Thuốc chẹn kênh Can Xi lâm sàng tim mạch Nh óm thuốc chẹn kênh can xi (chẹn dòng can xi) lần giới thiệu vào năm 1962 Verapamil (Diphe-nylakylamin) áp dụng vào điều trị chứng đau thắt ngực từ năm 70 kỷ XX Đến đầu thập kỷ 80 Nifedipin TS.BS Viên Văn Đoan Bệnh viên Bạch Mai - 11/2009 Tài liệu Cty GlaxoSmithKline cung cấp Nhóm thuốc chẹn kênh can xi (chẹn dòng can xi) lần giới thiệu vào năm 1962 Verapamil (Diphe-nylakylamin) áp dụng vào điều trị chứng đau thắt ngực từ năm 70 kỷ XX Đến đầu thập kỷ 80 Nifedipin thuộc dòng Dihydropyridin tiếp tục giới thiệu áp dụng điều trị tăng huyết áp Những năm sau có nhiều hoạt chất khác dạng bào chế khác hoạt chất có sẵn tiếp tục đưa vào điều trị tăng huyết áp làm cho nhóm thuốc chẹn kênh can xi trở thành nhóm thuốc phổ biến điều trị bệnh tăng huyết áp1 Mặc dù thuốc áp dụng điều trị đau thắt ngực, nhiên ngày có nhiều hoạt chất nhóm chẹn kênh can xi có tính chọn lọc cao với động mạch, có nhiều thuốc điều trị đau thắt ngực có hiệu tốt chẹn giao cảm beta, ức chế men chuyển dạng angiotensin4 nên thuốc nhóm chẹn kênh can xi chủ yếu dùng điều trị tăng huyết áp, số dùng đau thắt ngực, rối loạn nhịp2 Các thuốc thuộc nhóm chẹn kênh can xi có cơng thức hố học khác nhau, có chung chế tác dụng gắn vào kênh vận chuyển ion can xi typ L màng tế bào, ngăn cản dòng ion can xi từ ngoại bào vào tương bào qua kênh vận chuyển ion can xi Tuy nhiên hoạt chất khác có tính chọn lọc tế bào mơ thể khác Nhóm Dihdropyridin (DHP) chủ yếu gắn vào tế bào trơn động mạch, đặc biệt tiểu động mạch trước mao mạch Nhóm khơng phải Dihydropyridin (Non-DHP) có lực nhiều với tế bào thần kinh tự động tim đặc biệt nút (nút xoang, nút nhĩ thất) mạng lưới Purkinje, tim thuốc tác dụng nút, làm giảm khả co bóp tim1,2 Mặc dù có tác dụng trơn động mạch nhóm Non-DHP khơng có tác dụng gây hạ huyết áp nhiều nhóm DHP Cơ chế tác dụng2,3: Thuốc gọi chẹn kênh can xi vào thể ngăn cản dòng ion can xi vào tế bào qua kênh vận chuyển can xi màng tế bào Tế bào mơ thể có nhiều týp vận chuyển ion can xi Týp L: loại kênh vận chuyển ion can xi có nhiều màng tế bào trơn thành động mạch (đặc biệt tiểu động mạch), tim Ngồi có số mơ khác như: phế quản, dày-ruột, tử cung Týp T: loại kênh có chủ yếu tế bào thần kinh tự động tim, đặc biệt nút xoang nút nhĩ thất Loại kênh có tế bào trơn động mạch hoạt động mang tính bị động nhiều týp L Týp P: loại kênh có chủ yếu mạng Purkinje Týp N: loại kênh có chủ yếu mơ thần kinh Khi vào thể thuốc chẹn kênh can xi gắn vào vị trí N kênh vận chuyển ion can xi typ L nằm màng tế bào Khi kênh mở cho dòng can xi vào tế bào, dòng ion can xi xâm nhập vào tế bào qua kênh bị cản trở Kết nồng độ ion can xi tế bào giảm, dẫn tới giảm thể Calcim-calmodulin, phức chất ion can xi với Troponic có tác dụng kích thích men