ĐẶC điểm cắt lớp VI TÍNH UNG THƯ PHỔI TRƯỚC điều TRỊ THUỐC ức CHẾ TYROSIN KINASE và ĐÁNH GIÁ đáp ỨNG THEO TIÊU CHUẨN RECIST 1 1

Các thuốc điều trị đích thường được sử dụng trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ thuộc nhóm ức chế hoạttính tyrosin kinase TKI, tyrosine kinase inhibitors của thụ thể yếu tố ph

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Bùi Văn Giang

Để hoàn thành được luận văn thạc sĩ này, tôi xin gửi lời cảm ơn tới những người đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện đề tài nghiên cứu.

Trước tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Bộ môn Chẩn đoán hình ảnh - Trường Đại học Y Hà Nội, các thầy của Bộ môn đã giảng dạy,

chỉ bảo tận tình cho tôi về kiến thức, kinh nghiệm trong quá trình làm việc.

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới thầy, PGS TS Bùi Văn Giang,

người đã trực tiếp hướng dẫn tôi, dạy dỗ tôi trong 2 năm qua, thầy luôn chia sẻ thông tin, tài liệu tham khảo, nhận xét, góp ý để tôi có thể hoàn thành nghiên cứu này.

Tôi xin cảm ơn tất cả các cán bộ nhân viên khoa Chẩn đoán hình ảnh, các khoa lâm sàng bệnh viện K trung ương đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiện đề tài này.

Xin cảm ơn các anh chị, các bạn, các em bác sỹ nội trú, cao học, chuyên khoa, đặc biệt là các bạn trong lớp Nội trú 41 Chẩn đoán hình ảnh đã luôn động viên, giúp đỡ nhau những lúc khó khăn, chia sẻ với nhau những khoảnh khắc vui buồn.

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè đã luôn là chỗ dựa tinh thần to lớn, ủng hộ, tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 30 tháng 08 năm 2018

Tôi là Trần Lê Sơn, học viên lớp Bác sĩ Nội trú khóa 41 trường Đại học

Y Hà Nội, chuyên ngành chẩn đoán hình ảnh, xin cam đoan đây là luận văn dobản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Bùi Văn Giang.Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực vàkhách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 30 tháng 08 năm 2018

Người viết cam đoan

Trần Lê Sơn

BN Bệnh nhân

CR Đáp ứng hoàn toàn (Complete Reponse)

EGFR Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì

(Epidermal Growth Factor Receptor )

RECIST Tiêu chuẩn đánh giá sự đáp ứng của khối u đặc

(Reponse Evaluation Criteria In Solid Tumors)

SD Ổn định (Stable Disease)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Nhắc lại một số đặc điểm giải phẫu cơ bản của phổi 3

1.1.1 Sự phân chia của cây phế quản 3

1.1.2 Sự phân chia của động mạch phổi 4

1.1.3 Màng phổi 4

1.2 Giải phẫu CLVT lồng ngực 4

1.2.1 Các phân thùy phổi 4

1.2.2 Trung thất 5

1.3 Dịch tễ học ung thư phổi 6

1.4 Phân loại mô bệnh học UTP theo WHO 7

1.5 Vai trò của con đường tín hiệu EGFR trong cơ chế bệnh và điều trị UTP 8

1.6 Điều trị ung thư phổi 9

1.7 Vai trò chụp CLVT trong chẩn đoán và theo dõi sau điều trị UTP 11

1.7.1 Vai trò chụp CLVT trong chẩn đoán UTP 11

1.7.2 Phân loại giai đoạn ung thư phổi trên cắt lớp vi tính 14

1.7.3 Tiêu chuẩn RECIST 1.1 17

1.8 Tình hình nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam 22

1.9 Phác đồ điều trị thuốc ức chế Tyrosin kinase đang sử dụng tại bệnh viện K trung ương 25

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 26

2.2 Đối tượng nghiên cứu 26

2.3 Phương pháp nghiên cứu 26

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 26

2.4.1 Phương tiện nghiên cứu 27

2.4.2 Các biến số nghiên cứu 27

2.4.3 Các loại sai số có thể có và cách hạn chế sai số 34

2.4.4 Thu thập số liệu 34

2.4.5 Phân tích và xử lý số liệu 34

2.4.6 Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu 34

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35

3.1 Đặc điểm hình ảnh CLVT ung thư phổi 35

3.1.1 Vị trí khối u nguyên phát 35

3.1.2 Kích thước khối u 36

3.1.3 Bờ viền và mật độ khối u 36

3.1.4 Đậm độ ngấm thuốc khối u trước và sau tiêm thuốc cản quang 37

3.1.5 Các dấu hiệu hình ảnh khác trên phim CLVT 38

3.1.6 Xâm lấn của khối u 38

3.1.7 Hạch trung thất và rốn phổi 39

3.1.8 Di căn 40

3.1.9 Phân giai đoạn TNM theo AJCC 7 41

3.2 Đánh giá sau điều trị thuốc ức chế tyrosin kinase theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 41

3.2.1 Sau 3 đợt điều trị 41

3.2.2 Sau 6 đợt điều trị 43

Chương 4: BÀN LUẬN 45

4.1 Đặc điểm hình ảnh CLVT ung thư phổi 45

4.1.1 Vị trí khối u nguyên phát 45

4.1.2 Kích thước u 46

4.1.5 Xâm lấn của khối u 49

4.1.6 Các tổn thương khác kèm theo 51

4.1.7 Đặc điểm hình ảnh hạch trung thất 51

4.1.8 Đặc điểm tổn thương thứ phát 53

4.2 Đánh giá sau điều trị bằng thuốc ức chế tyrosin kinase theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 55

4.2.1 Kết quả sau 3 đợt điều trị 55

4.2.2 Kết quả sau 6 đợt điều trị 56

KẾT LUẬN 59

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Phân loại mô bệnh học UTP của WHO năm 2014 7

Bảng 1.2: Thay đổi giai đoạn giữa TNM 6 và TNM 7 17

Bảng 2.1 Định nghĩa các vùng hạch được sử dụng trong TNM 7 30

Bảng 2.2 Định nghĩa ký hiệu T, N, M theo AJCC 7 32

Bảng 2.3 Phân giai đoạn theo TNM 33

Bảng 3.1 Vị trí khối u nguyên phát 35

Bảng 3.2 Bờ viền và mật độ khối u 36

Bảng 3.3 Đậm độ ngấm thuốc khối u trước và sau tiêm thuốc cản quang .37

Bảng 3.4 Các dấu hiệu hình ảnh 38

Bảng 3.5 Xâm lấn của khối u 38

Bảng 3.6 Vị trí xâm lấn 39

Bảng 3.7 Tỷ lệ hạch lớn trung thất 39

Bảng 3.8 Vị trí hạch di căn 39

Bảng 3.9 Di căn 40

Bảng 3.10 Giai đoạn TNM 41

Bảng 3.11 Kích thước tổn thương đích 41

Bảng 3.12 Kích thước hạch 42

Bảng 3.13 Tỷ lệ đáp ứng điều trị theo RECIST 1.1 42

Bảng 3.14 Kích thước tổn thương đích 43

Bảng 3.15 Kích thước hạch 43

Bảng 3.16 Tỷ lệ đáp ứng điều trị theo RECIST 1.1 44

Bảng 4.1 Một số dấu hiệu chỉ điểm u xâm lấn trung thất 50

Biểu đồ 3.1 Kích thước khối u 36

Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ mức độ ngấm thuốc của khối u nguyên phát 37

