Nghiên cứu hóa rắn hệ nano tự nhũ hóa Rosuvastatin

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGÔ THỊ HẢI YẾN NGHIÊN CỨU HÓA RẮN HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA ROSUVASTATIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2019 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGÔ THỊ HẢI YẾN MÃ SINH VIÊN: 1401700 NGHIÊN CỨU HÓA RẮN HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA ROSUVASTATIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Cảnh Hưng ThS Phan Thị Nghĩa Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Với tất lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ThS Nguyễn Cảnh Hưng ThS Phan Thị Nghĩa, người trực tiếp tận tâm hướng dẫn, động viên, chia sẻ giúp đỡ em q trình học tập, nghiên cứu hồn thiện đề tài Em xin bày tỏ trân trọng yêu quý Bộ môn Bào chế trường Đại học Dược Hà Nội, nơi có thầy cơ, anh chị kĩ thuật viên người bạn giúp đỡ, chia sẻ với em nhiều thời gian em nghiên cứu Bộ mơn Để thực đề tài, em xin cảm ơn mái trường Đại học Dược Hà Nội, nơi cho em rèn luyện học hỏi suốt năm năm học Bên cạnh đó, để bước vượt qua thách thức nhằm hồn thiện đề tài, gia đình bạn bè người mang đến cho em nguồn động viên lớn Em xin lần cảm ơn tất cả! Hà Nội, ngày 09 tháng 05 năm 2019 Sinh viên Ngô Thị Hải Yến MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 1.2 1.3 Tổng quan rosuvastatin 1.1.1 Cơng thức cấu tạo tính chất hóa lý 1.1.2 Cơ chế tác dụng dược lý 1.1.3 Dược động học hướng cải thiện sinh khả dụng 1.1.4 Một số chế phẩm chứa rosuvastatin, liều dùng định Vài nét hệ nano tự nhũ hóa 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Ưu, nhược điểm 1.2.3 Thành phần Nghiên cứu hóa rắn hệ SNEDDS 1.3.1 Các kĩ thuật hóa rắn hệ nano tự nhũ hóa 1.3.2 Các chất mang rắn phổ biến 10 1.3.3 Sự thay đổi thông số dược động học hệ nano tự nhũ hóa rắn 12 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1 2.2 Nguyên vật liệu, thiết bị 13 2.1.1 Nguyên vật liệu 13 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 13 Nội dung nghiên cứu 14 2.2.1 Nghiên cứu hóa rắn SNEDDS rosuvastatin 14 2.2.2 2.3 Bước đầu nghiên cứu đóng nang cứng 15 Phương pháp nghiên cứu 15 2.3.1 Phương pháp bào chế 15 2.3.2 Phương pháp đánh giá 17 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25 3.1 Thẩm định số tiêu phương pháp định lượng 25 3.1.1 Phương pháp quang phổ UV-VIS 25 3.1.2 Phương pháp HPLC định lượng RCa SNEDDS, S - SNEDDS nano nhũ tương 25 3.1.3 Phương pháp HPLC để định lượng mẫu thử hòa tan 28 3.2 Bào chế đánh giá hệ SNEDDS quy mô phòng thí nghiệm 30 3.3 Kết nghiên cứu hóa rắn SNEDDS rosuvastatin 31 3.4 3.3.1 Nghiên cứu hóa rắn phương pháp hấp phụ trực tiếp 31 3.3.2 Kết nghiên cứu hóa rắn phương pháp phun sấy 36 Bước đầu nghiên cứu đóng nang cứng 38 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACN Acetonitril AUC Area Under the Curve (Diện tích đường cong) BSTT Bổ sung thể tích Cmax Nồng độ thuốc tối đa DC Dược chất DD Dung dịch DĐVN Dược điển Việt Nam EP European Pharmacopoeia EU 231/2012 European food law 231/2012 (Thông tư số 231/2012, Luật Thực phẩm châu Âu) FDA (The United States) Food and Drug Administration (Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ) HDL-c