Kinaze chuỗi nhẹ sợi myosin, làm myosin trượt sợi actin gây co Một số chế tác dụng thuốc chẹn dòng can xi số mơ thể Đối với động mạch: Khi thuốc gắn vào vị trí N kênh vận chuyển ion can xi typ L tế bào trơn thành động mạch làm giảm lượng ion can xi xâm nhập vào tế bào, làm giảm tính co trơn, làm giảm sức cản thành mạch, gây giảm huyết áp chống co thắt động mạch (vành) Sơ đồ kênh vận chuyển ion can xi tế bào trơn thành động mạch Đối với tim: Khi thuốc vào thể, chúng gắn với kênh vận chuyển ion can xi loại tế bào mô tim làm giảm nồng độ ion can xi tế bào Đối với tế bào tim trơn thành động mạch thuốc làm giảm khả co tế bào tim làm giảm công tim dẫn đến giảm nhu cầu oxy tim Đối với tế bào thần kinh tự động nút tim mạng dẫn truyền purkinje chúng làm giảm nồng độ ion can xi tế bào làm thay đổi điện màng tế bào, làm giảm tính khử cực tế bào thần kinh tự động tăng thời gian dẫn truyền tim Như thuốc làm giảm nhịp tim, tăng thời kỳ tâm trương giảm nhu cầu oxy tim Do thay đổi điện màng tế bào làm giảm tính tự khử cực đám tế bào ổ ngoại vị (vùng nhĩ) ngoại tâm thu Sơ đồ kênh vận chuyển ion can xi tế bào tim Ái lực hoạt chất với mô thể liên quan đến tác dụng thuốc lâm sàng Nhóm non-DHP có lực cao với mơ tim Trên lâm sàng thuốc có tác dụng điều trị đau thắt ngực giảm sức co bóp tim, giảm cơng tim, tăng thời kỳ tâm trương, chống co thắt động mạch vành Thuốc làm thay đổi điện màng tế bào, làm giảm khả tự khử cực tế bào đặc biệt tế bào mô ngoại vị nên áp dụng điều trị rối loạn nhịp (ở nhĩ) Nhóm DHP có tính chọn lọc cao với tế bào trơn thành động mạch đặc biệt thuốc hệ nên có tác dụng hạ huyết áp ảnh hưởng đến hoạt động tim3 Một số nghiên cứu gân người ta thấy số thuốc chẹn kênh can xi Lacidipine cò có hiệu việc làm giảm tiến triển xơ vữa động mạch người bị tăng huyết áp độc lập với tác dụng hạ áp (nghiên cứu ELSA: The European Lacidipine Study on Atheroslerosis) Cho đến chế chưa thực rõ ràng , người ta cho thuốc có tác dụng ức chế co trơn động mạch thơng qua trình ức chế chất làm giảm oxit nitric, đồng thời tăng q trình oxy hố LDL-C tác động đến đại thực bào trình tạo tế bào bọt5 Chuyển hoá: Các thuốc chẹn kênh can xi hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hoá, gắn với protein vận chuyển đến mô Tại mô , thuốc gắn chủ yếu lên vị trí N kênh vận chuyển ion can xi typ L3 Những thuốc hệ (thế hệ thứ 3) Lacidipine có tính mỡ nên ngấm sâu vào màng tế bào nội mạc giải phóng từ từ để gắn vào kênh vận chuyển ion can xi5 Các thuốc chuyển hoá gan thải trừ qua phân dạng bất hoạt Phân loại thuốc chẹn kệnh can xi3 Mặc dù có chung chế tác dụng ức chế vận chuyển ion can xi qua màng tế bào kênh vận chuyển ion can xi, lực với mô thể thời gian tác dụng thuốc khác khơng hồn tồn giống Tuỳ tiêu chí, ngày người ta có cách phân