Hình 1.1 Sự phân chia của cây phế quản 3

Hình 1.2 Liên quan của ĐM phổi và cây phế quản 4

Hình 1.3 CLVT các phân thùy phổi 5

Hình 1.4 CLVT trung thất 6

Hình 1.5 Cơ chế hoạt hoá EGFR 9

Hình 1.6 U phổi bờ tua gai không đều, dấu hiệu đuôi màng phổi 11

Hình 1.7 Hạch di căn trong ung thư phổi 13

Hình 1.8 Ung thư phổi xâm lấn trung thất, tràn dịch màng phổi và hình ung thư phổi di căn màng phổi 14

Hình 1.9 Phân chia giai đoạn T trong TNM 7 15

Hình 1.10 Ung thư phổi xâm lấn màng phổi, màng tim được xếp loại M1a, tăng bậc từ T4 16

Hình 1.11 Ung thư phổi có nốt vệ tinh khác thùy cùng bên được xếp loại T4, giảm bậc từ M1 16

Hình 4.1 U thùy trên phổi phải và thùy trên phổi trái 46

Hình 4.2 Bờ u không đều và tua gai 48

Hình 4.3 Đậm độ u trước và sau tiêm thuốc cản quang 49

Hình 4.4 U xâm lấn trung thất 50

Hình 4.5 Di căn hạch trung thất 53

Hình 4.6 Di căn phổi thể nốt 54

Hình 4.7 Di căn thân đốt sống, di căn xương sườn 55

Hình 4.8 Trước điều trị 58

Hình 4.9: Sau 3 đợt điều trị 58

Hình 4.10: Sau 6 đợt điều trị 58

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay, ung thư phổi là ung thư có tỷ lệ mắc và tử vong cao nhất trêntoàn thế giới [1] Theo Globocan 2012, tại Việt Nam ung thư phổi có tỷ lệmắc đứng hàng thứ nhất và tử vong đứng hàng thứ hai ở nam [2] Ung thưphổi chia làm 2 nhóm: ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thư phổi không tế bàonhỏ, trong đó khoảng 80% là ung thư phổi không tế bào nhỏ [3],[4]

Có nhiều phương pháp điều trị khác nhau trong bệnh lí ung thư phổi:phẫu thuật, xạ trị, hóa chất, điều trị đích, điều trị miễn dịch trong đó phươngpháp điều trị đích được phát triển gần đây đem lại nhiều thông tin mới, cần cónhững đánh giá chính xác, khách quan Các thuốc điều trị đích thường được

sử dụng trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ thuộc nhóm ức chế hoạttính tyrosin kinase (TKI, tyrosine kinase inhibitors) của thụ thể yếu tố pháttriển biểu mô (EGFR, epidermal growth factor receptor)

Khoảng 15-50% bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến ởexon 18 - 21 của gen EGFR Các đột biến này tạo ra các protein EGFR có áilực mạnh với thuốc điều trị đích, do đó bệnh nhân ung thư phổi không tế bàonhỏ mang những đột biến gen EGFR này thường đáp ứng tốt với thuốc điềutrị đích Trong các thử nghiệm lâm sàng lớn, việc điều trị các tác nhân ức chếtyrosine kinase (TKIs) tác động vào thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR) ởnhững trường hợp có đột biến gen EGFR cho kết quả về sống không tiến triểnbệnh (PFS) cao hơn một cách có ý nghĩa thống kê so với hóa trị liệu [5],[6] Việc đánh giá kết quả điều trị một cách chính xác sẽ góp phần quan trọngtrong theo dõi, khẳng định kết quả điều trị bệnh cũng như đưa ra các chỉ địnhhợp lí và tiên lượng bệnh Các phương pháp PET-CT, cộng hưởng từ, cắt lớp vitính, cũng như Xquang ngực có thể được dùng để đánh giá kết quả điều trị Chỉđịnh của PET-CT còn là vấn đề bàn cãi ngay cả ở những nước phát triển do giá

thành cao Chụp cắt lớp vi tính là phương pháp có nhiều ưu điểm với tổn thương

ở phổi: nhanh, độ tương phản cao, chi tiết giải phẫu rõ ở cả vùng khí và vùngnhu mô đặc, đánh giá được hạch trung thất, tổn thương xương là phương pháptốt trong đánh giá đáp ứng điều trị của ung thư phổi

Phương pháp đánh giá đáp ứng điều trị dựa vào kích thước khối u vẫn làphương pháp phổ biến nhất hiện nay Trong quá trình phát triển, có nhữngcách thức đánh giá khác nhau đã được đề xuất, áp dụng và thể hiện đượcnhững ưu, nhược điểm Cách thức đánh giá đáp ứng dựa vào kích thước trênhình ảnh 2D của khối u đặc RECIST (Response Evaluation Criteria In SolidTumors) hiện vẫn là phương pháp phổ biến

Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài “Đặc điểm cắt lớp vi tính ung thư

phổi trước điều trị thuốc ức chế tyrosin kinase và đánh giá đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST 1.1” với mục tiêu nghiên cứu:

1- Mô tả đặc điểm hình ảnh CLVT ung thư phổi không tế bào nhỏ trướcđiều trị thuốc ức chế tyrosin kinase

2- Đánh giá đáp ứng điều trị bằng tiêu chuẩn RECIST 1.1.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Nhắc lại một số đặc điểm giải phẫu cơ bản của phổi

Phổi được cấu tạo bởi toàn bộ các nhánh phân chia trong phổi của phếquản chính, động mạch và tĩnh mạch phổi, động mạch và tĩnh mạch phế quản,bạch huyết và các sợi thần kinh của đám rối phổi; mô liên kết xen giữa cácthành phần trên và bao quanh phổi [7]

1.1.1 Sự phân chia của cây phế quản

Phế quản chính chui vào rốn phổi và chia thành các phế quản thuỳ Phếquản thuỳ chia ra các phế quản phân thuỳ và lại chia nhiều lần nữa cho tớitiểu phế quản tiểu thuỳ, dẫn khí cho một tiểu thuỳ phổi

Hình 1.1 Sự phân chia của cây phế quản [8]

Phổi phải:

B1 PQ phân thùy đỉnh B2 PQ phân thùy sau B3 PQ phân thùy trước B4 PQ phân thùy bên

B5 PQ phân thùy giữa B6.PQ phân thùy đỉnh (thùy dưới) B7.PQ phân thùy đáy giữa B8 PQ phân thùy đáy trước B9.PQ phân thùy đáy bên B10 PQ phân thùy đáy sau

Phổi trái:

B1+2 phân thuỳ đỉnh sau B3.PQ phân thùy trước B4.PQ phân phùy lưỡi trên

B5 PQ phân thùy lưỡi dưới B6.PQ phân thùy đỉnh (thùy dưới) B7 PQ phân thùy đáy giữa

B8.PQ phân thùy đáy trước B9.PQ phân thùy đáy bên B10 PQ phân thùy đáy sau

1.1.2 Sự phân chia của động mạch phổi

Thân động mạch phổi bắt đầu đi từ lỗ động mạch phổi của tâm thất phảilên trên, sang trái và ra sau Khi tới bờ sau quai động mạch chủ thì chia thànhđộng mạch phổi phải và động mạch phổi trái