High Density Liporotein cholesterol (Cholesterol tỷ trọng cao) HLB Hydrophilic-lipophilic balance (Chỉ số cân dầunước) HMG-CoA reductase 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A reductase HPLC High Performance Liquid Chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) KTG Kích thước giọt KTTP Kích thước tiểu phân LDL-c Low Density Lipoprotein cholesterol (Cholesterol tỷ trọng thấp) MCC Microcrystalline Cellulose (Cellulose vi tinh thể) PDI Polydiversity Index (Chỉ số đa phân tán) PE Polyetylen PPĐL Phương pháp định lượng PTFE Polytetrafluoroethylene RCa Rosuvastatin calcium (Dược chất dạng muối calci rosuvastatin) RI Refractive Index (Chỉ số khúc xạ) SNEDDS Self-nanoemulsifying Drug Delivery System (Hệ tự nano nhũ hóa) S-SNEDDS Solid Self-nanoemulsifying Drug Delivery System (Hệ tự nano nhũ hóa rắn) TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TD Tá dược TDHP Tá dược hấp phụ TFA Trifluoroacetic acid (Acid trifloacetic) Tmax Thời gian nồng độ thuốc đạt tối đa USP The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) V/V Thể tích thể tích VLDL-c Very Low Density Lipoprotein cholesterol (Cholesterol tỷ trọng thấp) w/w Khối lượng khối lượng DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Nguyên vật liệu hóa chất nghiên cứu .13 Bảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu .14 Bảng 2.3 Công thức SNEDDS chứa rosuvastatin 15 Bảng 2.4 Cách pha dãy chuẩn từ dung dịch chuẩn gốc .19 Bảng 2.5 Cách pha dãy chuẩn từ dung dịch chuẩn gốc .24 Bảng 3.1 Khảo sát tính tương thích hệ thống sắc ký (n=6) 26 Bảng 3.2 Kết khảo sát độ tuyến tính 27 Bảng 3.3 Khảo sát tính tương thích hệ thống sắc ký (n=6) 28 Bảng 3.4 Kết khảo sát độ tuyến tính 29 Bảng 3.5 Công thức khoảng 50 gam SNEDDS rosuvastatin .30 Bảng 3.6 Kết đánh giá đặc tính SNEDDS rosuvastatin 30 Bảng 3.7 Tỷ lệ giải phóng DC, KTG PDI nano nhũ tương tạo thành với tá dược hấp phụ hỗn hợp tá dược Aerosil 33 Bảng 3.8 Các mẫu S - SNEDDS tạo hạt .34 Bảng 3.9 Phần trăm giải phóng, KTG PDI nano nhũ tương tạo thành từ mẫu tạo hạt 35 Bảng 3.10 Các mẫu S – SNEDDS phun sấy 36 Bảng 3.11 Phần trăm giải phóng, KTG PDI nano nhũ tương tạo thành với S – SNEDDS phun sấy 37 Bảng 3.12 Thành phần viên nang cứng chứa mẫu TH4 38 Bảng 3.13 Thành phần viên nang cứng chứa mẫu AP4 38 Bảng 3.14 Kết thử hòa tan với mơi trường đệm citrat 0,05M pH 6,6 38 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo rosuvastatin [18] Hình 1.2 Con đường sinh tổng hợp cholesterol chế tác dụng rosuvastatin Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mối tương quan độ hấp thụ quang nồng độ rosuvastatin hỗn hợp acetonitril nước 25 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn tương quan diện tích píc nồng độ DC, phương pháp định lượng RCa SNEDDS nano nhũ tương HPLC 27 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn tương quan diện tích píc nồng độ rosuvastatin phương pháp HPLC định lượng mẫu thử hòa tan 29 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn khả hấp phụ SNEDDS tá dược .31 ĐẶT VẤN ĐỀ Rosuvastatin chất ức chế cạnh tranh chọn lọc thuận nghịch enzym HMGCoA reductase, sử dụng đường uống để điều trị tăng cholesterol máu, tăng triglycerid máu xơ vữa động mạch Tuy