NGHIÊN cứu ỨNG DỤNG một số PHÁC đồ CHẨN đoán và HIỆU QUẢ điều TRỊ hội CHỨNG ĐÔNG máu rải rác TRONG LÒNG MẠCH ở BỆNH NHÂN lơ xê MI cấp DÒNG tủy

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đông máu rải rác trong lòng mạch (Disseminated intravascular coagulation – DIC) là hội chứng rối loạn đông máu mắc phải, luôn thứ phát sau một bệnh lý nền là nguyên nhân gây nên DIC như chấn thương, nhiễm khuẩn, lơ-xê-mi cấp, bệnh lý sản khoa… DIC được đặc trưng bởi tình trạng hoạt hóa hệ thống đông cầm máu lan tỏa dẫn đến hình thành, lắng đọng fibrin gây huyết khối vi mạch ở nhiều cơ quan, cuối cùng dẫn đến suy đa phủ tạng và xuất huyết [1] DIC có thể gặp ở nhiều chuyên khoa, biểu hiện lâm sàng có thể là huyết khối hoặc ngược lại là các xuất huyết nặng nề, diễn biến cấp tính, đe dọa tính mạng bệnh nhân [1] Do đó, yêu cầu đặt ra là phải chẩn đoán chính xác, nhanh chóng giúp điều trị đúng và kịp thời Đây là điều kiện tiên quyết để cứu sống các bệnh nhân có DIC Lơ-xê-mi cấp dòng tủy (Acute Myelogenous Leukemia - AML) là nhóm bệnh có tỷ lệ DIC tương đối cao Hiện nay, trên Thế giới đã có một số phác đồ/ hướng dẫn chẩn đoán DIC Các phác đồ/ hướng dẫn chẩn đoán DIC thường áp dụng chung cho tất cả các bệnh mà chưa có phác đồ dành riêng cho AML và các phác đồ đều dựa trên tổ hợp của một nhóm xét nghiệm (một số phác đồ bao gồm cả các tiêu chuẩn lâm sàng) Đó là do chưa có một tiêu chuẩn nào được coi là tiêu chuẩn “vàng” hay một xét nghiệm đơn độc nào có đủ độ nhạy và độ đặc hiệu để chẩn đoán hoặc loại trừ DIC [1], [2] Mặt khác, trong AML thường có giảm số lượng tiểu cầu (do tủy sinh máu bị ức chế), tăng fibrinogen và D-dimer (do bội nhiễm)… Điều này có thể dẫn đến chẩn đoán các bệnh nhân không thực sự có DIC trở thành bệnh nhân có DIC hoặc 2 ngược lại Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu ứng dụng một số phác đồ chẩn đoán và hiệu quả điều trị hội chứng đông máu rải rác trong lòng mạch ở bệnh nhân lơ-xê-mi cấp dòng tủy” với mục tiêu: 1 Nghiên cứu ứng dụng một số phác đồ chẩn đoán hội chứng đông máu rải rác trong lòng mạch ở bệnh nhân lơ-xê-mi cấp dòng tủy tại Viện HH- TM TW 2 Nghiên cứu hiệu quả điều trị đông máu rải rác trong lòng mạch ở bệnh nhân lơ-xê-mi cấp dòng tủy tại Viện HH- TM TW 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 SINH LÝ CẦM - ĐÔNG MÁU: Đông máu là quá trình thay đổi tình trạng vật lý của máu do sự biến đổi của một protein hòa tan thành dạng gel rắn (fibrin) Sự biến chuyển này nhằm mục đích cuối cùng là hạn chế sự mất máu ở nơi có tổn thương thành mạch Quá trình đông máu còn tham gia giữ toàn vẹn của mạch máu và tình trạng lỏng của máu [3] Hippocrates, Aristotle, Celsius và Galen đã nhận biết rất rõ rằng máu lấy ra khỏi lòng mạch sẽ bị đông lại trong vài phút và máu bị đông lại trong điều kiện lạnh Các tác giả cho rằng, nếu để vết thương tiếp xúc với không khí, máu sẽ bị lạnh và ngừng chảy máu Tuy nhiên, các tác giả không kết nối được quan niệm về đông máu và cầm máu [4] Hai nghìn năm sau, vào năm 1731, nhà phẫu thuật người Pháp Jean – Louis Petit ghi nhận sự cầm máu sau cắt cụt chi được tạo ra là do các cục đông hình thành trong các mạch máu Đây là quan sát đầu tiên về cục máu đông có liên quan đến cầm máu Khác với Petit, tác giả Morand (1736) lại quan niệm rằng, cầm máu là do sự biến đổi chức năng của chính bản thân mạch máu, đó là phản xạ co mạch [3], [4] Vào năm 1828, một bác sỹ người Thụy Sỹ - Friedrich Hopff ghi nhận rằng khuynh hướng chảy máu có tính chất gia đình rõ ràng ở nam giới có liên quan đến tình trạng giảm đông (hypocoagulability) – hiện nay được biết là bệnh