Hình 1.2 Liên quan của ĐM phổi và cây phế quản (nhìn trước)[9]

1 Khí quản;2 Phế quản chính phải;3, 4, 5 Phế quản thùy trên, giữa và dưới phổi phải; 6.ĐM phổi phải; 7.Thân ĐM phổi; 8 ĐM phổi trái; 9, 10 Phế quản thùy dưới,

trên phổi trái; 11 Phế quản chính trái

1.1.3 Màng phổi

Là một bao thanh mạc kín bọc lấy phổi, gồm hai lá: màng phổi thành vàmàng phổi tạng Giữa hai lá là ổ màng phổi, hai ổ màng phổi riêng biệt khôngthông với nhau

1.2 Giải phẫu CLVT lồng ngực

1.2.1 Các phân thùy phổi

- Trên cửa sổ nhu mô phổi có thể quan sát thấy khí quản, phế quản, rãnhmàng phổi, mạch máu và phần nhu mô phổi

Hình 1.3 CLVT các phân thùy phổi [10]

Phổi phải: 1.Phân thuỳ đỉnh , 2.Phân thuỳ sau, 3.Phân thuỳ trước, 4.Phân thuỳ sau ngoài, 5.Phân thuỳ trước trong, 6.Phân thuỳ trên, 7.Phân thuỳ đáy giữa (Phân thuỳ cạnh tim), 8.Phân thuỳ đáy trước, 9.Phân thuỳ đáy bên, 10.Phân thuỳ đáy sau.

Phổi trái:1-2.Phân thuỳ đỉnh sau, 3.Phân thuỳ trước, 4.Phân thuỳ lưỡi trên, 5.Phân thuỳ lưỡi dưới, 6.Phân thuỳ trên, 7-8 Phân thuỳ đáy trước,9.Phân thuỳ đáy ngoài (bên), 10.Phân thuỳ đáy sau.

1.2.2 Trung thất

Trên cửa sổ trung thất có thể phân biệt được cấu trúc trung thất nhưmạch máu, tim, thực quản, phần mềm thành ngực, màng phổi Tuỳ mục đíchchẩn đoán cửa sổ trung thất có thể quan sát ở hai thì trước và sau tiêm thuốccản quang tĩnh mạch

trái, 4. Tĩnh m ch vô danh, 5. Thân tĩnh m ch cánh tay đ u ph i, 6. Khí qu n, 7.Th c ạ ạ ầ ả ả ự

qu n, 8.C t s ng, 9.X ng  c, 10.X ng s n, 11.Đ ng m ch ch  lên, 12.Đ ng m ch ch ả ộ ố ươ ứ ươ ườ ộ ạ ủ ộ ạ ủ

xu ng, 13.Tĩnh m ch ch  trên, 14.Khoang tuy n  c, 15.Đ ng m ch ph i trái, 16.Đ ng ố ạ ủ ế ứ ộ ạ ổ ộ

m ch thùy d i ph i trái, 17.Ph  qu n g c trái, 18.Ph  qu n g c ph i, 19.Đ ng m ch ạ ướ ổ ế ả ố ế ả ố ả ộ ạ

ph i ph i, 20. Thân chung đ ng m ch ph i, 21. Đ ng m ch trung th t trên ph i, 22.Nhĩ ổ ả ộ ạ ổ ộ ạ ấ ả

ph i, 23. Nhĩ trái ả

1.3 Dịch tễ học ung thư phổi

Cho tới những năm đầu thế kỷ 20, ung thư phổi (UTP) nguyên phát vẫn

là một bệnh hiếm gặp Tuy nhiên ngày nay ung thư phổi đã là một trongnhững loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới với 1,61 triệu ca được chẩnđoán vào năm 2008 Tỷ lệ mắc ung thư phổi cao nhất ở châu Âu và Bắc Mỹ,thấp nhất ở châu Phi [3]

Ung thư phổi cũng là một trong số ít những loại ung thư mà có nguyênnhân gây bệnh được biết đến khá rõ Trong nghiên cứu dịch tễ nổi tiếng củaDoll và Hill (1964), các tác giả đã chứng minh mối liên quan giữa hút thuốc

và UTP Trong nghiên cứu này, Doll và Hill thấy rằng các bệnh nhân hútthuốc lá có nguy cơ tử vong do UTP tăng gấp 12,7 lần so với những bệnhnhân không hút Ngoài ra có tới 85-90% số bệnh nhân UTP có tiền sử hútthuốc lá cho dù UTP chỉ xuất hiện 15% ở những người hút thuốc [11]

Nguy cơ UTP do thuốc lá tỉ lệ thuận với số lượng và thời gian hút

thuốc, tuy nhiên có 10-25% ung thư phổi xảy ra ở những người không bao giờhút thuốc lá Các yếu tố nguy cơ khác làm tăng khả năng UTP là: phơi nhiễmvới amiante, silic, phóng xạ, ô nhiễm không khí, chế độ ăn ít rau quả, tiền sử

có bệnh phế quản mạn tính, yếu tố gia đình và gen [12],[13]

1.4 Phân loại mô bệnh học UTP theo WHO

Bảng phân loại mô bệnh học UTP vào năm 2014 Cơ sở ra đời là nhằmđáp ứng các tiến bộ nhanh chóng trong lĩnh vực chẩn đoán, điều trị UTP, đặcbiệt là điều trị đích Chi tiết bảng phân loại trình bày trong bảng 1.1

Bảng 1.1 Phân loại mô bệnh học UTP của WHO năm 2014 [14]

UTBM tế bào vảy

- Tổn thương tiền xâm lấn:

+ Quá sản dạng u tuyến không điển hình + UTBMT tại chỗ

* Không chế nhày

* Chế nhầy

- UTBMT xâm lấn tối thiểu + Không chế nhày + Chế nhầy

- UTBMT xâm lấn: Lepidic, chùm nang, nhú, vi nhú, đặc, UT tuyến nhầy xâm nhập UTBM tế bào nhỏ

- UTBM tế bào nhỏ tổ hợp

- UTBM tế bào lớn thần kinh nội tiết

- Hỗn hợp tế bào lớn thần kinh nội tiết

- U carcinoid

- UTBM tế bào lớn

1.5 Vai trò của con đường tín hiệu EGFR trong cơ chế bệnh và điều trị UTP.

EGFR là một nhóm protein có chức năng thụ thể màng tế bào ở các tếbào có nguồn gốc biểu mô, trung mô và thần kinh, được phát hiện lần đầu tiênbởi Carpenter và cộng sự năm 1978 [15], bao gồm 4 thành viên: EGFR(HER1/ErbB1), HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3) và HER4 (ErbB4) Cácprotein này có vai trò quan trọng trong việc điều hòa các quá trình sinh

trưởng, phát triển, trao đổi chất và sinh lý của tế bào [16]

Phân tử EGFR gồm một vùng gắn kết các phối tử nằm ngoài màng tếbào, một vùng xuyên màng đặc biệt và một vùng nội bào là protein có hoạttính kinase Hoạt động của EGFR kích thích nhiều con đường tín hiệu nội bàophức tạp, hai con đường tín hiệu chính được kích hoạt bởi EGFR làRAS/RAF/MEK/ERK và PI3K/AKT [17],[18] Ngay sau khi được hoạt hóa,vùng nội bào của EGFR sẽ tự phosphoryl hóa, gây kích hoạt sự tăng sinhmạch máu, di căn và ức chế quá trình chết theo chương trình, kích thích phânbào và các con đường dẫn truyền tín hiệu phiên mã [16],[19]

