin Kháng nguyên vắc-xin Tăng sinh tế bào mono, hoạt hóa đại thực bào, lympho, NK, tăng biểu MHC-II Miễn dịch đặc hiệu đề kháng lại kháng nguyên (ví dụ ung thư) Tạo miễn dịch đặc hiệu (pha nhận biết, hoạt hóa tác dụng) Thuốc có tác dụng ức chế miễn dịch [5] [6]: Bảng 3.2 Phân loại thuốc ức chế miễn dịch Nhóm Thuốc gắn immunophilin Thuốc với Cyclosporin sirolimus A, Tác dụng dược lý Tacrolimus, Glucocorticoid Prednisolon, dexamethason, … Ức chế phân bào Azathioprin, cyclophosphamid, mophetilmycophenolat, leflunomid Kháng thể kháng tế bào lympho Kháng thể đơn dòng Kháng thể đa dòng Kháng tuyến ức Muromonab (OKT3) Kháng cytokin kháng thụ thể Dị nguyên Giảm mẫn cảm Ức chế giải mã gen cytokin (như IL-2) tế bào lympho T (ức chế tăng sinh), ức chế cytokin tế bào lympho T Ức chế giải mã cytokin tế bào lympho T đại thực bào Ức chế tăng sinh tế bào, ức chế tăng sinh lympho B T Kích hoạt miễn dịch đặc hiệu kháng tế bào lympho Phá hủy tế bào T CD3, trung hòa phá hủy phân tử hệ thống miễn dịch Đảo ngược đáp ứng IgE sang IgC (từ Th2 sang Th1), giảm đáp ứng dị nguyên Đặc điểm số nhóm thuốc điều biến miễn dịch 4.1 Thuốc kích thích miễn dịch 4.1.1 Các cytokin Cytokin protein glycoprotein kháng thể sản xuất phóng thích tế bào bạch cầu viêm số tế bào khác bạch cầu Cytokine protein có trọng lượng phân tử thấp, thường từ đến 30 kDa, trung bình khoảng 25 kDa Các cytokin chất trung gian điều hòa tế bào thể Cytokine khác với hormone kinh điển chúng sản xuất nhiều loại tổ chức khác tuyến biệt hóa Một số loại cytokin ứng dụng rộng rãi lâm sàng, bao gồm: 4.1.1.1 Các interferon (IFN) Interferon glycoprotein tự nhiên tế bào ức chế nhân lên virus, ngồi có tác dụng kháng nguyên khác kháng nguyên ung thư, bệnh tự miễn Thuộc họ cytokin có chất protein xoắn ốc 145 - 166 acid amin Tác dụng interferon không đặc hiệu Lịch sử nghiên cứu IFN chủ yếu nửa kỷ trở lại đây, đánh dấu việc lần Isaacs Lindenmann mô tả chất ức chế (interfere) nhân lên virus tiếp xúc với tế bào bị nhiễm vào năm 1957 Đến năm 1978, Pestka Waldman lần tách chiết interferon typ I: IFN-α IFN-β Cho tới năm 1986: FDA Mỹ cấp phép IFN-α IFN-β để điều trị leukemia tế bào tóc, năm 1991: cấp phép IFN-α điều trị viêm gan C (HCV) Kể từ việc nghiên cứu ứng dụng lâm sàng IFN phát triển rộng rãi Khái niệm vai trò, tác dụng inteferon Interferon nhóm protein tự nhiên sản xuất tế bào hệ miễn dịch hầu hết động vật nhằm chống lại tác nhân ngoại lai virus, vi khuẩn, kí sinh trùng tế bào ung thư Nó tổng hợp có mặt chất sinh interferon (còn gọi interferonogen) Interferon thuộc lớp lớn glycoprotein biết đến tên cytokine (chất hoạt hoá tế bào) Interferon đóng vai trò quan trọng cửa ngõ miễn dịch, hàng rào bảo vệ thể chống lại virus phát triển bất thường tế bào Nó phần hệ thống miễn dịch không đặc hiệu (non-specific immune system) kích hoạt giai đoạn đầu trình cảm nhiễm trước hệ miễn dịch đặc hiệu (specific immune system) có thời gian để phản ứng Cần phân biệt interferon nội sinh sinh thể interferon ngoại sinh nuôi cấy tế bào thể [2] 10 Interferon loại cytokine, tế bào sản xuất tế bào cảm thụ với virus, chất có đặc tính đường ức chế hoạt động mARN, dẫn đến ức chế sinh sản virus, ảnh hưởng đến sinh trưởng phát triển (sự phân hóa) tế bào khối u tế bào bình thường định đó, interferon sử dụng chất điều trị không đặc hiệu cho nhiễm trùng virus Inteferon đóng vai trò hàng rào bảo vệ thể chống lại virus phát triển bất thường tế bào Kích thích tế bào chưa bị nhiễm virus đề kháng với virus thông qua chế hoạt hóa gene làm hạn chế