Hemophilia Như vậy, khả năng đông máu là cần thiết để ngăn ngừa chảy máu [4] Đến đầu thế kỷ XX, các nhà khoa học cho rằng tham gia vào quá trình cầm - đông máu có 3 loại yếu tố: ngoại mạch, yếu tố mạch và nội mạch Trên 4 cơ sở này và các học thuyết đông máu trước đây, các nhà khoa học đã đưa ra học thuyết hoàn chỉnh về quá trình cầm - đông máu được chia thành 3 giai đoạn: cầm máu ban đầu, đông máu huyết tương và tiêu fibrin 1.1.1 Giai đoạn cầm máu ban đầu Ở điều kiện sinh lý bình thường máu ở dạng lỏng và được lưu chuyển thông suốt trong cơ thể Khi thành mạch bị tổn thương, các kích thích đau từ nơi tổn thương làm co cơ trơn thành mạch để giảm lượng máu chảy qua chỗ tổn thương Tế bào nội mạc còn giải phóng angiotensin II là chất co mạch Kết quả là mạch máu co lại dẫn đến giảm lưu lượng máu thoát khỏi lòng mạch, đồng thời tạo điều kiện để hình thành nút tiểu cầu và cục máu đông Bên cạnh đó, thành mạch bị tổn thương cũng làm bộc lộ dưới nội mạc (các sợi collagen, màng nền, vi sợi, chất chun…) là điều kiện cơ bản cho hiện tượng dính và ngưng tập tiểu cầu Các tiểu cầu tiếp tục phản ứng giải phóng dẫn đến ngưng tập thứ phát, cuối cùng là tạo thành “đinh cầm máu trắng” đủ để bịt chỗ tổn thương thành mạch, tạm thời ngăn máu chảy khỏi vết thương Kết quả ban đầu đó tạo điều kiện để hoạt hóa các yếu tố đông máu huyết tương, tạo cục máu bền vững bịt chỗ tổn thương [3], [4] 1.1.2 Giai đoạn đông máu huyết tương Năm 1964, Marfarlane đã công bố mô hình “dòng thác” (cascade model) trên tạp chí Nature và một thời gian ngắn sau đó, nhóm nghiên cứu độc lập của Davie và Ratnoff công bố mô hình “thác nước” (“watefall” model) được công bố ở tạp chí Sicience Hai mô hình này đã mô tả mỗi yếu tố đông máu như một tiền enzyme có khả năng được chuyển thành một enzyme hoạt động Các mô hình “dòng thác” hay “thác nước” đã gợi ý rằng các chuỗi đông máu được phân chia thành 2 con đường “nội sinh” và con đường “ngoại 5 sinh” Sự khởi phát của mỗi con đường đều dẫn đến hoạt hóa yếu tố X và thông qua con đường chung để cuối cùng sinh ra cục đông fibrin [3], [4] 1.1.2.1 Đường đông máu nội sinh Sự hoạt hóa đông máu có thể phát động bằng đường nội sinh do sự tiếp xúc của máu (yếu tố XII, XI, kallikrein và HMWK) với bề mặt tích điện âm (cấu trúc dưới nội mạc, bề mặt thủy tinh, kaolin) Phản ứng đầu tiên trong hệ thống nội sinh là sự tiêu protein của yếu tố XII để trở thành XIIa Sau đó XIIa xúc tác chuyển prekallikrein thành kallikrein nhờ vào vai trò trung gian của HMWK Kallikrein được tạo ra lại xúc tác để chuyển XII thành XIIa nhiều hơn Đồng thời yếu tố XIIa xúc tác chuyển XI thành XIa Dưới sự xúc tác của XIa và sự có mặt của ion Ca, yếu tố IX được chuyển thành IXa Yếu tố IXa cùng với yếu tố VIIIa, ion Ca++, phospholipids tạo thành phức hợp đẳng phân hoạt hóa yếu tố X thành yếu tố Xa Đến giai đoạn này còn có sự hợp lực của con đường đông máu ngoại sinh [3], [4] 1.1.2.2 Đường đông máu ngoại sinh Đường đông máu ngoại sinh được khởi động khi máu tiếp xúc với yếu tố tổ chức (TF) Do TF có ái tính cao với yếu tố VII, nên khi có tổn thương thành mạch, với sự có mặt của ion Ca++ thì TF và yếu tố VII tạo thành phức hợp TF - VIIa Phức hợp TF - VIIa hoạt hóa yếu tố X thành yếu tố Xa và cũng hoạt hóa yếu tố IX thành yếu tố IXa Các yếu tố Xa, Va, ion Ca ++, phospholipids tạo thành phức hợp prothrombinase để hoạt hóa yếu tố II (prothrombin) thành yếu tố IIa (thrombin) [3], [4] 6 1.1.2.3 Sự tạo thành fibrin Thrombin được tạo ra có tác dụng thủy phân fibrinogen thành các fibrin monome và các fibrinopeptide A và B Sau đó xuất hiện lực hút tĩnh điện giữa các fibrin