nhiên, rosuvastatin có sinh khả dụng đường uống thấp (khoảng 20%) thuốc tan nước [16] Có nhiều biện pháp sử dụng để làm tăng độ tan sinh khả dụng rosuvastatin tạo phức với βcyclodextrin, tạo hệ phân tán rắn, hệ thân dầu vận chuyển thuốc [14], [19] Trong số phương pháp nói trên, phương pháp tăng sinh khả dụng cách sử dụng hệ thân dầu vận chuyển thuốc kỳ vọng với ba chế tăng sinh khả dụng chính, bao gồm thay đổi thành phần tính chất mơi trường tiêu hóa (nhờ độ hòa tan thuốc dịch tiêu hóa tăng lên), vận chuyển thuốc tới hệ tuần hoàn chung nhờ vào hệ bạch huyết ruột (do giảm chuyển hóa bước qua gan) thay đổi vận chuyển phân bố thuốc tế bào hấp thu ruột [20] Hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS) hệ vận chuyển thuốc có chứa thành phần thân dầu, nghiên cứu phổ biến mang lại hiệu cải thiện sinh khả dụng đáng kể [3], [17], [15] Tuy nhiên, SNEDDS hệ lỏng với nhược điểm: nhạy cảm với ẩm nhiệt, chi phí đóng nang mềm cao, nguy tương tác với vỏ nang mềm nên việc nghiên cứu hóa rắn SNEDDS trọng Trên giới, nghiên cứu bào chế hệ SNEDDS chứa rosuvastatin hóa rắn hệ SNEDDS phương pháp khác thực công bố [3], [22] Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu tương tự đăng tải báo Mới đây, DS Nguyễn Thị Huyền bảo vệ thành công Luận văn tốt nghiệp Thạc sỹ Dược học với đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ nano tự nhũ hóa chứa rosuvastatin” [1] Luận văn xây dựng công thức bào chế hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin Nối tiếp đề tài ThS Nguyễn Thị Huyền, thực đề tài “Nghiên cứu hoá rắn hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin” với hai mục tiêu cụ thể là: Nghiên cứu hóa rắn hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin Bước đầu ứng dụng S - SNEDDS rosuvastatin vào dạng thuốc nang cứng Kết kích thước giọt, phân bố kích thước giọt nhũ tương tạo thành tỷ lệ giải phóng dược chất nước sau phút trình bày bảng 3.9 Bảng 3.9 Phần trăm giải phóng, KTG PDI nano nhũ tương tạo thành từ mẫu tạo hạt Tỷ lệ giải phóng Kích thước giọt (d.nm) PDI (n=3, ±SD) (n=3, ±SD) TH1 15,43 ± 0,14 0,217 ± 0,01 92,21 ± 5,96 TH2 15,94 ± 0,21 0,241 ± 0,02 71,62 ± 1,05 TH3 81,33 ± 60,12 0,326 ± 0,05 88,37 ± 1,68 TH4 15,15 ± 0,02 0,188 ± 0,03 92,16 ± 4,31 TH5 16,43 ± 0,02 0,277 ± 0,00 89,96 ± 6,08 TH6 15,75 ± 0,03 0,223 ± 0,02 92,44 ± 4,53 TH7 26.33 ± 0,18 0,611 ± 0,01 56,20 ± 5,68 TH8 30,07 ± 0,18 0,667 ± 0,01 105,01 ± 2,06 TH9 30,49 ± 0,68 0,706 ± 0,04 82,87 ± 3,69 TH10 33,33 ± 1,68 0,654 ± 0,06 87,79 ± 2,05 TH11 35,78 ± 0,68 0,674 ± 0,03 58,14 ± 2,81 TH12 31,42 ± 0,14 0,780 ± 0,00 53.70 ± 2,45 Mẫu DC nước sau phút (%) (n=3, ±SD) Nhận xét: Từ bảng ta thấy, phần lớn mẫu chứa tá dược siêu rã crospovidon có kích thước giọt PDI lớn mẫu khơng chứa crospovidon đồng thời có tỷ lệ dược chất giải phóng thấp nhiều so với mẫu khơng chứa crospovidon Với mẫu khơng có crospovidon, hầu hết cho KTG nhỏ PDI 0,3, trừ mẫu TH3 Dựa vào cảm quan, mẫu TH1 TH4 có tá dược hấp phụ Prosolv SMCC 90 chất khơ tơi, dễ chảy nhất, đồng thời số liệu bảng kích thước giọt phân bố kích thước giọt nano nhũ tương tạo thành từ hai mẫu tốt, tỷ lệ giải phóng dược chất môi trường nước sau phút đạt 90% Tuy nhiên, với mẫu TH1, sử dụng tá dược dính PVP 