loại thuốc chẹn kênh can xi a Phân loại thuốc dựa vào lựa chọn tế bào mơ quan: gồm nhóm 1- Nhóm Dihydro-piridine(DHP): Những thuốc thuộc nhóm tác dụng chủ yếu vào tế bào trơn thành động mạch, thuốc làm giảm sức cản thành mạch làm hạ huyết áp nên thường dùng điều trị tăng huyết áp Nifedipine, Amlodipine, Lacidipine 2- Nhóm Non Dihydr-opiridin: Thuốc thuộc nhóm có lực cao với tế bào thần kinh tự động mô nút tim (nút xoang, nút nhĩ thất) Thuốc làm giảm tính tự động khử cực tế bào thần kinh tự động tim làm chậm nhịp tim, giảm tính co tim giảm nhu cầu oxy tim, chống co thắt động mạch vành chống ngoại tâm thu đặc biệt xuất phát từ nhĩ Nhóm gồm Verapamin Ditiazem b Phân loại theo thời gian (thế hệ) 1- Thế hệ thứ nhất: bao gồm Verapamin, Ditiazem, Nifedipine, Vanicordine: Những thuốc có tác dụng nhanh, thời gian huỷ ngắn cần phải dùng thuốc 2-3 lần/ngày 2- Thế hệ thứ 2, gồm phân nhóm: • Phân nhóm thuốc thuộc hệ thư bào chế dạng phóng thích chậm để thuốc có tác dụng từ từ kéo dài thời gian tác dụng thuốc, khắc phục tình trạng huyết áp giám nhanh giảm số lần dùng ngày( lần) • Phân nhóm bao gồm hoạt chất Nisodipine, Manidipine, Nitrendipine Các thuốc có tác dụng chọn lọc cao với tế bào trơn thành động mạch, đồng thời tác dụng kéo dài nhóm thứ quan trọng tác dộng đén dẫn truyền nhĩ thất, nhịp tim sức co tim 3- Thế hệ thứ 3: gồm Amlodipine, Lacidipine Những thuốc thuộc hệ có lực cao với kênh vận chuyển ion can xi Thuốc có tác dụng khởi phát từ từ hiệu lực kéo dài nên cần uống thuốc lần/ ngày Lacidipine có tính ưa lipid nên phân bố nhiều màng tế bào đặc biệt nội mạc động mạch dự trữ đựoc khuếch tán dần vào lớp màng kép có kênh vận chuyển ion can xi5 Chỉ định điều trị1,2,3 Những định chính: Điều trị tăng huyết áp, bệnh tăng huyết áp tăng huyết áp Thuốc làm giảm huyết áp tâm thu huyết áp tâm trương, có tác dụng cho nhiều nhóm tuổi, đặc biệt người già có tăng huyết áp tâm thu đơn độc, Thuốc khơng làm giảm huyết áp người bình thường , chống định tác dụng phụ Bệnh tim thiếu máu cục Nhóm Non - DHP định đau thắt ngực ổn định, thiếu máu tim thầm lặng, đau thắt ngực co thắt động mạch vành Có thể dùng phối hợp với nhóm thuốc điều trị bệnh thiếu máu tim cục khác chẹn giao cảm beta, ức chế men chuyển dạng angiotensin Loạn nhịp tim: Nhóm Non- DHP dùng điều trị số rối loạn nhịp nhĩ nhịp nhanh xoang, ngoại tâm thu nhĩ Một số định khác: Thuốc áp dụng điều trị số bệnh khác: • Tăng áp động mạch phổi tiên phat • Co mạch não sau xuất huyết màng nhện • Bệnh tim phì đại, • Rối loạn chức tâm trương thất trái • Bệnh Migraine • Hội chứng Raynaud Những định điều trị tăng huyết áp ưu tiên thuốc chẹn kệnh can xi4 Tăng huyết áp người già đặc biệt người già (trên 80 tuổi) thường hay bị tăng huyết áp tâm thu đơn độc, áp lực mạch đập lớn khó hạ huyết áp đạt huyết áp mục tiêu, đồng thời người già dễ có bệnh phổi tiềm ẩn kèm theo dễ có suy giảm chức thận Tăng huyết áp có kèm suy thận; Thuốc chẹn kênh can xi không chứng minh khả bảo vệ thận tăng huyết áp, hay đái tháo đường điều trị tăng huyết áp có suy thận khơng cần phải giảm liều thuốc chẹn kênh can xi Tăng huyết áp có thiếu máu tim cục Một số ưu thuốc chẹn kênh can xi hệ 37 : Tác dụng hạ huyết áp khởi phát từ từ không làm cường giao cảm phản xạ nên thường không tăng nhịp tim Tác dụng kéo dài: kiểm soát huyết áp ổn định suốt 24 tránh tăng huyết áp "cuối liều" Tác dụng giãn tiểu động mạch từ từ, kéo dài nên gây phù mắt cá cảm giác nóng bừng mặt (Lacidipine) Có thể có tác dụng làm chậm tiến triển mảng vữa xơ động mạch (Lacidipine) Áp dụng lâm sàng điều trị tăng huyết áp : Mặc dù ngày có nhiều hoạt chất thuộc nhóm khác đưa vào điều trị tăng huyết áp xong thuốc hạ huyết áp nhóm chẹn kệnh can xi nhóm thuốc dùng phổ biến với ưu diểm nó6 Thuốc định rộng rãi, chống định, đặc biệt khơng có tác dụng không mong muốn nguy hiểm, nhóm thuốc điều trị tăng huyết áp an tồn (nhóm DHP) đặc biệt cho sở y tế khơng chun khoa Là nhóm thuốc phổ biến, dễ sử dụng, tính an tồn cao nhóm khác giá thành điều trị không cao phù hợp với nhiều nhóm đối tượng người bệnh làm cho thuốc hạ áp nhóm chẹn kênh can xi nhóm thuốc điều trị huyết áp phổ biến hiên TÀI LIỆU THAM KHẢO Lionel H Opie: Calcium channel blockers 7th edition , 2009 William H Frishman, Edmund H Sonnenblick : Cardiovascular uses of calcium Cardiovascular drug therapy, 2nd edition, 1996 : 891 - 901 FranzH.Messerli and Franz C Aepfebacher : Cardiac effects of calcium antagonists in hypertension Cardiovascular drug therapy, 2nd edition, 1996 : 908 - 914 ESC guidelines desk reference 2008:The Management of arterial hypertention 2007: 17- 31 Giuseppe Mancia, Arduino A Mangoni , et al : Lacidipine in the treatment of hypertension Cardiovascular drug therapy, 2nd edition, 1996 : 1047 - 1052 Norman M Kaplan : Kaplan's clinical hypertension Ninth edition 2006 William W Parmley Calcium antagonists in the prevention of atherosclerosis Cardiovascular drug therapy, 2nd edition, 1996 : 901 - 907 ... gọi chẹn kênh can xi vào thể ngăn cản dòng ion can xi vào tế bào qua kênh vận chuyển can xi màng tế bào Tế bào mơ thể có nhiều týp vận chuyển ion can xi Týp L: loại kênh vận chuyển ion can xi. .. mạch (vành) Sơ đồ kênh vận chuyển ion can xi tế bào trơn thành động mạch Đối với tim: Khi thuốc vào thể, chúng gắn với kênh vận chuyển ion can xi loại tế bào mô tim làm giảm nồng độ ion can xi. .. nhóm chẹn kênh can xi có tính chọn lọc cao với động mạch, có nhiều thuốc điều trị đau thắt ngực có hiệu tốt chẹn giao cảm beta, ức chế men chuyển dạng angiotensin4 nên thuốc nhóm chẹn kênh can xi