monome để tạo thành fibrin polymer Cũng dưới tác động của Thrombin, yếu tố XIII được hoạt hóa để tạo thành XIIIa, sự hoạt hóa này được tăng cường khi có ion Ca++ Yếu tố XIIIa làm cho fibrin polymer trở thành không tan bằng việc tạo ra các liên kết đồng hóa trị giữa các fibrin monomer đứng kề nhau và còn tạo ra mối liên kết không hồi phục với các protein khác nữa (fibrinectin…) Nhờ đó mà cục máu đỏ tạo ra được vững chắc hơn Đến đây cục máu đông hình thành rất chắc chắn, đủ khả năng bít chỗ tổn thương thành mạch một cách lâu dài, tạo điều kiện cho tổn thương thành mạch được sửa chữa lành lặn, chấm dứt hiện tượng máu thoát ra khỏi lòng mạch, hoàn thành chức năng của quá trình đông máu[3], [4] 1.1.3 Giai đoạn tiêu fibrin 1.1.3.1 Hoạt hóa plasminogen thành plasmin Khi fibrin bắt đầu được hình thành, lập tức xảy ra hiện tượng kích hoạt plasminogen Tất cả các chất t- PA, urokinase, streptokinase… đều thực hiện việc hoạt hóa theo một cơ chế là cắt cấu trúc phân tử của plasminogen qua mối liên kết với arginin và valin Trong các chất hoạt hóa plasminogen thì tPA có vai trò quan trọng, phát huy tác dụng sớm nhất và mạnh nhất, hiệu lực hoạt hóa tăng lên rất nhiều khi có mặt của fibrin [3], [4] 1.1.3.2.Tác dụng của plasmin lên quá trình tiêu fibrin Quá trình này xảy ra do tác dụng của plasmin làm phân hủy fibrin không hòa tan và tạo ra các sản phẩm thoái hóa có trọng lượng phân tử thấp, hòa tan Sự thoái giáng do tác dụng của plasmin xảy ra nhiều giai đoạn: giai đoạn sớm tạo ra các sản phẩm X, Y; giai đoạn muộn tạo ra các sản phẩm D và E [5], [6] 7 1.1.4 Cơ chế điều hòa đông máu Khi cục máu đông được tạo ra trên vùng tổn thương, quá trình đông máu phải được giới hạn để tránh tắc mạch hoặc huyết khối ở các vùng mạch bình thường xung quanh Các chất kháng đông sinh lý như anti thrombin (AT) có tác dụng ức chế hoạt tính của thrombin và yếu tố IXa, Xa, XIa, XIIa Protein C bất hoạt đồng yếu tố Va và VIIIa Protein S là đồng yếu tố của protein C, làm tăng hoạt tính của protein C, do đó làm tăng bất hoạt yếu tố Va, VIIIa TFPI là một protein được tiết ra từ tế bào nội mạc, tạo phức hợp với yếu tố Xa và phức hợp TF/VIIa, làm bất hoạt các yếu tố trên, do đó giới hạn quá trình đông máu một cách nhanh chóng Thrombin ngay sau khi được tạo ra sẽ gắn với thrombomodulin - là một protein xuyên màng có trên tế bào nội mạch nguyên vẹn - có tác dụng hoạt hóa protein C cũng góp phần giới hạn quá trình đông máu [4], [5] Như vậy, khi có tổn thương thành mạch sẽ có cơ chế hoạt hóa đông máu để hình thành cục máu đông bịt chỗ tổn thương; khi thành mạch được lành lặn trở lại, xảy ra quá trình tiêu sợi huyết làm tan fibrin và trả lại sự thông thoáng cho lòng mạch Có được kết quả này là do cơ thể có một cơ chế điều hòa cầm - đông máu rất hoàn hảo, cân bằng giữa một bên có xu hướng làm đông và một bên có xu hướng tan đông Trong các trường hợp bệnh lý có sự khởi động hoạt hóa đông máu, tiêu sợi huyết bất thườngdẫn đến làm mất sự cân bằn này, gây ra các rối loạn đông cầm máu, hậu quả là sẽ tắc mạch hoặc chảy máu trên lâm sàng [5], [6] 1.1.5 Mô hình đông máu trên cơ sở tế bào Mặc dù các hiểu biết về các yếu tố và cơ chế đông máu ở trên là những tiến bộ đáng kể và được sử dụng như một mô hình hữu ích trong y học trong một thời gian dài Tuy nhiên, dựa trên những quan sát gần đây về lâm sàng và 8 thực nghiệm cho thấy giả thuyết “dòng thác” hay “thác nước” đã không phản ánh một cách đầy đủ và toàn diện các hiện tượng cầm máu in vivo[7], [8] Một quan sát mang tính quyết định đó là việc phát hiện ra việc “máu tiếp xúc với các tế bào biểu lộ TF trên bề mặt