Trong tế bào bình thường, sự hoạt hóa EGFR cần thiết cho nhiều chứcnăng quan trọng của tế bào như quá trình tăng sinh và biệt hóa Tuy nhiên, sựhoạt hóa EGFR quá mức có thể dẫn đến sự tăng sinh bất thường cũng như sựchuyển dạng ác tính của tế bào Có nhiều cơ chế dẫn đến sự hoạt động bấtthường của EGFR như sự biểu hiện quá mức của thụ thể, sự khuếch đại củagen EGFR hoặc đột biến gen EGFR Do giữ vị trí khởi nguồn của con đườngtín hiệu tyrosine kinase trong các tế bào có nguồn gốc biểu mô nên EGFRđóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của một số bệnh ung thư biểu môcủa người, trong đó có UTP Ngoài ra, cũng do vị trí quan trọng này nênEGFR còn trở thành đích nhắm tiềm năng cho các thế hệ thuốc mới điều trịung thư Erlotinib và gefitinib là thuốc ức chế trực tiếp hoạt tính tyrosinekinase của EGFR Những phân tích động học đã chứng minh đột biến genEGFR làm tăng hệ số phân li Km của ATP với EGFR và giảm hệ sốphân li Km của thuốc erlotinib so với khi thụ thể ở trạng thái bình thường.Những đột biến này khiến EGFR giảm mạnh ái lực với ATP, giúp các chất

ức chế EGFR tyrosine kinase không phải cạnh tranh tại vị trí tương tácvới thụ thể, thụ thể trở nên nhạy cảm một cách đặc biệt với các thuốc erlotinib

và gefitinib Cả erlotinib và gefitinib đều có khả năng gắn lên vùng

tyrosine kinase của phân tử EGFR để cạnh tranh với ATP, vì vậy ngăn cảnđược sự phosphoryl hóa của phân tử đích [20],[21].

Hình 1.5 Cơ chế hoạt hoá EGFR [22]

1.6 Điều trị ung thư phổi

Chỉ định điều trị UTP phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, chức năng hô hấp

và toàn trạng của bệnh nhân Các phương pháp điều trị chính là phẫu thuật, tia

Xạ trị: Là biện pháp sử dụng tia xạ để phá hủy các tế bào ung thư còn sótlại sau phẫu thuật hay là biện pháp để điều trị các ung thư đã quá trễ mà phẫuthuật không thể tiến hành Tuy nhiên, xạ trị không thể điều trị triệt để hoàn

toàn ung thư vì ung thư bị tái phát do xuất hiện những tế bào ung thư khánglại xạ trị, cũng như đa số các trường hợp có chỉ định xạ trị là trên các bệnhnhân ung thư trong giai đoạn trễ Nhược điểm của xạ trị là nguy cơ sinh ra cáctổn thương phổi sau xạ trị làm ảnh hưởng tới chức năng hô hấp, do đó trướckhi xạ trị, bệnh nhân cần được đánh giá chức năng hô hấp

Hóa trị: Là biện pháp sử dụng các chất hóa học ngăn cản sự nhân đôi vàtăng sinh của tế bào với kết quả cuối cùng là tế bào ung thư sẽ không tăngtrưởng được nữa Nguyên tắc dùng các thuốc này là phải phối hợp thuốc vàdùng liều cao từng đợt hơn là dùng liều thấp hàng ngày, để nâng cao hiệu quảđiều trị cũng như giảm nguy cơ suy giảm miễn dịch Hóa chất điều trị ung thưđược sử dụng phối hợp với xạ trị, hay phối hợp với phẫu thuật, hoặc với cảphẫu thuật và xạ trị, hay chỉ sử dụng một mình khi ung thư không thể phẫuthuật hay kháng xạ trị Thế nhưng hóa chất không thể điều trị được triệt đểung thư vì đây là con dao hai lưỡi, giết chết tế bào ung thư thì cũng giết chết

tế bào không ung thư, do vậy mà người đang điều trị hóa chất sẽ phải chịu hậuquả phụ trên nhiều cơ quan, đặc biệt các cơ quan tạo máu, da, tóc Vì thế, trịliệu hóa chất luôn bị tái phát kháng trị

Trong một vài năm trở lại đây các thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kinasecủa thụ thể EGFR (như erlotinib, gefitinib) đã được áp dụng điều trịUTPKTBN và mang lại hiệu quả khích lệ Bệnh nhân có tiến triển tốt: kíchthước các khối u giảm đáng kể, thời gian sống kéo dài hơn, ít tác dụng phụhơn so với điều trị bằng hóa chất hoặc tia xạ Tuy nhiên mức độ đáp ứng củacơ thể người bệnh với thuốc phụ thuộc vào tình trạng có hay không có độtbiến trên gen EGFR, gen KRAS và một số biến đổi di truyền khác như phứchợp chuyển đoạn ALK Chính vì vậy bệnh nhân phải được làm xét nghiệmxác định tình trạng các gen này trước khi áp dụng liệu pháp điều trị đích [23],[24],[25]

1.7 Vai trò chụp CLVT trong chẩn đoán và theo dõi sau điều trị UTP

1.7.1 Vai trò chụp CLVT trong chẩn đoán UTP

Chụp CLVT lồng ngực có vai trò quan trọng trong chẩn đoán UTP Nhờvào việc đo tỷ trọng mà chụp CLVT rất có giá trị trong việc phân loại tổnthương: mô mềm, dịch, khí, mỡ, xương, canxi Qua hình ảnh chụp CLVT cóthể xác định được vị trí, mật độ, cấu trúc, sự phát triển, xâm lấn, mức độ lantràn của tế bào ung thư vào hạch trung thất, di căn xa và góp phần xếp loạigiai đoạn bệnh (TNM)

Các dấu hiệu gợi ý khối u phổi ác tính trên CLVT gồm: kích thước u to,

bờ không đều hoặc tua gai, nằm ở thùy trên, thành dày (với các tổn thương dạnghang), nốt đặc có các tổn thương kính mờ bao quanh, có đường mờ nối u vớimàng phổi lân cận (dấu hiệu đuôi màng phổi), tăng kích thước theo thời gian…

Hình 1.6 U phổi bờ tua gai không đều, dấu hiệu đuôi màng phổi [26]

Để đánh giá chính xác hơn tình trạng khối u, liên quan của u với cácthành phần xung quanh cũng như để phân biệt rõ các thành phần bình thường

và bất thường rốn phổi, trung thất người ta thường sử dụng phối hợp kỹ thuậttiêm thuốc cản quang tĩnh mạch khi chụp CLVT ung thư phổi Thông thường

tỷ trọng khối u ác tính thường tăng trên 15 HU sau khi tiêm cản quang tĩnhmạch trong khi các loại u khác thường ngấm thuốc ít hơn Để giải thích cho

hiện tượng này đa số các tác giả đều cho rằng khối u ác tính phổi thường cótình trạng tăng sinh mạch, u có nhiều nguồn cấp máu cũng như trong u sự dichuyển tự do của các phân tử nước bị hạn chế (do tăng mật độ tế bào u) nêntạo ra tình trạng ngấm, giữ cản quang mạnh [27]