tổng hợp ARN thông tin hạn chế tổng hợp protein virus Các cytokine kích thích hầu hết tế bào thể tăng biểu phức hợp hòa hợp tổ chức lớp I (MHC I) nhờ tế bào đề kháng với tác dụng tế bào NK Mặt khác, IFN-α IFN-β kích thích tế bào nhiễm virus tăng biểu (MHC I) dễ bị tiêu diệt tế bào CD8 độc tế bào Tác động kháng virus: Nhiều virus chứa ARN AND bị ức chế IFN Ví dụ virus AND như: herpes virus loại 2, cytomegalovirus Ví dụ virus ARN như: rhinovirus virus hợp bào phổi Ngồi ra, IFN có tác động hiệp lực với nhiều tác nhân kháng virus Tuy nhiên, mức độ kháng virus không phụ thuộc vào loại virus mà vào đặc tính tế bào đích, loại IFN, tỉ lệ virus nhiễm với số tế bào Inteferon giúp tế bào đề kháng với nhiễm virus cách tác động đến giai đoạn khác chu kỳ nhân virus Nó ức chế giai đoạn sớm (ví dụ gắn, nhập bào qua trung gian thụ thể, bao, phiên mã), dịch mã ARN thông tin, trưởng thành virus bao gồm việc đâm chồi 25 thuốc bao gồm trầm cảm nhẹ, buồn nơn thống qua tăng acid uric máu nước tiểu [6] 4.1.6 Chất kích thích miễn dịch có nguồn gốc vi sinh vật + Các chất kích thích miễn dịch có nguồn gốc vi khuẩn: Các thành phần vi khuẩn sử dụng chất kích thích miễn dịch, cách thành phần vi khuẩn nguyên vẹn bị bất hoạt thành phần protein polysaccharid, độc tố vi khuẩn Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vi khuẩn sống làm giảm độc lực, sử dụng người gây phản ứng miễn dịch làm tăng cường tương tác tế bào lympho T đại thực bào, gây tăng tiết IL-1 BCG sử dụng để điều trị dự phòng ung thư biểu mơ tuyến bàng quang, dự phòng khối u nhú tiên phát tái phát sau cắt bỏ qua đường niệu đạo BCG gây tác dụng phụ mẫn cảm, shock, ớn lạnh, sốt, bệnh lý miễn dịch khác [6] Các chất thu từ ly giải tế bào vi khuẩn E coli (Uro – Vaxom) sử dụng biện pháp dự phòng điều trị viêm đường tiết niệu tái phát phụ nữ [38] + Các chất kích thích miễn dịch có nguồn gốc từ nấm: Nấm biết tới lồi có chứa nhiều chất có hoạt tính sinh học, bao gồm hoạt tính kích thích miễn dịch ứng dụng người Những chất bao gồm polysaccharid, protein, terpen, sterol… Những protein điều hòa miễn dịch nấm nghiên cứu nhiều, tác dụng thấy khả tác động lên di chuyển tế bào miễn dịch, biệt hóa tế bào, hoạt hóa tế bào chức phận [39] + Các chất kích thích miễn dịch có nguồn gốc từ virus: Một số sản phẩm protein từ virus có tác dụng kích thích miễn dịch Nghiên cứu Miyamoto (2012) cho thấy coxsackievirus B3 (CVB3) biển hoạt tính ly giải khối u đặc hiệu chống lại loại dòng tế bào ung thư phổi tế bào nhỏ [40] Nghiên cứu Han (2013) virus gây bệnh Nescastle chủng AF2240 cho thấy virus có tác dụng làm tăng đáp ứng miễn dịch thông 26 qua làm tăng tế bào đơn nhân máu ngoại vi làm tăng biểu CD16 CD56 bề mặt tế bào [41] 4.1.7 Chất kích thích miễn dịch từ thực vật Tìm kiếm chất kích thích miễn dịch từ thực vật xu hướng nghiên cứu giới Nhiều kết nghiên cứu cho thấy thực vật ứng cử viên tiềm để sản xuất sản phẩm có tác dụng kích thích miễn dịch an tồn hiệu Các chất tìm thấy thực vật có khả có tác dụng kích thích miễn dịch gồm: + Glycosid: Nhiều loại glycosid nghiên cứu cho thấy có tiềm tác dụng kích thích miễn dịch, ví dụ iridoid glycosid từ Picrorhiza scrophulariiflora and anthraquinone glycosid từ Andrographis paniculata Dendroside A dendronobiloside A, B loại sesquiterpen glycosid phân lập từ Dendrobium nobile (cây thạch hộc tía) Những chất cho kích thích tăng trưởng tế bào lympho B lympho T [42] + Flavonoid: Một số loại flavonoid tìm thấy Terminalia arjuna (cây chiêu liêu) chứng minh tác dụng kích thích miễn dịch + Sapogenin: Triterpenoid saponin diterpen biểu phạm vi tác dụng kích thích miễn dịch rộng Ví dụ loại sau: Gymnema sylvestre, Chlorophytum borivilianum, Boswellia spp Randia dumetorum + Ngoài chất khác alkaloid, thiosulfinat, terpenoid, polysaccharid tìm thấy nhiều loại thực vật có tác dụng kích thích miễn dịch [42] Tại Việt Nam, số lồi thực vật nghiên cứu áp dụng lâm sàng tác dụng kích thích miễn dịch như: Cây tầm ngửi (Viscum album), số loại họ đậu, hạ khơ thảo, hồng bì, trinh nữ hồng cung, rễ nhàu…: Nghiên cứu ảnh hưởng cao trái nhàu (Morinda citrifolia.) mơ hình suy giảm miễn dịch cấp tính cyclophosphamid cho thấy với liều g dược 27 liệu/kg/ngày ngày liên tục làm tăng trọng lượng lách tuyến ức tương đối, tăng số lượng bạch cầu lympho, mono, diệt tự nhiên [43] Tác dụng kích thích miễn dịch chế phẩm giàu ecdysteroid từ lược vàng (Callisia fragrans) đánh giá mơ hình suy giảm miễn dịch sử dụng cyclophosphamid Kết nghiên cứu cho thấy chế phẩm giàu ecdysteroid làm tăng tác dụng kích thích miễn dịch tế tế bào miễn dịch chung [44] Tác dụng xuyên tâm liên (Andrographis paniculata) hệ miễn dịch đánh giá mơ hình suy giảm miễn dịch cyclophosphamid Kết nghiên cứu cho thấy tác dụng kích thích miễn dịch thơng qua số làm tăng trọng lượng tuyến ức tương đối, tổng số bạch cầu TNF-α [45] Nhược điểm ứng dụng chất có nguồn gốc thực vật lâm sàng để tăng cường miễn dịch sản phẩm có nguồn gốc thực vật sử dụng dạng thực phẩm chức hỗ trợ, không đầu tư nghiên cứu Trong lồi thực vật có nhiều nhóm chất nghiên cứu sử dụng cao tách chiết chí phân đoạn thường chứa nhiều hoạt chất, khơng xác định xác tác dụng tăng cường miễn dịch thu từ hoạt chất Thơng thường nghiên cứu mang tính chế, phân tử dạng sản phẩm khó thực 4.2 Thuốc ức chế miễn dịch 4.2.1 Corticoid Đặc điểm dược lý học corticoid [46] Glucocorticoid hormon tổng hợp tuyến vỏ thượng thận quan trọng cortisol Liệu pháp glucocorticoid dựa tác dụng sinh học thành phần glucocorticoid tổng hợp để áp dụng lãnh vực điều trị nhằm mục đích kháng viêm, chống dị ứng ức chế miển dịch Corticoide dạng tổng hợp có tác dụng mạnh so với corticoid nội sinh Vì xử dụng lâu dài gây nên số tác dụng phụ mà gây ức chế trục Đồi - Yên - Thượng Thân, gây suy vỏ thượng thận Liệu pháp 28 corticoid nhằm góp phần hướng dẩn sử dụng glucocorticoid tổng hợp cách hiệu Tác dụng chuyển hóa: Corticoid làm tăng đường huyết lúc đói để đảm bảo cung cấp glucose cho não, tim nhờ tiến trình sau: Ở ngoại biên: corticoid làm giảm sử dụng glucose, làm tăng thối hóa protein (ở cơ) lipid (mơ mỡ) lúc đói, qua cung cấp acid amin glycerol cho tân tạo glucose gan Ở gan: kích thích gan thành lập glucose từ acid amin glycerol, đồng thời tích trữ glucose dạng glycogen Như vậy, corticoid giúp tiết kiệm lượng mô ngoại biên để dành lượng cho quan trung tâm não tim trưỡng hợp cần tăng khẩn cấp lượng glucose cho quan Nhưng điều trị lâu dài gây tăng đường huyết (có thể gây tiểu đường) teo thối hóa protein Ở mơ mỡ, làm tăng thối hóa ‘triglycerid’ (thơng qua tăng tác dụng catecholamin AMP vòng) tăng tổng hợp triglycerid (thơng qua tác dụng tăng insulin tăng đường huyết) tăng tổng hợp triglycerid ưu nên kết tăng dự trữ mỡ, có tái phân phối mỡ khơng đồng đều: mỡ tích tụ xương đòn, sau cổ gọi gù trâu (buffalo hump) mặt làm mặt bệnh nhân đầy đặn mặt trăng tròn (moon face) lại mỡ chi Sự tái phân phối mỡ kiểu thấy rõ rệt người bệnh Cushing mà chế chưa giải thích rõ ràng Các corticoid tác dụng lên cân điện giải thông qua ‘receptor’ ‘mineralocorticoid’ (tăng giữ Na + H2O, tăng tiết K+) receptor corticoid 29 (tăng lọc cầu thận, ức chế tổng hợp tiết vasopressin làm tăng tiết muối nước qua thận) Các CORTICOID có chứa fluor dexamethason không tác dụng receptor mineralocorticoid nên không gây giữ muối nước Tác dụng máu: Corticoid ảnh hưởng tạo hồng cầu liều sinh lý lại làm tăng hồng cầu liều cao (khi bị hội chứng Cushing) giảm hồng cầu hội chứng Addison Làm tăng bạch cầu, giảm tạo lympho bào giảm hoạt động bạch cầu (giảm thoát bạch cầu khỏi mạch), giảm di chuyển bạch cầu tới tổ chức viêm Các tác dụng dùng để điều trị ung thư bạch cầu làm tăng nhanh lượng hồng sau xạ trị hóa trị liệu ung thư Tác dụng chống viêm ức chế miễn dịch: - Corticoid chống lại biểu trình viêm dù ngun nhân (cơ học, hóa học, nhiễm khuẩn, tia xạ, miễn dịch), corticoid: ∙ Làm giảm tác dụng ức chế chất trung gian gây viêm cytokin (interleukin, TMF, GM-CSF) ecosanoid (Prostaglandin, leukotrien) giảm phóng thích histamin từ tế bào mast ∙ Làm giảm tập trung bạch cầu ổ viêm neutrophil, đại thực bào giảm hoạt tính bạch cầu 30 - Corticoid làm giảm chức nguyên bào sợi, làm giảm sản xuất collagen glycosaminglycan giảm hình thành mơ liên kết Điều góp phần ức chế q trình viêm mạn tính làm chậm lành vết thương - Đối với tác dụng ức chế miễn dịch, corticoid làm: ∙ Giảm sản sinh kháng thể (immunoglobulin) ∙ Giảm thành phần bổ thể máu Nhờ tác dụng mà corticoid chữa đựơc phản ứng mẫn, kháng viêm, điều làm đáp ứng viêm có tính chất bảo vệ, làm giảm khả đề kháng nên dễ nhiểm khuẩn, nhiễm nấm Sự giảm tạo collagen ứng dụng để trị sẹo lồi ngăn cản phát triển tổ chức sừng số bệnh da làm chậm tiến trình lành vết thương Các tác dụng khác: Kích thích thần kinh, tăng tiết dịch vị, gây tăng huyết áp thường xảy dùng liều cao Liên quan cấu trúc tác dụng corticoid - Cấu trúc corticoid thông thường phức hợp vòng 21 carbon, cấu hình delta-4,3-keto-11-beta,17-alpha,21-trihydroxyl thiết yếu cho hoạt tính sinh học - Thêm liên kết kép vị trí số hydrocortison (cortisol) prednisolon (delta-1-hydrocortisone) có hoạt tính glucocorticoid cao gấp lần cortisol 31 - Prednison, glucocorticoid dùng rộng rãi có cấu trúc prednisolon có 11-keto thay 11-beta-hydroxy Đây tiền chất không họat động phải chuyển thành prednisolon gan để có hoạt tính sinh học - Những biến đổi khác mặt cấu trúc cortisol prednisolon bao gồm: + Thêm nhóm 6-alpha-methyl methylprednisolon mạnh gấp lần cortisol + Thêm nguyên tử flo vị trí 9-alpha hydrocortison fludrocortison có hoạt tính glucocorticoid mạnh gấp 12 lần hoạt tính mineralocorticoid mạnh gấp 125 lần so với cortisol + Kết hợp thay đổi delta-1 9-alpha-fluoro delta-1-fludrocortison có hoạt tính glucocorticoid mạnh gấp 30 lần so với hydrocortison có hoạt tính mineralocorticoid gần gấp so với fludrocortison + Thêm nhóm 16-alpha-methyl vào delta-1-fludrocortison dexamethason, giữ hoạt tính glucocorticoid khơng có hoạt tính mineralocorticoid + Betamethason có cấu trúc tương tự dexamethason thêm nhóm 16-betamethyl Chất có cấu trúc tương đương dexamethason, dùng dạng xịt khí dung + Triamcinolon dexamethason thêm nhóm 16-alpha-hydroxyl, có hoạt tính glucocorticoid tương tự methylprednisolon, khơng có hoạt tính giữ muối hay dùng điều trị chỗ + Deflazacort ((11-beta,16-beta)-21-(acetoxyl)-11-hydroxy-2'-methyl- 5'H-pregna1, 4-dieno-[17,16-d]oxazole-3,20-dione), chất tương tự prednisolon, vốn tiền chất bất hoạt chất chuyển hóa 21-desacetyl có tác dụng chống viêm cao so sánh với tác dụng chuyển hóa carbohydrat xương Ứng dụng lâm sàng corticoid: Corticoid dùng