là điều kiện cần thiết và đủ để khởi phát đông máu in vivo” Ngoài ra, các phát hiện khác như “quá trình đông máu khởi đầu, tiếp diễn và kết thúc bởi sự hình thành liên tiếp các phức hợp đại phân tử, chủ yếu là 3 phức hợp chính liên quan đến quá trình sinh thrombin” Đó là phức hợp yếu tố tổ chức/yếu tố VII hoạt hóa (TF/VIIa), phức hợp yếu tố VIIIa/IXa và phức hợp yếu tố Va/Xa [7], [8] Các nghiên cứu chứng minh rằng hoạt tính của phức hợp VIIa/TF là hiện tượng khởi đầu chủ yếu của cầm máu in vivo, các phức hợp này lần lượt hoạt hóa yếu tố IX, X và Prothrombin [8], [9] Bên cạnh đó, còn có các phức hợp đại phân tử ức chế quá trình đông máu bao gồm: vai trò của chất ức chế con đường yếu tố mô (TFPI), anti thrombin và protein C [2], [4] Các phát hiện này đã gợi ý rằng con đường “nội sinh” không có vai trò sinh lý thực sự quan trọngtrong đông máu Qua các phát hiện trên, các nhà nghiên cứu đề xuất việc duyệt lại các mô hình đông máu và từ đó đã hình thành mô hình đông máu trên cơ sở tế bào [6], [7], [8] Thuyết đông máu dựa trên cơ sở tế bào xem quá trình đông máu bao gồmhàng loạt các phản ứng có điều khiển để hình thành thrombin vàcuối cùng tạo fibrin bền vững Các phản ứng đó bao gồm các giai đoạn tiếp nối nhau hơn là những con đường đông máu, bao gồm pha khởi đầu (initation), khuyếch đại (amplification), lan rộng (propagation) và kết thúc (termination) Trong các giai đoạn (phase) đó, quá trình đông máu tiếp diễn liên tục và kết thúc bởi sự nối tiếp của các phức hợp đại phân tử, trong đó có các phức hợp chính là VIIa/TF, VIIIa/IXa, Va/Xa Các phức hợp này lần lượt hoạt hóa yếu tố IX, X và prothrombin Cuối cùng dẫn đến sự bùng phát sinh thrombin mức 9 độ đủ để hình thành cục máu đông [6] Lý thuyết này giúp minh họa đầy đủ và chính xác hơn quá trình đông máu phức tạp để duy trì tính toàn vẹn của mạch máu Đồng thời thuyết đông máu trên cơ sở tế bào cũng mở ra hướng nghiên cứu và ứng dụng các phương pháp điều trị các rối loạn cầm – đông máu trên lâm sàng có hiệu quả hơn [7], [8] Nếu mất điều hòa… , mất điều hòa dạng tăng đông có thể gây Hk, huyết khối TMS hay ĐMRRLM 1.2 ĐÔNG MÁU RẢI RÁC TRONG LÒNG MẠCH: 1.2.1 Khái niệm: Đông máu rải rác trong lòng mạch còn được biết đến với tên gọi “bệnh lý đông máu do tiêu thụ” (consumption coagulopathy) Hội chứng xảy ra phần lớn do sự hoạt hóa đông máu bất thường, hậu quả là tạo ra quá mức thrombin, giảm một số yếu tố đông máu, lắng đọng fibrin ở vi tuần hoàn và hoạt hóa hệ thống tiêu sợi huyết Sự tiêu thụ cạn kiệt các protein đông máu và tiểu cầu có thể gây các biến chứng chảy máu trầm trọng Tiểu ban về DIC của Hiệp hội Cầm máu – Tắc mạch quốc tế (ISTH) đã đề nghị định nghĩa DIC như sau: “DIC là một hội chứng mắc phải đặc trưng bởi sự hoạt hóa đông máu nội mạch do mất tính khu trú, bắt nguồn từ nhiều nguyên nhân khác nhau Nó có thể bắt nguồn từ hệ vi mạch và gây tổn thương cho hệ vi mạch, nếu đủ nặng có thể gây rối loạn chức năng nội tạng” [1] 1.2.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh 1.2.2.1 Nguyên nhân gây DIC Đông máu nội mạch rải rác trong lòng mạch (DIC) là một hội chứng mắc phải nằm trong nhóm bệnh lý huyết khối - xuất huyết DIC có thể do nhiều bệnh lý nền là nguyên nhân gây nên và gặp ở nhiều chuyên khoa 10 khác nhau Có 2 nhóm nguyên nhân chínhliên quan đến 2 con đường có thể gây ra DIC là: - Nhóm bệnh liên quan hội chứng đáp ứng viêm hệ thống dẫn đến hoạt hóa hệ thống cytokine và sau đó hoạt hóa đông máu (thường gặp trong nhiễm khuẩn huyết, chấn thương ) - Nhóm bệnh liên quan đến phóng thích các yếu tố tiền đông máu vào dòng máu (ung thư, rau bong non ) [9], [10] 1.2.2.2 Cơ chế bệnh sinh Dựa trên các hiểu biết về DIC trên động vật và con người, các nhà khoa học cho rằngDIC là một hội chứng biểu thị sự hoạt hóa đông máu rất mạnh mẽ do đồng thời xảy ra một loạt các rối loạn, dẫn đến mất cân bằng giữa tình trạng sinh fibrin và tiêu sợi huyết, trong đó nổi lên một số cơ chế đóng vai trò quan trọng Các cơ chế đó bao gồm: - Tình trạng tăng tạo thrombin trong máu; - Thay đổi chức năng của các chất chống đông sinh lý; - Ức chếvà làm suy yếu cơ chế tiêu sợi huyết - Sự hoạt hóa của các cytokin tiền viêm a) Tăng tạo thrombin máu Trong hầu hết các trường hợp, DIC khởi phát là do một lượng lớn thrombin được sinh ra trong lòng mạch kết hợp với rối loạn các chất chống đông sinh lý Tăng hoạt hóa yếu tố tổ chức (TF) được cho là yếu tố chính và có vai trò qua trọng hơn vai trò của con đường tiếp xúc trong việc gây nên tình trạng tăng hoạt hóa đông máu, tăng tạo thrombin [10], [11] Trong điều kiện bình thường, máu không tiếp xúc với yếu tố tổ chức (TF) Trong các trường hợp như chấn thương nặng, bỏng, rau bong non hoặc các tế bào lạ đi vào tuần hoàn (tế bào ác tính trong lơ-xê-mi cấp, tế bào ung thư di căn ), TF được giải phóng ồ ạt vào tuần hoàn, khi đó quá trình đông máu được khởi phát rầm rộ và gây DIC TF cũng được tạo ra và bộc lộ trên màng tế bào mono và tế bào nội mạc trong hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (nhiễm khuẩn, bệnh lý tự miễn ) Ngoài ra, trong nhiễm khuẩn, nội độc tố của vi 99 tiến hành các xét nghiệm chẩn đoán xác định rất sớm và điều trị ngay với ATRA Như vậy, bên cạnh việc điều trị heparin và các chế phẩm máu sớm, ở bệnh nhân APL còn có hiệu quả sớm của việc điều trị bệnh lý “nền” bằng thuốc nhắm đích có thể là yếu tố làm cho kết quả tốt hơn nhóm các bệnh nhân AML khác Cũng theo biểu đồ 3.11, tỷ lệ bệnh nhân có suy đa phủ tạng ở cả 2 nhóm APL và AML khác đều giảm từ dần từ ngày thứ 1 đến , tuy nhiên sự khác biệt giữa 2 nhóm không có ý nghĩa thống kê Kết quả nghiên cứu này của chúng tôi cũng tương tự kết quả nghiên cứu của một số tác giả khác [ ] Trong nghiên cứu, chúng tôi nhận thấy biểu hiện lâm sàng chủ đạo ở bệnh nhân DIC/AML là xuất huyết, chỉ có rất ít bệnh nhân có biểu hiện suy phủ tạng Lý giải điều này, chúng tôi cho rằng cơ chế gây DIC ở bệnh nhân AML có hiện tượng tăng hoạt hóa tiêu sợi huyết nhưng hệ thống ức chế hoạt hóa tiêu sợi huyết lại bình thường Cơ chế này dẫn đến quá trình tiêu sợi huyết được hoạt hóa mạnh mẽ và đa số các cục đông trong các vi mạch sẽ bị tiêu đi Hậu quả là trên lâm sàng,bệnh nhân sẽ có biểu hiện chảy máu là chủ yếu, ít khi có suy phủ tạng [ ], [ ] Cơ chế này khác với DIC ở các bệnh như nhiễm trùng hay u tạng đặc thường có xu hướng gây huyết khối do cơ chế liên quan đến các cytokin như TNF, IL1 dẫn đến giải phóng rất nhiều yếu tố mô (từ các tế bào nội mạc, tế bào mono ) dẫn đến hiện tượng hoạt hóa đông máu rất mạnh mẽ Cơ chế tiêu sợi huyết cũng được hoạt hóa, tuy nhiên do PAI được sản xuất quá nhiều từ các tế bào nội mạc dẫn đến ức chế tiêu sợi huyết Mặt khác, các LPS và các cytokin ức chế hoạt hóa thrombomodulin dẫn đến ức chế hoạt hóa PC, do đó lại càng tăng sự hình thành của thrombin tất cả các nguyên nhân trên dẫn đến xu hướng tăng đông, tăng hình thành các cục đông trong các vi mạch Do đó, trong DIC ở bệnh nhân u tạng đặc, nhiễm trùng thì tình trạng tăng đông, huyết khối và suy đa phủ tạng chiếm ưu thế [ ] 4.3.3.2 Hiệu quả về xét nghiệm 100 Theo biểu đồ 3.12 đến 3.15, số lượng tiểu cầu,nồng độ D-dimer, nồng độ fibrinogen và thời gian PT đều có cải thiện từ ngày thứ 4 đến ngày 28 Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về số lượng tiểu cầu giữa 2 nhóm vào ngày thứ 14 và 28; khác biệt về nồng độ D-dimer vào ngày 28 với p < 0,05 Nồng độ fibrinogen và PT không có khác biệt giữa 2 nhóm ở các ngày 4,7, 14 và 28 (p>0,05) Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân APL thường được chẩn đoán rất nhanh (thường chỉ trong 1-2 ngày) và sau đó được điều trị ATRA sớm (thường vào ngày thứ 3) Do đó, có thể ATRA đã phát huy tác dụng ngay và rất sớm dẫn đến sự thuyên giảm của hội chứng DIC thể hiện ở tăng dần số lượng tiểu cầu, giảm Đ-dimer, tăng fibrinogen và rút ngắn PT Trong đó số lượng tiểu cầu tăng nhanh từ ngày thứ 4 đến ngày 28; D-dimer giảm nhanh từ ngày thứ 4 đến ngày thứ 7 và nhanh chóng giảm về gần mức bình thường ở ngày 28 (biểu đồ 3.13) Trong khi đó, các AML khác cũng được chẩn đoán và điều trị hóa chất tích cực tuy nhiên số lượng tiểu cầu có xu hướng giảm nhẹ vào ngày 14và nồng độ D-dimer có giảm dần nhưng vẫn khá cao vào ngày thứ 28 Sự khác biệt giữa 2 nhóm có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Điều này có thể lý giải là do trong APL được điều trị bằng ATRA là thuốc nhắm đích vào các tế bào tiền tủy bào ác tính không những giúp tiền tủy bào tiếp tục biệt hóa mà còn tác động đến các cơ chế gây rối loạn đông máu do các tế bào đó gây ra Trong các AML khác, thường có tình trạng suy tủy khá sâu sau khi điều trị hóa chất, thường vào ngày thứ 7 đến ngày thứ 14 do đó dẫn đến tình trạng mặc dù được điều trị bằng các chế phẩm máu tích cực, đặc biệt là khối tiểu cầu tuy nhiên số lượng tiểu cầu của các bệnh nhân AML khác vẫn thường ở mức rất thấp Xét nghiệm PT cũng rút ngắn dần và Fibrinogen cũng tăng dần theo thời gian, và chưa nhận thấy có sự khác biệt giữa các ngày Theo các nghiên cứu, với liều lượng 3g fibringen mới có thể nâng nồng độ fibrinogen của cơ 101 thể lên được 0.1 g/l, do đó với liều điều trị thông thường sẽ chỉ cải thiện được nồng độ fibrinogen một cách từ từ Mặt khác, mặc dù đã được điều trị nguyên nhân và hỗ trợ, tuy nhiên quá trình DIC vẫn còn tiếp diễn đặc biệt ở AML khác Do đó, nồng độ fibrinogen và PT của các bệnh nhân APL có cải thiện nhanh hơn và trở về mức bình thường sớm hơn so với các AML khác Tuy nhiên, sự khác biệt giữa 2 nhóm không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 4.3.3.3 Hiệu quả thuyên giảm hội chứng DIC thể hiện về tổng điểm DIC Theo bảng 3.18, chúng tôi nhận thấy, cả 2 nhóm đều có sự khác biệt về điểm DIC giữa ngày thứ 4 và ngày thứ 7 với ngày 28 (p< 0.05) Theo chúng tôi, đây chính là hiệu quả cải thiện của hội chứng DIC do đã được điều trị hiệu quả nguyên nhân gây bệnh bằng hóa chất và ATRA bên cạnh việc điều trị hỗ trợ bằng chế phẩm máu và heparin Các điều trị hiệu quả này đã giúp quá trình DIC thoái triển dần từ ngày thứ 4 cho đến ngày 28 dẫn đến cải thiện các xét nghiệm liên quan đến DIC, từ đó làm giảm dần điểm DIC Có sự khác biệt về điểm DIC trung bình giữa APL và AML khac vào ngày thứ 7 (p< 0,05) Theo chúng tôi, nguyên nhân là do các bệnh nhân AML khác thường được điều trị hóa chất theo phác đồ “3+7” do đó đến ngày thứ 7 thì hóa chất vẫn chưa có tác dụng hoàn toàn Bên cạnh đó, từ ngày thứ 7 đến ngày thứ 14, số lượng tiểu cầu vẫn thường giảm rất nặng, điều đó làm tăng tổng điểm DIC của các bệnh nhân này Mặt khác, ở bệnh nhân AML có điều trị hóa chất thường có giảm bạch cầu Điều này làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn và đây cũng có thể là một nguyên nhân làm tăng D-dimer của bệnh nhân AML khác, dẫn đến tăng điểm DIC KẾT LUẬN Qua nghiên cứu ứng dụng một số phác đồ chẩn đoán và hiệu quả điều trị hội