Cắt lớp vi tính có khả năng rất tốt trong việc đánh giá hạch lớn rốnphổi, trung thất, đặc biệt khi phối hợp kỹ thuật tiêm cản quang tĩnh mạch Tuynhiên để khẳng định những hạch lớn này có phải hạch di căn hay không vẫnđòi hỏi phải có kết quả GPB Cần nhấn mạnh rằng không có tiêu chuẩn chẩnđoán hình ảnh nào khẳng định có hay không hạch di căn trung thất Tiêuchuẩn cơ bản của CLVT để chứng tỏ có khả năng di căn là hạch to ra Đườngkính trục ngắn ≥ 10 mm vẫn được coi là tham chiếu để đánh giá hạch lớntrung thất có khả năng là hạch di căn Hiện nay tiêu chuẩn này còn đang cònnhiều bàn cãi về mức độ chính xác Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng có tớiđến 40 % hạch lớn trung thất ở BN ung thư phổi lại là hạch viêm, lành tính.Trong khi 20 % hạch có kích thước bình thường lại là ác tính Đánh giá hạchlớn trung thất còn phải dựa vào hình thái hạch Trong UTP thường gặp hạchtăng kích thước đơn thuần là chủ yếu Các hạch có kích thước lớn thường xuấthiện hoại tử vùng trung tâm Hạch có thể đứng riêng rẽ, tách bạch hoặc liênkết với nhau thành từng đám [28] Theo David Yankelevitz và Eric Jolhson(2005) thì với đường kính hạch trung thất ≥ 1cm CLVT có khả năng pháthiện với độ nhạy 50 %, độ đặc hiệu 90 % [29]

Hình 1.7 Hạch di căn trong ung thư phổi [30]

M: Khối u nguyên phát, A, S, P: Hạch di căn trung thất

Bất thường màng phổi: tràn dịch màng phổi khá thường gặp trong ungthư phổi, đây có thể là hậu quả trực tiếp của di căn màng phổi song cũng cóthể là hậu quả của các nguyên nhân khác như do chèn ép bạch mạch ở rốnphổi gây tăng áp lực thuỷ tĩnh phía ngoại vi, thứ phát sau viêm phổi tắcnghẽn… Tràn dịch màng phổi được coi là ác tính khi trong dịch màng phổi có

tế bào ung thư Nhìn chung, CLVT khá nhạy trong chẩn đoán tràn dịch màngphổi, khi có tràn dịch màng phổi kết hợp với sự có mặt của các nốt màng phổihoặc dày màng phổi thì thường là tràn dịch ác tính, song không có mặt cácdấu hiệu trên cũng không loại trừ được việc tế bào ung thư có mặt trong dịchmàng phổi

Tổn thương thành ngực: biểu hiện phá hủy xương sườn hoặc khối ở thànhngực, trên hình ảnh CT ngực chỉ phát hiện được 20-40% Những biểu hiệnkhác như góc tù giữa khối u và thành ngực, diện tiếp xúc giữa khối u và thànhngực > 3cm và dầy màng phổi cục bộ được chỉ ra là không đáng tin cậy [31]

Hình 1.8 Ung thư phổi xâm lấn trung thất, tràn dịch màng phổi

và hình ung thư phổi di căn màng phổi [30]

Chụp CLVT định vị chính xác tổn thương giúp cho việc STXTN đượcchính xác, tránh chọc nhiều lần, tăng hệ số an toàn cho BN khi tiến hành thủthuật này

Cũng như các phương tiện chẩn đoán hình ảnh khác, hạn chế của chụpCLVT là không xác định được chắc chắn mô bệnh học của tổn thương Độnhạy của chụp CLVT cao nhưng độ đặc hiệu thấp, âm tính giả gặp từ 15 –30% [32],[33]

1.7.2 Phân loại giai đoạn ung thư phổi trên cắt lớp vi tính

Hiện nay người ta chủ yếu sử dụng bảng phân loại TNM để phân loạigiai đoạn ung thư phổi Trong phân loại ung thư phổi theo TNM, CLVT lồngngực có vai trò chủ yếu trong phân loại giai đoạn T và định hướng phân loạigiai đoạn N Trong một số trường hợp khi bệnh nhân đã có di căn ở gan hoặcthượng thận, CLVT lồng ngực cũng có giá trị trong phân loại giai đoạn M

1.7.2.1 Giai đoạn T theo AJCC 7

Giai đoạn T được định nghĩa dựa trên kích thước và mức độ lan rộng củakhối u nguyên phát Một số thay đổi xếp loại T trong phiên bản TNM 7 sovới phiên bản TNM 6:

Trong phiên bản TNM 7, giai đoạn T được phân chia rất kỹ thành cácdưới nhóm nhỏ với cut-off khác nhau: 2cm, 3cm, 5cm và 7cm Theo đó giai

đoạn T1 của TNM 6 được chia thành T1a (≤ 2cm) và T1b (>2cm đến ≤3cm),T2 được chia thành T2a (>3cm đến ≤ 5cm) và T2b (>5cm đến ≤ 7cm).

Khối u kích thước >7cm được xếp tăng bậc từ T2 thành T3

Bệnh nhân có di căn màng phổi được xếp tăng bậc từ T4 thành M1a, nốt

vệ tinh cùng thuỳ được giảm bậc từ T4 xuống T3 Nốt vệ tinh khác thuỳ cùngbên được giảm bậc từ M1 thành T4

Hình 1.9 Phân chia giai đoạn T trong TNM 7 [34]

A Nốt mờ bờ tua gai 1,1cm xếp giai đoạn T1a B Nốt mờ bờ tua gai 2,2cm xếp giai đoạn T1b C Khối mờ 4,2cm xếp giai đoạn T2a (có xâm lấn màng phổi lá tạng trên giải phẫu bệnh) D Khối 4,5cm xếp giai đoạn T2a, có xẹp phổi ngoại vi E Khối 5,6cm xếp giai đoạn T2b F Khối 7,3cm xếp giai đoạn T3.

Hình 1.10 Ung thư phổi xâm lấn màng phổi, màng tim được xếp loại

M1a, tăng bậc từ T4 [34]

Hình 1.11 Ung thư phổi có nốt vệ tinh khác thùy cùng bên được xếp loại

T4, giảm bậc từ M1 (A Thùy trên, B Thùy dưới) [34]

1.7.2.2 Giai đoạn N theo AJCC 7

Giai đoạn N thể hiện tình trạng di căn hạch của khối u, đây là một yếu tốquan trọng trong phân loại giai đoạn ung thư phổi cũng như đánh giá chỉ địnhphẫu thuật Về mặt phân loại giai đoạn N, TNM 7 không có khác biệt so vớiTNM 6

Bảng 1.2: Thay đổi giai đoạn giữa TNM 6 và TNM 7 [9]

TNM 6 TNM 7 N0 N1 N2 N3

T4(vệ tinh cùng thùy) T3 IIB IIIA IIIA IIIB

M1 (phổi cùng bên) T4 IIIA IIIA IIIB IIIB T4 (tràn dịch màng phổi) M1a IV IV IV IV

1.7.3 Tiêu chuẩn RECIST 1.1

1.7.3.1 Lịch sử các phương pháp theo dõi sau điều trị các khối u đặc

Đánh giá sự thay đổi khối u ở bệnh nhân ung thư là một tiêu chí quantrọng trong việc đánh giá hiệu quả của các phương pháp điều trị ung thư Cảhai tiêu chí về kích thước khối u và sự tiến triển của bệnh là những tiêu chíquan trọng của các thử nghiệm lâm sàng