để điều trị thay sử dụng tác dụng sinh lý corticoid bệnh lý Điều trị thay thiếu hormon: 32 Suy thượng thận mạn tính: • • Suy thượng thận ngun phát Suy thượng thận thứ phát Suy vỏ thượng thận cấp tính Các định khác ngồi mục đích thay thế: Kháng viêm điều trị theo cách ức chế miễn dịch: • • Hen suyễn (dạng xơng hít tác dung tồn thân ca nặng) Chống viêm chỗ: mắt, da, mũi (viêm kết mạc dị ứng, eczema, viêm mũi) • Quá mẫn: dị ứng nặng thuốc hay nọc độc trùng • Các bệnh có viêm phản ứng tự miễn: viêm khớp dạng thấp bệnh thuộc mô liên kết khác, bệnh viêm ruột, vài dạng thiếu máu tiêu • huyết, ban đỏ giảm bạch cầu vô Chống thải ghép quan Bệnh ung thư: Phối hợp với thuốc gây độc tế bào để trị bệnh ác tính: bệnh Hodgkin, bệnh bạch cầu lympho cấp ∙ Bệnh phù não bệnh nhân bị di căn, bị khối u não nguyên phát (dùng dexamethason) ∙ Là thành phần trị nôn hóa trị liệu ung thư 4.2.2 Các chất ức chế truyền tin tế bào lympho làm ngăn cản hoạt hóa tăng sinh tế bào miễn dịch 4.2.2.1 Các chất ức chế calcineurin + Cyclosporin: Hay gọi cyclsporin A, polypeptid vòng gồm 11 acid amin có nguồn gốc từ nấm Beauveria nivea Cơ chế tác dụng: Cyclosporin ức chế chế miễn dịch phụ thuộc tế bào T trình thải ghép số loại tự miễn thông qua ức chế biểu nhiều loại cytokin bao gồm IL-2 biểu protein ức chế gây độc tế bào Cyclosporin sử dụng dạng uống dạng tiêm, thuốc định trường hợp ghép tạng, viêm khớp 33 dạng thấp vảy nến, viêm da địa, viêm màng bồ đào Một số tác dụng khơng mong muốn gặp: suy thận, run, tăng huyết áp, tăng lipid máu, tăng uric máu, gây đái tháo đường [6] [47] [48] + Tacrolimus: Là kháng sinh macrolid sản xuất Streptomyces tsukubaensis Cơ chế tác dụng: Giống cyclosporin, tacrolimus ức chế hoạt hóa tế bào T thông qua ức chế calcineurin Tacrolimus gắn với protein nội bào protein 12 gắn FK506, sau phức hợp gồm tacrolimus-FKBP-12, Ca 2+, calmodulin calcineurin tạo ức chế hoạt động calcineurin phosphatase Thuốc sử dụng dạng uống tiêm tĩnh mạch để điều trị chống thải ghép tạng đặc, ghép thận, ghép gan trẻ nhỏ Một số tác dụng khơng mong muốn gặp: Suy thận, ngộ độc thần kinh (run, đau đầu, co giật), rối loạn tiêu hóa, tăng huyết áp, tăng kali máu đái tháo đường [6] [47] 4.2.2.2 Chất ức chế đích rapamycin động vật có vú (mTOR): Sirolimus (rapamycin): macrocyclic lacton sản xuất Streptomyces hygroscopicus Cơ chế tác dụng của: sirolimus ức chế hoạt hóa tăng sinh phát triển tế bào T cách làm giảm IL-2 thụ thể yếu tố phát triển tế bào T Sirolimus không ức chế calcineurin, gắn ức chế protein kinase có đích tác dụng mTOR, enzym quan trọng chu kì tế bào Chỉ định sirolimus: Chống thải ghép tạng, thải mảnh ghép, phối hợp với stent mạch vành để ức chế tăng sinh chỗ tắc mạch Một số tác dụng không mong muốn: Tăng phụ thuộc liều cholesterol triglycerid, tổn thương thận, thiếu máu, giảm bạch cầu [6] [47] 4.2.3 Các chất gây độc tế bào làm giảm tăng sinh tế bào lympho Bao gồm loại thuốc sau: + Chất ức chế chuyển hóa: Như azathioprin ức chế tổng hợp purin, mycophenolat mofetil ức chế chọn lọc inosine monophosphat dehydrogenase, loại enzym quan trọng tổng hợp nucleotid Nhóm thuốc sử dụng để chống thải ghép thận ghép tạng khác + Chất alkyl hóa: Bao gồm cylcophosphamid, thuốc có tác dụng ức chế miễn dịch cách đặc biệt ức chế dòng tế bào lympho B làm tăng đáp ứng miễn dịch thơng qua tế bào lympho T Cyclophosphamid nhanh chóng ức 34 chế tăng sinh tế bào cách alkyl hóa DNA, dẫn tới chết tế bào Chỉ định cyclphosphamid gồm: bệnh lý rối loạn tự miễn dịch (bao gồm lupus ban đỏ hệ thống), thiếu máu tan máu tự miễn, bệnh bất sản dòng hồng cầu đơn gây kháng thể, bệnh u hạt Wegener [47] 4.2.4 Các chất ức chế cytokin TNF-α IL-1 cytokin tiền viêm tham gia vào trình bệnh lý bệnh viêm khớp dạng thấp bệnh Crohn IL-2 gắn để hoạt hóa tế bào lympho T tăng sinh dòng tế bào Chất ức chế TNF-α: Hoạt hóa TNF-α gây giải phóng nhiều cytokin gồm IL-1, IL6 phân tử gắn dẫn tới hoạt hóa bạch cầu di chuyển chúng Etanercept thiết kế để gắn với TNF-α làm ức chế gắn TNF-α vào thụ thể màng tế bào Etanercept sử dụng để điều trị viêm khớp dạng thấp viêm khớp vảy nến [6] Infliximab: Là kháng thể ghép (chimeric) gắn đặc hiệu với TNF-α, dẫn tới ức chế chức lympho T đại thực bào giảm giải phóng cytokin IL-1, IL-6 Thuốc định trường hợp bệnh Crohn viêm khớp dạng thấp [47] Kết luận Các chất điều biến miễn dịch chất có tác dụng lên hệ miễn dịch cách kích thích ức chế miễn dịch Ngày nay, nhiều chất điều biến miễn dịch sử dụng lâm sàng để điều trị bệnh lý liên quan để dự phòng bệnh Bên cạnh đó, nhiều chất điều biến miễn dịch khác phát triển cách mạnh mẽ, mở cách mạng ứng dụng miễn dịch điều trị học, đặc biệt bệnh lý hiểm nghèo, chưa có thuốc điều trị dứt điểm bệnh lý ung thư, viêm gan, bệnh lý tự miễn dịch, bệnh lý gây thải ghép 35 Tài liệu tham khảo: Judith A Owen; Jenni Punt; Sharon A Stranford; Patricia P Jones; Janis Kuby (2013) Kuby immunology, 7th Edition New York : W.H Freeman Nguyễn Ngọc Lanh, Văn Đình Hoa (2006) Miễn dịch học, Nhà xuất Y học, Hà Nội Immunotherapy (2018) In Merriam-Webster.com Retrieved 2018, from https://www.merriam-webster.com/dictionary/immunotherapy Immunomodulator (2018) In Merriam-Webster.com Retrieved 2018, from https://www.merriam-webster.com/dictionary/immunomodulator Antonio Bascones-Martinez, Riikka Mattila, Rafael Gomez-Font, Jukka H Meurman (2014) Immunomodulatory drugs: Oral and systemic adverse effects Med Oral Patol Oral Cir Bucal, 19 (1):e24-31 U.s Patil, A.V Jaydeokar, D.D Bandawane (2012) Immunomodulators: A pharmalogical review International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 4(1): 30 – 36 Yu D, Zhao M, Dong L, Zhao L, Zou M, Sun H, Zhang M, Liu H, Zou Z (2016) Design and evaluation of novel interferon lambda analogs with enhanced antiviral activity and improved drug attributes Drug Design, Development and Therapy, 10:163–182 36 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Lawrence Lai, Chee-Kin Hui, Nancy Leung, and George K Lau (2006) Pegylated interferon alpha-2a (40 kDa) in the treatment of chronic hepatitis B Int J Nanomedicine, 1(3): 255–262 Nawal Abd El-Baky and Elrashdy M Redwan (2015) Therapeutic AlphaInterferons Protein: Structure, Production, and Biosimilar Preparative Biochemistry & Biotechnology, 45:109–127 Bộ Y tế (2015) Dược thư quốc gia Việt Nam, Hội đồng Dược điển Dược thư Việt Nam Medicines.org.uk (2018) Roferon-A - Summary of Product Characteristics (SPC) (eMC) [online] Available at: https://www.medicines.org.uk/emc/product/1117/smpc#PHARMACOLOGI CAL_PROPS [Accessed 2018] Medicines.org.uk (2018) IntrolA - Summary of Product Characteristics (SPC) (eMC) [online] Available at: https://www.medicines.org.uk/emc/product/8123/smpc [Accessed 2018] Michael Karpusas, Matthias Nolte, Christopher B Benton, Werner Meier, William N Lipscomb, and Susan Goelz (1997) The crystal structure of human interferon β at 2.2-Å resolution Proc Natl Acad Sci USA, 94(22): 11813–11818 Medicines.org.uk (2018) ANOVEX - Summary of Product Characteristics (SPC) (eMC) [online] Available at: https://www.medicines.org.uk/emc/product/886/smpc [Accessed 2018] US Food and Drug Administration (2018) ACTIMMUNE® (interferon gamma-1b): Highlights of prescribing information Retrieved from https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/103836s5182lb l.pdf Mubeccel Akdis, Simone Burgler, Reto Crameri et al (2011) Interleukins, from to 37, and interferon-g: Receptors, functions, and roles in diseases J Allergy Clin Immunol, 127(3):701-21.e1-70 Mubeccel Akdis, Alar Aab, Can Altunbulakli et al (2016) Interleukins (from IL-1 to IL-38), interferons, transforming growth factor b, and TNF-a: Receptors, functions, and roles in diseases J Allergy Clin Immunol 138(4):984-1010 Medicines.org.uk (2018) Aldesleukin - Summary of Product Characteristics (SPC) (eMC) [online] Available at: https://www.medicines.org.uk/emc/product/291/smpc#PHARMACOLOGI CAL_PROPS [Accessed 2018] 37 Mao C1, Fu XH, Yuan JQ, Yang ZY, Huang YF, Ye QL, Wu XY, Hu XF, Zhai ZM, Tang JL (2015) Interleukin-2 as maintenance therapy for children and adults with acute myeloid leukaemia in first complete remission Cochrane Database Syst Rev, (11):CD010248 20 Onwumeh, Okwundu, Kredo (2017) Interleukin-2 as an adjunct to antiretroviral therapy for HIV-positive adults Cochrane Database Syst Rev, 5:CD009818 21 Guthridge M A., Stomski F C., Thomas D., Woodcock J M., Bagley C J., Berndt M C., Lopez A F., (1998) Mechanism of activation of the GMCSF, IL-3, and IL-5 family of receptors Stem Cells, 16(5): 301- 313 22 Donald Metcalf (2013) The Colony-Stimulating Factors and Cancer Cancer Immunol Res, 1(6): 351–356 23 Hrishikesh M Mehta, Michael Malandra, and Seth J Corey (2015) G-CSF and GM-CSF in Neutropenia J Immunol, 195(4): 1341–1349 24 Aliyu Mahmuda, Faruku Bande, Khalid Jameel Kadhim Al-Zihiry, Noor, Abdulhaleem, Roslaini Abd Majid, Rukman Awang, Hamat1, Wan Omar, Abdullah, and Zasmy Unyah (2017) Monoclonal antibodies: A review of therapeutic applications and future prospects Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 16 (3): 713-722 25 Nelson AL, Dhimolea E, Reichert JM (2010) Development trends for human monoclonal antibody therapeutics Nat Rev Drug Discovery, 9(10): 767–774 26 R DEMLOVA, D VALÍK, R OBERMANNOVA, L ZDRAŽILOVÁDUBSKÁ (2016) The Safety of Therapeutic Monoclonal Antibodies: Implications for Cancer Therapy Including Immuno-Checkpoint Inhibitors Physiol Res 65 (Suppl 4): S455-S462 27 Mak TM, Hanson BJ, Tan YJ Chimerization and characterization of a monoclonal antibody with potent neutralizing activity across multiple influenza A H5N1 clades Antiviral Res 2014; 107(1): 76–83 28 Harding FA, Stickler MM, Razo J, DuBridge RB (2010) The immunogenicity of humanized and fully human antibodies: Residual immunogenicity resides in the CDR regions; Mabs 2(3): 256–265 29 Chandel P, Harikumar SL (2013) Pharmaceutical monoclonal antibodies: Production, guidelines to cell engineering and applications Int J Pharm Pharm Sci, 5(2):13 – 20 19 38 Medicines.org.uk (2018) Mabthera - Summary of Product Characteristics (SPC) (eMC) [online] Available at: https://www.medicines.org.uk/emc/product/3801/smpc [Accessed 2018] 31 Medicines.org.uk (2018) Humira - Summary of Product Characteristics (SPC) (eMC) [online] Available at: https://www.medicines.org.uk/emc/product/9080/smpc [Accessed 2018] 32 Medicines.org.uk (2018) Herceptin - Summary of Product Characteristics (SPC) (eMC) [online] Available at: https://www.medicines.org.uk/emc/product/1227/smpc [Accessed 2018] 33 Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (2013) Vaccine fact book 2013 34 Kantoff, P W et al (2010) Sipuleucel-T immunotherapy for castrationresistant prostate cancer N Engl J Med 363, 411–422 35 World Health Organization (2004) Guidelines on clinical evaluation of vaccines: regulatory expectations WHO Technical Report, Series No 924 36 Mrinal Gupta (2016) Levamisole: A multi-faceted drug in dermatology Indian J Dermatol Venereol Leprol, 82:230-6 37 Scheinfeld N, Rosenberg JD, Weinberg JM (2004) Levamisole in dermatology: a review Am J Clin Dermatol (2): 97–104 38 Ahmed Al-Badr and Ghadeer Al-Shaikh (2013) Recurrent Urinary Tract Infections Management in Women Sultan Qaboos Univ Med J 13(3): 359– 367 39 Xue-fei Wang, Kai-qi Su, Ting-wen Bao, Wei-ran Cong, Yun-fei Chen, Qizhang Li and Xuan-wei Zhou (2011) Immunomodulatory effect of fungal proteins CURRENT TOPICS IN NUTRACEUTICAL RESEARCH Vol 10, No 1, pp 1-12 40 Miyamoto S1, Inoue H, Nakamura T, Yamada M, Sakamoto C, Urata Y, Okazaki T, Marumoto T, Takahashi A, Takayama K, Nakanishi Y, Shimizu H, Tani K (2012) Coxsackievirus B3 is an oncolytic virus with immunostimulatory properties that is active against lung adenocarcinoma Cancer Res, 72(10):2609-21 41 Han Yuen Lam, Khatijah Yusoff, Swee Keong Yeap, Tamilselvan Subramani, Suraini Abd-Aziz, Abdul Rahman Omar, Noorjahan Banu Alitheen (2013) Immunomodulatory Effects of Newcastle Disease Virus AF2240 Strain on Human Peripheral Blood Mononuclear Cells Int J Med Sci, Vol 11 30 39 Dinesh Kumar, Vikrant Arya, Ranjeet Kaurc, Zulfiqar Ali Bhat, Vivek Kumar Gupta, Vijender Kumar (2012) A review of immunomodulators in the Indian traditional health care system Journal of microbiology, immunology and infection, 45(3): 165 – 184 43 Nguyễn Trọng Thông, Phạm Thị Vân Anh, Nguyễn Thị Vinh Hà, Vũ Thị Ngọc Thanh (2004) Nghiên cứu ảnh hưởng cao trái nhàu (Morinda citrifolia L Rubiaceae) động vật thực nghiệm bị gây suy giảm miễn dịch cyclophosphamid TCNCYH 27 (1) 44 Nguyễn Thị Minh Hằng, Nguyễn Thị Tú Oanh, Phạm Thị Vân Anh, Vũ Thị Ngọc Thanh (2017) Nghiên cứu tác dụng kích thích miễn dịch chế phẩm giàu ecdysteroid từ lược vàng (Callisia fragrans) Tạp chí Dược học, (57) 45 Phạm Thị Vân Anh, Mai Phương Thanh, Trịnh Thị Điệp, Nguyễn Trọng Thơng (2014) Nghiên cứu tác dụng kích thích miễn dịch andrographolid chiết xuất từ xuyên tâm liên chuột nhắt trắng bị suy giảm miễn dịch cylcophosphamid Tạp chí nghiên cứu dược Thơng tin thuốc, 1: 18 – 21 46 Bộ môn Dược lý (2017), Dược lý học, Trường Đại học Y Hà Nội, Nhà xuất Y học 47 Laurence Brunton, Bjorn Knollmann, Randa Hilal-Dandan (2017) Goodman & Gilman's pharmacological basis of therapeutics 13th edition New York: McGraw-Hill 48 Medicines.org.uk (2018) Neoral - Summary of Product Characteristics (SPC) (eMC) [online] Available at: https://www.medicines.org.uk/emc/product/5300/smpc [Accessed 2018] 42 ... thuốc điều biến miễn dịch phổ biến Phân tích ứng dụng lâm sàng số thuốc điều biến miễn dịch Thảo luận xu hướng nghiên cứu chất điều biến miễn dịch Đại cương hệ miễn dịch, áp ứng miễn dịch số bệnh... PHƯƠNG THANH CÁC CHẤT ĐIỀU BIẾN MIỄN DỊCH: TỪ NGHIÊN CỨU TỚI ÁP DỤNG THỰC TIỄN LÂM SÀNG Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Nguyễn Trọng Thông Cho đề tài: Nghiên cứu tác dụng kích thích miễn dịch chống... điều biến miễn dịch, có tác dụng làm giảm áp ứng miễn dịch [42] Thuốc điều biến miễn dịch sử dụng ngày rộng rãi lâm sàng nhằm điều trị bệnh lý miễn dịch bệnh tự miễn dịch, thiết hụt yếu tố miễn