chứng đông máu rải rác trong lòng mạch ở 675 bệnh nhân lơ-xê-mi cấp dòng tủy, chúng tôi xin đưa ra một số kết luận như sau: 1 Nghiên cứu ứng dụng một số phác đồ chẩn đoán hội chứng đông máu 102 rải rác trong lòng mạch ở bệnh nhân lơ-xê-mi cấp dòng tủy: - Phác đồ chẩn đoán DIC của ISTH chẩn đoán được ít bệnh nhân AML có DIC so với phác đồ của JMHW, tuy nhiên không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p0, 05 + Số lượng tiểu cầu tăng dần, nồng độ D-dimer giảm dần từ ngày 1 đến ngày 3 và có khác biệt có ý nghĩa thống kê vào ngày 1 và ngày 3 (p< 0,05) - Hiệu quả điều trị bằng hóa chất và ATRA: + Tỷ lệ xuất huyết giảm dần từ ngày 4 đến ngày 28 và ở APL 103 giảm nhanh hơn so với AML từ ngày thứ 7 đến ngày 14, có ý nghĩa thống kê với p < 0, 05 + Số lượng tiểu cầu tăng dần, nồng độ D-dimer giảm dần từ ngày 4 đến ngày 28 và có khác biệt có ý nghĩa thống kê vào ngày 14 và ngày 28 (p< 0,05) + Tổng điểm DIC giảm dần từ ngày 4 đến ngày 28 ở cả nhóm APL và AML khác Có sự khác biệt về điểm DIC trung bình trong từng nhóm giữa ngày thứ 4, 7 với ngày 28 và khác biệt giữa 2 nhóm vào ngày thứ 7 (p< 0,05) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3 1.1 SINH LÝ CẦM - ĐÔNG MÁU: 3 1.1.1 Giai đoạn cầm máu ban đầu 4 1.1.2 Giai đoạn đông máu huyết tương 4 1.1.3 Giai đoạn tiêu fibrin 6 1.1.4 Cơ chế điều hòa đông máu 7 1.1.5 Mô hình đông máu trên cơ sở tế bào .7 1.2 ĐÔNG MÁU RẢI RÁC TRONG LÒNG MẠCH 9 1.2.1 Khái niệm 9 1.2.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh 9 1.2.3 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của DIC 16 1.2.4 Chẩn đoán DIC 19 1.2.5 Điều trị DIC 20 1.3 BỆNH LƠ-XÊ-MI CẤP DÒNG TỦY 23 1.3.1 Phân loại AML: .23 1.3.2 Điều trị lơ-xê-mi cấp dòng tủy 24 1.3.3 Tình hình nghiên cứu DIC ở bệnh nhân AML 25 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29 2.1 ĐỐI TƯƠNG NGHIÊN CỨU .29 2.1.1.Đối tượng nghiên cứu 29 2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ đối tượng nghiên cứu 29 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .30 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .30 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu .30 2.2.3 Các nội dung và biến số nghiên cứu .31 2.2.4 Quy trình nghiên cứu 31 2.2.5 Tiêu chuẩn đánh giá 32 2.3 PHƯƠNG TIỆN VÀ VẬT LIỆU NGHIÊN CỨU 35 2.3.1.Mẫu nghiệm: 35 2.3.2 Các phương tiện máy móc sử dụng trong nghiên cứu 35 2.3.3 Các xét nghiệm thực hiện trong nghiên cứu 35 2.4 PHƯƠNG PHÁP QUẢN LÝ VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU 36 2.5 ĐẠO ĐỨC Y HỌC .36 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37 3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .37 3.1.1 Đặc điểm tuổi, giới 37 3.1.2 Đặc điểm thể bệnh theo FAB 37 3.1.3 Đặc điểm triệu chứng lâm sàng liên quan đến DIC 38 3.2 ỨNG DỤNG PHÁC ĐỒ CHẨN ĐOÁN DIC CỦA ISTH VÀ JMHW Ở BỆNH NHÂN AML 39 3.2.1 Tỷ lệ chẩn đoán và so sánh mức độ phù hợp về chẩn đoán DIC theo 2 phác đồ; đặc điểm phân bố bệnh nhân theo điểm DIC 39 3.2.2 Đặc điểm xét nghiệm của bệnh nhân AML có DIC theo 2 phác đồ ISTH và JMHW 44 3.2.3 Nghiên cứu độ nhạy và độ đặc hiệu của các xét nghiệm theo 2 phác đồ chẩn đoán DIC 50 3.3 NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ DIC Ở BỆNH NHÂN AML.55 3.3.1 Đặc điểm lâm sàngvà chẩn đoán DIC trước điều trị của bệnh nhân APL và AML khác 56 3.3.2 Hiệu quả điều trị DIC bằng heparin và chế phẩm máu 59 3.3.3 Hiệu quả điều trị AML có DIC bằng hóa chất và thuốc ATRA 61 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 65 4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .65 4.1.1 Đặc điểm tuổi, giới 65 4.1.2 Đặc điểm