Vậy thì cần có một cách tiếp cận tiêu chuẩn để đo lường một khối u vàcách kết luận đáp ứng

Năm 1981: WHO lần đầu tiên đề cập tới phương pháp đánh giá sự đápứng của khối u dựa trên tổng kích thước theo 2 đường kính lớn nhất của cáckhối u trước và sau điều trị Trong hơn 2 thập kỷ, tiêu chuẩn đo lường củaWHO được xem là phương pháp tiêu chuẩn để thực hiện đánh giá sự thay đổicủa một khối u đặc Tuy nhiên, các tiêu chí này khá phức tạp Đo tất cả cáctổn thương có thể nhìn thấy theo hai đường kính là khá mất thời gian và có

nguy cơ bị sai sót Năm 1994, một nhóm làm việc quốc tế lớn được thành lậpđể xem xét tìm ra một phương pháp đo lường đơn giản hơn nhưng vẫn đảmbảo tính chính xác khi đánh giá Sau nhiều năm thảo luận chuyên sâu và phântích 14 thử nghiệm lâm sàng lớn, trong đó bao gồm hơn 4500 bệnh nhân, cácnhóm làm việc đã kết luận rằng các phép đo khối u theo 1 đường kính lớnnhất cho kết quả đánh giá tương đương với phép đo sử dụng tiêu chuẩn haiđường kính và cuối cùng đưa ra hướng dẫn mới đơn giản hơn, cách đo theotiêu chuẩn RECIST.

Recist (Reponse Evaluation Criteria In Solid Tumors): đánh giá sự đápứng của bệnh lý khối u đặc trước và sau điều trị dựa trên sự thay đổi kíchthước các khối u của bệnh nhân trên phim chụp

Recist 1.0 (được đưa ra vào năm 2000): sử dụng 1 đường kính dài nhấtcho mỗi khối u, đo tối đa 10 u trong cơ thể, mỗi tạng tối đa 5, được nhiều việnnghiên cứu ung thư Châu Âu, Canada, Mỹ chấp nhận rộng rãi

Tuy nhiên có một số vấn đề và câu hỏi phát sinh cần có câu trả lời rõràng hơn nữa đối với RECIST 1.0 như với những bệnh nhân có ít hơn 10 tổnthương đánh giá được liệu có thể áp dụng mà không ảnh hưởng đến kết quảtổng thể hay trong bản 1.0 chưa đề cập đến các hạch bạch huyết

Chính vì vậy đến năm 2009 được chuẩn hoá 1 lần nữa đưa ra RECIST1.1 đưa Guiline mô tả cách đo các khối u đặc, các hạch bạch huyết ở bệnhnhân, thống nhất cách kết luận sự đáp ứng của u sau điều trị

1.7.3.2 Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh áp dụng theo dõi hiệu quả sau điều trị UTP theo RECIST 1.1

X quang:

Các tổn thương X-quang ngực có thể được xem xét đo lường nếuchúng được xác định rõ ràng và được bao quanh bởi nhu mô phổi

Tuy nhiên X-quang ngực hạn chế trong việc đánh giá sự xuất hiện tổnthương mới cũng như không đánh giá được tổn thương đích nếu như chúngnằm ở các tạng khác.

Chụp MRI

MRI đã và đang đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá các tổnthương lồng ngực như tim, phổi, khoang màng phổi và thành ngực Ưuđiểm của phương pháp này là tương phản cao trong đánh giá tổn thương

mô mềm và hình ảnh đa bình diện, đánh giá mạch máu, không ảnh hưởngcủa bức xạ ion hóa

Chụp MRI là phương pháp có độ nhạy cao trong đánh giá tổn thươngthành ngực nguyên phát, nhiễm trùng và xâm lấn

- Đánh giá xâm lấn và đè đẩy mạch máu

- Đánh giá tổn thương màng phổi: Hiệu quả của phương pháp chụpMRI được đánh giá nổi trội hơn so với chụp CLVT trong thăm khám cácbệnh màng phổi

- Đánh giá tổn thương cạnh cột sống

- Đánh giá các tổn thương ở trung thất và rốn phổi: MRI giúp cho việcxác định hình ảnh hạch dưới ngã ba khí quản được dễ dàng

Tuy nhiên MRI còn nhiều hạn chế trong việc đánh giá tổn thương nhu

mô phổi do độ phân giải không gian kém, nhiễu ảnh do chuyển động sinh lýcủa nhu mổ phổi

Chụp CLVT

Chụp CLVT hiện nay được khuyến cáo là phương pháp chẩn đoánhình ảnh tốt nhất để đo lường tổn thương và xác định sự thay đổi kíchthước tổn thương theo tiêu chuẩn RECIST 1.1

Chụp CLVT có thể phát hiện được những tổn thương có kích thướcnhỏ tới 3mm mà Xquang phổi thường không phát hiện được Mặt cắt ngang

của chụp CLVT loại bỏ được sự chồng lên nhau của các cấu trúc do đókhắc phục được hạn chế của Xquang phổi chuẩn Đặc biệt là chụpCLVT đa dãy mặc dù về cơ bản bóng phát tia X, đầu thu nhận và công nghệtạo ảnh kỹ thuật số tương tự như máy đơn dãy Cấu tạo khác biệt của máy

đa dãy là bóng sẽ có nhiều khe phát tia và phía đối diện sẽ có nhiều đầu thunhận sắp xếp theo chiều dọc của khung máy Tốc độ quay của bóng ở máy

đa dãy cũng được đẩy lên rất cao (từ 0,6s–0,27s/vòng quay) tùy thế hệmáy Kỹ thuật chụp xoắn tốc độ nhanh hơn, bề dày lớp cắt, quãng cáchgiữa các lớp cắt mỏng hơn đó là những ưu thế tuyệt đối của máy đa dãy Sửdụng máy đa dãy sẽ hạn chế được các xảo ảnh khi thăm khám các cơ quankhông tĩnh trong cơ thể (tim, phổi, dòng chảy mạch máu ) và việc lắpghép các lớp cắt mỏng hơn sẽ tạo ra được hình ảnh liên tục của các cơ quancần thăm khám mà không có sự chồng lắp ảnh Kết hợp kỹ thuật tái tạochồng lấp, MSCT có thể tạo ra các hình ảnh ở nhiều bình diện khác nhau(MPR) với độ phân giải không kém nhiều so với ảnh có được từ các lát cắtcơ bản Điều này giúp cho việc quan sát được các tổn thương một cách liêntục ở các bình diện khác nhau, đánh giá liên quan với các cấu trúc lân cậncũng như trong việc phát hiện sự xuất hiện các tổn thương mới

1.7.3.3 Cách đo các tổn thương và đánh giá sự đáp ứng sau điều trị theo tiêu chuẩn RECIST 1.1.

a Các tổn thương đo được:

- Là các khối u có đường kính lớn nhất: > 10mm khi đo trên CLVT với các lớpcắt không quá 5mm

- Hạch ác tính: các hạch có trục ngắn ≥ 15mm

- Luôn đo trục ngắn của hạch trên tất cả các phim trước và sau điều trị

b Các tổn thương không đo được:

- Các tổn thương không đo được: Là các khối kích thước <10mm hoặc các hạch

có trục ngắn ≥ 10 và < 15mm

- Các tổn thương thực sự không đo được: tổn thương tràn dịch màng phổi,dịch ổ bụng, màng tim, thâm nhiễm bạch huyết.

c Thời gian chụp CLVT đánh giá sự thay đổi của khối u và hạch:

- Ảnh nền ban đầu để đánh giá: không quá 4 tuần trước đợt điều trị

- Bắt đầu đánh giá sau điều trị 3 đợt

- Đơn vị: mm,cm

d Chi tiết về cách đo:

- Tổn thương khối u: đo trục dài, nếu khối u có tạo hang hoặc tổ chức hoại tửbên trong đo qua cả phần tạo hang và hoại tử, khối ngấm thuốc dạngviền thì đo hết viền ngấm thuốc, luôn đo trục dài nhất, có thể khôngcùng hướng với ảnh gốc ban đầu Đo ở thì bộc lộ rõ nhất tổn thương

và số lượng tổn thương

- Tổn thương hạch di căn: đo các hạch có trục ngắn ≥ 15mm, đối với cáchạch đã được ghi nhận ở ảnh gốc ban đầu, sau điều trị <10mm vẫn được đo

và so sánh Các hạch có kích thước quá nhỏ (< 5mm) sau điều trị được coi

là có kích thước 5mm

- Các tổn thương bị phân mảnh sau điều trị: đo từng mảnh và cộng lại

- Các tổn thương sáp nhập: đo kích thước lớn nhất của khối chung

e Đánh giá sự đáp ứng: Từ các tổn thương đo được, ta phân thành hai nhóm:

- Nhóm 1: các tổn thương đích (target): lấy tổng kích thước lớn nhất củanhiều nhất 5 tổn thương đo được (mỗi tạng lấy nhiều nhất 2 tổn thương)

- Nhóm 2: các tổn thương không đích (non target): các tổn thương đo đượccòn lại

+ Không cần đo kích thước, chỉ cần liệt kê

+ Nếu có quá nhiều tổn thương thì ghi nhận xét có tổn thương đó, không cần liệt kê.+ Chỉ cần ghi nhận sự tồn tại hoặc biến mất của tổn thương

f Đánh giá sự đáp ứng của các tổn thương đích:

- Cộng các kích thước của tổn thương đích, sau đó so sánh với ảnh gốc ban đầu.

- Tính tỷ lệ phần trăm thay đổi

g Kết luận sự đáp ứng sau điều trị đích của các tổn thương

+ Complete Response (CR): đáp ứng hoàn toàn: biến mất hoàn toàn các tổnthương u, với hạch < 10mm

+ Partial Reponse (PR): đáp ứng một phần: Giảm nhiều hơn 30% so với thời điểmban đầu

+ Progressive Disease (PD): Tiến triển: tăng trên 20% và hoặc nếu có thêm tổnthương mới

+ Stable Disease (SD): Ổn định: PR<SD<PD

h Kết luận sự đáp ứng của các tổn thương không đích:

- Complete Response (CR): biến mất hoàn toàn các tổn thương không đích.Các hạch giảm kích thước còn <10mm

- Non- CR/ Non- PD: Còn tồn tại ít nhất 1 tổn thương không đích

- Progressive Disease (PD): Tăng một cách rõ rệt kích thước các tổn thươngkhông đích (Xuất hiện 1 tổn thương mới cũng được coi là PD)

i Tổn thương mới:

- Sự xuất hiện các tổn thương mới tương đương với sự phát triển của bệnh

- Nếu tổn thương không thực sự rõ ràng, cần theo dõi thêm

- Trường hợp ảnh gốc không mô tả: ví dụ không được chụp tầm soát CLVT

sọ não, theo dõi sau 3 tháng có chụp não mà thấy tổn thương vẫn được coi

là tổn thương mới

1.8 Tình hình nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam.

lành tính là 34%, nhóm ác tính là 22%, nhưng sự khác biệt này không có ýnghĩa thống kê Tỉ lệ bờ không nhẵn ở nhóm u lành tính là 48%, nhóm ác tính

là 25%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Qua đó ta thấy không thể chủ quantrước một tổn thương có kích thước nhỏ, bờ nhẵn, cũng như một tổn thương

có bờ tua gai chưa chắc đã là tổn thương ác tính [35]

F Kiessling và cộng sự (2004) đã tiến hành nghiên cứu sự ngấm thuốccản quang của u ở 124 BN UTP trên phim CLVT đa dãy Kết quả cho thấymức độ ngấm thuốc phụ thuộc nhiều vào thể tích, vị trí của u mà không phụthuộc vào bản chất GPB của u Đặc biệt hình chụp ngấm thuốc có sử dụngphần mềm dựng mạch MIP cũng chỉ ra được ĐM mạch nào cấp máu cho

u phổi: ĐM phổi, ĐM phế quản hay cả hai Ngoài ra nghiên cứu này cũngchỉ ra rằng trong trường hợp xuất hiện mạch tân tạo có nguồn gốc từ ĐMliên sườn xâm nhập vào khối u thì đây là dấu hiệu rất có giá trị chẩn đoánchắc chắn khối u đã xâm lấn thành ngực [36]

Năm 2006 John F Bruzzi và cộng sự ở khoa xạ trị, khoa phẫu thuậtlồng ngực và tim mạch, trung tâm ung thư Anderson Houston, Mỹ đã công

bố công trình nghiên cứu các khối u vùng đỉnh phổi bằng sự phối hợp cácthiết bị chẩn đoán MSCT, MRI, PET/CT Nghiên cứu đã chỉ ra rằng trongcác thiết bị chẩn đoán nêu trên CLVT đa dãy rất có ưu thế trong việc nhậnđịnh sự xấm lấn của u, nhất là khi khối u đã phá hủy cung sườn, ăn mòn đốtsống thì đây là dấu hiệu chắc chắn khẳng định u đã xâm lấn thành ngực.Ngoài ra CLVT cũng góp vai trò đánh giá sự xâm lấn của u vào bó mạchdưới đòn Trong những nghiên cứu này hình ảnh chụp CLVT đều được đốichiếu với hình ảnh PET/ CT với sự hiện diện của các nhân nóng khi tiêmđồng vị phóng xạ cho BN [37]

Năm 2005 David Yankelevitz (Mỹ) đã nghiên cứu mối tương quangiữa kích thước u và giai đoạn của UTP Kết quả cho thấy mối tương quan

là rất lỏng lẻo Nhiều trường hợp mặc dù khối u ở phổi còn rất nhỏ (ĐK <2cm) không thấy hạch lớn rốn phổi, trung thất song đã di căn lên não.Ngược lại có trường hợp u > 5cm song không hề có hạch trung thất vàkhông có di căn xa hoặc có những trường hợp chưa có hình ảnh u trên CTlồng ngực song tác giả đã phát hiện thấy u di căn xa lên não [29].