thể bệnh 65 4.1.3 Đặc điểm triệu chứng lâm sàng 66 4.2 ỨNG DỤNG PHÁC ĐỒ CHẨN ĐOÁN DIC CỦA ISTH VÀ JMHW Ở BỆNH NHÂN AML 68 4.2.1 Tỷ lệ chẩn đoán và so sánh mức độ phù hợp của 2 phác đồ ISTH và JMHW về tỷ lệ chẩn đoán DIC; đặc điểm phân bố bệnh nhân theo điểm DIC 68 4.2.2 Đặc điểm các xét nghiệm của bệnh nhân AML có DIC 75 4.2.3 Nghiên cứu về độ nhạy, độ đặc hiệu của các xét nghiệm theo 2 phác đồ chẩn đoán DIC 84 4.3 HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ DIC Ở BỆNH NHÂN AML 88 4.3.1 Một số đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán DIC trước điều trị 88 4.3.2 Hiệu quả điều trị DIC bằng heprin và chế phẩm máu 92 4.3.3.Hiệu quả điều trị lơ-xê-mi cấp bằng hóa chất và ATRA 96 KẾT LUẬN 101 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: Đặc điểm tuổi, giới .37 Bảng 3.2: Tỷ lệ chẩn đoán DIC theo ISTH và JMHW ở bệnh nhânAML 39 Bảng 3.3: Mức độ phù hợp giữa 2 phác đồ ISTH và JMHW 40 Bảng 3.4: Tỷ lệ phân bố xét nghiệm chẩn đoán DIC theo các mức tính điểm .44 Bảng 3.5: Tỷ lệ phân bố xét nghiệm chẩn đoán DIC theo các mức tính điểm .46 Bảng 3.6: Đặc điểm kết quả xét nghiệm APTT, TT 47 Bảng 3.7 Đặc điểm kết quả nghiệm pháp Rượu 48 Bảng 3.8: Đặc điểm kết quả xét nghiệm AT, PC, PS, plasminogen 49 Bảng 3.9: Độ nhạy và độ đặc hiệu của các xét nghiệm theo ISTH .51 Bảng 3.10: Độ nhạy và độ đặc hiệu của các xét nghiệm theo JMHW 52 Bảng 3.11: Độ nhạy và độ đặc hiệu các xét nghiệm theo ngưỡng cut –off mới 53 Bảng 3.12: Độ nhạy và độ đặc hiệu củaxét nghiệm theo ngưỡng cut –off mới 54 Bảng 3.13:Tỷ lệ chẩn đoán DIC theo giá trị ngưỡng cut-off mới 55 Bảng 3.14: Tỷ lệ DIC của bệnh nhân APL và AML khác .57 Bảng 3.15: Đặc điểm phân bố các xét nghiệm theo mức điểm DIC .57 Bảng 3.16: Đặc điểm phân bố bệnh nhân theo tổng điểmDIC 58 Bảng 3.17.Đặc điểm các xét nghiệm chẩn đoán DIC từ ngày 1 đến ngày 3 60 Bảng 3.18 Diễn biến thay đổi điểm DIC 64 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ các thể AML 37 Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ các thể AML có DIC 38 Biểu đồ 3.3: Đặc điểm một số triệu chứng lâm sàng liên quan đến DIC 38 Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ AML có DIC theo các mức tính điểm (theo ISTH) 42 Biểu đồ 3.5: Tỷ lệ AML có DIC theo các mức tính điểm (theo JMHW) 43 Biểu đồ 3.6 Đường cong ROC của các xét nghiệm theo phác đồ ISTH 50 Biểu đồ 3.7 Đường cong ROC của các xét nghiệm theo phác đồ JMHW 52 Biểu đồ 3.8 Một số triệu chứng lâm sàng liên quan đến DIC trước điều trị 56 Biểu đồ 3.9: Đặc điểm xuất huyết và suy đa tạng của nhóm APL và AML khác từ ngày 1 đến ngày 3 59 Biểu đồ 3.10 Diễn biến điểm DIC từ ngày 1 đến ngày 3 .60 Biểu đồ 3.11 Diễn biến một số triệu chứng lâm sàng liên quan đến DIC từ ngày 4 đến ngày 28 61 Biểu đồ 3.12 Diễn biến SLTC từ ngày 4 đến ngày 28 62 Biểu đồ 3.13 Diễn biến nồng độ D-dimer từ ngày 4 đến ngày 28 63 Biểu đồ 3.14 Diễn biến thời gian PT từ ngày 4 đến ngày 28 .63 Biểu đồ 3.15 Diễn biến nồng độ Fibrinogen từ ngày 4 đến ngày 28 64 ... tài ? ?Nghiên cứu ứng dụng số phác đồ chẩn đốn hiệu điều trị hội chứng đơng máu rải rác lòng mạch bệnh nhân lơ- xê- mi cấp dòng tủy? ?? với mục tiêu: Nghiên cứu ứng dụng số phác đồ chẩn đốn hội chứng. .. chẩn đốn hội chứng đơng máu rải rác lòng mạch bệnh nhân lơ- xê- mi cấp dòng tủy Viện HH- TM TW Nghiên cứu hiệu điều trị đơng máu rải rác lịng mạch bệnh nhân lơ- xê- mi cấp dòng tủy Viện HH- TM TW 3... 210 bệnh nhân AML có DIC để nghiên cứu hiệu điều trị DIC 31 2.2.3 Các nội dung biến số nghiên cứu 2.2.3.1 Các nội dung nghiên cứu - Để nghiên cứu ứng dụng số phác đồ chẩn đoán DIC bệnh nhân