Tại Việt Nam

Nguyễn Thị Thái Hoà và cộng sự (2016) nghiên cứu can thiệp lâm sàngkhông đối chứng 42 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB,

IV có đột biến EGFR tại Bệnh viện Hữu Nghị và bệnh viện K, được điều trịbằng TKIs từ năm 2012-2015 Kết quả cho thấy: Bệnh đáp ứng một phần76,2%, tỷ lệ kiểm soát bệnh 97,6% Sống còn không tiến triển lâm sàng trung

vị 22,4 tháng Sống còn toàn bộ trung vị là 27,9 tháng Kết luận: Điều trị TKIsbước 1 cho hiệu quả cao và dung nạp tốt ở bệnh nhân ung thư phổi không tếbào nhỏ giai đoạn IIIB, IV có đột biến EGFR [38]

Năm 2013, Lê Thượng Vũ và cs [39] nghiên cứu kết quả điều trị ungthư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa bằng erlotinib (Tarceva) tạikhoa phổi bệnh viện Chợ Rẫy Kết quả: Tỷ lệ đáp ứng cao, thời gian sốngthêm không tiến triển bệnh kéo dài trên cả hai nhóm bệnh nhân bước hai/ba

và bước một Ngoài các BN có giải phẫu bệnh carcinôm tuyến, các BN tếbào gai vẫn có đáp ứng với điều trị

Nguyễn Minh Hà và cs (2014) [40]: Erlotinib bước một trên bệnhnhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn có đột biến gen EGFR.Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng của quần thể nghiên cứu là 62,8% Trung vịPFS và OS của quần thể lần lượt là 10,6 và 15,8 tháng Kết luận: Erlotinibđường uống là một liệu pháp an toàn, có tỷ lệ đáp ứng cao và giúp kéo dàithời gian sống thêm cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giaiđoạn muộn có đột biến gen EGFR

Cung Văn Công (2016) [41]: Nhận xét một số đặc điểm hình ảnh cắtlớp vi tính và mô bệnh học của ung thư phổi ở các bệnh nhân điều trị tạiBệnh viện Phổi Trung ương Kết quả cho thấy: đa số bệnh nhân thuộc lứatuổi trung niên và người cao tuổi (75,3%), tỉ lệ nam/nữ là 3,4/1; u phổi cókích thước trung bình 5,20 ± 2,34 cm, hầu hết bệnh nhân có kích thướckhối u ≤ 7 cm (64,7%) Typ mô bệnh học chủ yếu là ung thư biểu mô tuyến(70,7%), tiếp đến là ung thư biểu mô tế bào vảy (16,6%), ung thư tế bàolớn (5,1%); ung thư biểu mô tế bào nhỏ chiếm tỉ lệ thấp (2,5%)

1.9 Phác đồ điều trị thuốc ức chế Tyrosin kinase đang sử dụng tại bệnh viện K trung ương

Sử dụng một trong hai thuốc sau đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tínhkhông dung nạp được:

- Erlotinib 150mg uống 1 viên/ngày

- Gefitinib 250mg uống 1 viên/ngày

- Xử lý tác dụng phụ, tiêu chuẩn giảm liều và dừng thuốc: theo hướngdẫn

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại Bệnh viện K bắt đầu từ tháng 08/2017đến tháng 06/2018

2.2 Đối tượng nghiên cứu

+ Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:

- Bệnh nhân được chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ bằng giảiphẫu bệnh

- Có làm xét nghiệm đột biến gen EGFR và kết quả xét nghiệm làdương tính

- Được điều trị đích bằng các thuốc thuộc nhóm ức chế tyrosin kinasetheo đúng phác đồ áp dụng tại bệnh viện K

- Phải có ít nhất một tổn thương đo được trên phim CLVT ở thời điểmtrước điều trị

- Có kết quả chụp CLVT lồng ngực trước điều trị, sau điều trị 3 đợt, sauđiều trị 6 đợt

- Có hồ sơ bệnh án đầy đủ thông tin về bệnh nhân

+ Tiêu chuẩn loại trừ:

- Ung thư từ nơi khác di căn đến phổi

- Có các phương pháp điều trị phối hợp khác như phẫu thuật, xạ trị, hóachất trong quá trình nghiên cứu

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Mô tả cắt ngang, thu thập số liệu hồi cứu và tiến cứu

2.3.2 Chọn mẫu nghiên cứu

Mẫu nghiên cứu được chọn theo phương pháp chọn mẫu thuận tiện

2.4 Nội dung và các biến số nghiên cứu

2.4.1 Phương tiện nghiên cứu

- Máy chụp CLVT 6, 16 hoặc 64 dãy với protocol chụp và tái tạo hìnhảnh tiêu chuẩn cho đánh giá u phổi trước và sau điều trị

- Các thiết bị đọc kết quả, in, lưu phim và kết quả

- Bệnh án nghiên cứu: kết quả CLVT trước và sau điều trị

2.4.2 Các biến số nghiên cứu

2.4.2.1 U nguyên phát, số lượng, vị trí, kích thước:

 U nguyên phát:

- Nếu chỉ có 1 u đơn độc, khối u đó được coi là u nguyên phát

- Nếu có nhiều u, khối u có kích thước lớn nhất được coi là nguyên phát

 Vị trí u nguyên phát:

- Xác định u ở trung tâm hay ngoại vi: u ở trung tâm khi nằm ở 1/3trong về phía rốn phổi, tương ứng với khu vực từ phế quản gốcđến hết phế quản phân thuỳ [30]

- Xác định vị trí u nguyên phát theo 5 thuỳ phổi gồm: thuỳ trênphải, thuỳ giữa phải, thuỳ dưới phải, thuỳ trên trái, thuỳ dưới trái

- Phân loại kích thước khối u theo phân loại TNM AJCC 7.

2.4.2.2 Đặc điểm hình ảnh u nguyên phát:

 Hình dạng

- Nốt mờ: là hình mờ tròn, bờ tương đối rõ, đường kính khôngvượt quá 3cm Bản chất giải phẫu bệnh là sự bất thường về tổchức, khu trú, thường có dạng hình cầu, ranh giới rõ

- Khối mờ: bản chất giải phẫu bệnh như nốt mờ nhưng đường kính

>3cm

 Đường bờ

- Chia làm 2 nhóm: bờ đều nhẵn, bờ đa thuỳ tua gai Hình bờ tuagai là hình các gai nhọn, độ dài, mật độ khác nhau xuất phát từ

bờ khối u lan vào nhu mô phổi lành xung quanh

 Mật độ: chia làm 4 dạng: đặc hoàn toàn, đặc không hoàn toàn, kính mờ vàdạng hang [43]

Hình đặc hoàn toàn là hình mờ đồng đều che khuất bờ mạch máu vàthành đường dẫn khí Có thể thấy hình ảnh phế quản chứa khí Bản chất giảiphẫu bệnh là tình trạng tổ chức thay thế khí trong phế nang

Hình kính mờ là hình như sương mù ở nhu mô phổi, tăng tỷ trọng,ranh giới rõ hoặc không, vẫn thấy rõ mạch máu và thành đường dẫn khí,quan sát được trên cửa sổ nhu mô nhưng không quan sát được trên cửa sổtrung thất Nguyên nhân kính mờ là do tình trạng lấp một phần khoang chứakhí, dày mô kẽ, xẹp một phần phế nang hoặc tăng tưới máu phổi

Hình đặc một phần (bán đặc) bao gồm cả thành phần đặc hoàn toàn vàkính mờ

 Tỷ trọng trước và sau tiêm thuốc cản quang:

- Tỷ trọng được đo trên ảnh axial, trước và sau tiêm cùng vị trí látcắt, diện tích ROI đạt tối thiểu 60% diện tích mặt cắt của khối u