10% cồn 96°, dao động tỷ lệ giải phóng dược chất nước sau phút lớn so với dao động 35 mẫu TH4, sử dụng tá dược dính PVP 10% nước Kết phân bố kích thước giọt mẫu TH4 tốt Hơn nữa, sử dụng cồn tốn so với dùng nước Kết luận: Mẫu TH4 lựa chọn để đóng thử nang so sánh với mẫu S – SNEDDS thu từ phương pháp phun sấy phương pháp hấp phụ trực tiếp chất mang hỗn hợp Aerosil MCC 3.3.2 Kết nghiên cứu hóa rắn phương pháp phun sấy Với mẫu phun sấy sử dụng mannitol làm chất mang (phương pháp mô tả mục 2.3.1.4), S – SNEDDS tạo thành dạng bơng xốp, khơng xuống bình thu sản phẩm mà bám nhiều thành cyclon Ngược lại, mẫu phun sấy sử dụng chất mang hỗn hợp Aerosil với tá dược có chất MCC, S – SNEDDS tạo thành chất khơ tơi, dễ chảy, mẫu thu bình thu sản phẩm Vì vậy, nghiên cứu sử dụng phương pháp phun sấy để bào chế S-SNEDDS, nhóm nghiên cứu lựa chọn tá dược có chất MCC để làm tá dược độn Tiến hành chuẩn bị mẫu S – SNEDDS phun sấy bảng 3.10 (phương pháp bước tiến hành mô tả mục 2.3.1.4) Kết kích thước giọt, phân bố kích thước giọt nhũ tương tạo thành tỷ lệ giải phóng dược chất nước sau phút trình bày bảng 3.11 Bảng 3.10 Các mẫu S – SNEDDS phun sấy Tên mẫu PS1 PS2 PS3 PS4 PS5 TDHP Prosolv SMCC 90 Avicel PH 101 Avicel PH 102 Avicel PH 102 Avicel PH 102 % Tỉ lệ Aerosil 200 SNEDDS:TDHP (w/w) Nước Cồn 96° Nhiệt độ khí vào Thành phần pha nước 1:2 7% 100 ml 100 ml 80°C 1:2 7% 100 ml 100 ml 80°C 1:2 7% 100 ml 100 ml 80°C 1:2 7% 200 ml - 120°C 1:2 7% 100 ml 100 ml 120°C 36 Bảng 3.11 Phần trăm giải phóng, KTG PDI nano nhũ tương tạo thành với S – SNEDDS phun sấy Hiệu suất Kích thước giọt PDI Tỷ lệ giải phóng DC (d.nm) (n=3, ±SD) (n=3, ±SD) (%) (n=3, ±SD) PS1 17,20 ± 1,60 0,335 ± 0,06 101,18 ± 0,93 49,72 PS2 21,90 ± 9,98 0,276 ± 0,06 93,64 ± 1,43 48,23 PS3 14,58 ± 0,44 0,285 ± 0,04 92,54 ± 2,33 45,94 PS4 18,50 ± 2,74 0,364 ± 0,01 93,90 ± 1,31 43,40 PS5 26,92 ± 9,35 0,347 ± 0,08 80,75 ± 0,88 50,16 Mẫu phun sấy (%) Nhận xét: Với hàm lượng Aerosil 7% (w/w), mẫu phun sấy cho bột với độ trơn chảy tốt Bột thu bình thu sản phẩm, dính cyclon Tỷ lệ giải phóng DC nước sau phút mẫu PS1, PS2, PS3, PS4 lớn 90%, mẫu hóa rắn tương ứng phương pháp hấp phụ trực tiếp (bảng 3.7) đạt 80% Mẫu PS4 giữ nguyên thông số nhiệt độ khí vào (120°C) thành phần pha nước (100% nước) tài liệu tham khảo gốc (trình bày mục 2.3.1.3) Mẫu PS5 giữ nguyên nhiệt độ khí vào (120°C) điều chỉnh thành phần pha nước Các mẫu PS1, PS2, PS3 điều chỉnh nhiệt độ khí vào (80°C) thay đổi thành phần pha nước Kết bảng 3.11 cho thấy kích thước giọt, phân bố kích thước giọt, tỷ lệ giải phóng dược chất mơi trường nước sau phút mẫu điều chỉnh nhiệt độ khí vào 80°C có thay đổi theo hướng tốt so với mẫu không điều chỉnh nhiệt độ khí vào Tuy nhiên, hiệu suất hóa rắn SNEDDS rosuvastatin phương pháp phun sấy thấp, đạt khoảng 50% Kích thước giọt phân bố kích thước giọt nano nhũ tương tạo thành tăng nhẹ so với KTG PDI nano nhũ tương tạo thành từ SNEDDS rosuvastatin (bảng 3.6), mẫu PS1, PS2, PS5 có PDI lớn 0,3 Kết luận: Kết nghiên cứu hóa rắn SNEDDS rosuvastatin phương pháp phun sấy cho thấy phương pháp có hạn chế hiệu suất thấp so với phương pháp hóa rắn hấp phụ trực tiếp Do đó, lựa chọn hóa rắn SNEDDS rosuvastatin phương pháp hấp phụ trực tiếp 37 3.4 Bước đầu nghiên cứu đóng nang cứng Cốm tạo thành mẫu TH4 bột tạo thành mẫu AP4 chất khơ, dễ chảy, đóng vừa cỡ nang số với yêu cầu có lực nén ép Thành phần viên nang trình bày bảng 3.12 bảng 3.13 Bảng 3.12 Thành phần viên nang cứng chứa mẫu TH4 Thành phần Khối lượng SNEDDS rosuvastatin 121 mg Prosolv SMCC 90 242 mg DD PVP K30 10% Khoảng 0,1936 ml, tương ứng với dung môi nước lượng PVP K30 19,36 mg Bảng 3.13 Thành phần viên nang cứng chứa mẫu AP4 Thành phần Khối lượng SNEDDS rosuvastatin 121 mg Prosolv SMCC 90 242 mg Aerosil 200 54,24 mg Kết thử hòa tan SNEDDS độ hòa tan viên nang chứa mẫu TH4 AP4 trình bày bảng 3.14 Bảng 3.14 Kết thử hòa tan với mơi trường đệm citrat 0,05M pH 6,6 Độ hòa tan thời điểm Mẫu thử hòa tan t=60 phút (n=3, ±SD) Viên nang cứng chứa mẫu TH4 92,90 ± 7,06 Viên nang cứng chứa mẫu AP4 96,24 ± 2,56 38 Nhận xét: Kết độ hòa tan viên nang chứa AP4 đạt 90% sau 60 phút, dao động nhỏ Như vậy, số liệu bảng 3.7 hàm lượng dược chất giải phóng sau phút môi trường nước đạt 80%, thử hòa tan mơi trường đệm citrat 0,05M pH 6,6 với thể tích mơi trường hòa tan lớn, mẫu AP4 có độ hòa tan cao Kết độ hòa tan viên nang chứa mẫu TH4 đạt 90%, nhiên dao động lại lớn Kết luận: Cả hai công thức viên nang chứa AP4 TH4 tiềm để đưa vào nghiên cứu 39 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Sau thực đề tài “Nghiên cứu hóa rắn hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin”, kết mà nhóm nghiên cứu thu sau: Đã lựa chọn phương pháp hóa rắn hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin, phương pháp hấp phụ trực tiếp chất mang rắn Đã nghiên cứu 02 cơng thức bột/cốm để đóng vừa nang số với u cầu cần có lực nén ép (Cơng thức thành phần chứa viên nang trình bày bảng 3.12 3.13.) Đã bước đầu đóng nang cứng mẫu hóa rắn đánh giá độ hòa tan viên nang mơi trường đệm citrat 0,05M pH 6.6 Kiến nghị Tiếp tục nghiên cứu hóa rắn SNEDDS rosuvastatin Nghiên cứu bào chế viên nang cứng viên nén chứa S - SNEDDS rosuvastatin 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Nguyễn Thị Huyền (2019), "Nghiên cứu bào chế hệ nano tự nhũ hóa chứa rosuvastatin", Luận văn Thạc sỹ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Huy Tân (2019), "Nghiên cứu bào chế hệ tự nhũ hóa chứa fenofibrat", Khóa luận tốt nghiệp Dược sỹ, Trường Đại học Dược Hà Nội Tiếng Anh Balakumar Krishnamoorthy, Raghavan Chellan Vijaya, et al (2013), "Self nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) of rosuvastatin calcium: design, formulation, bioavailability and pharmacokinetic evaluation", Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 112, pp 337-343 Chatterjee Bappaditya, Hamed Almurisi Samah, et al (2016), "Controversies with self-emulsifying drug delivery system from pharmacokinetic point of view", Drug delivery, 23(9), pp 3639-3652 Cheng Gang, Hu Rongfeng, et al (2016), "Preparation and in vitro/in vivo evaluation of puerarin solid self-microemulsifying drug delivery system by spherical crystallization technique", AAPS PharmSciTech, 17(6), pp 1336-1346 Date Abhijit A, Desai Neha, et al (2010), "Self-nanoemulsifying drug delivery systems: formulation insights, applications and advances", Nanomedicine, 5(10), pp 1595-1616 Dixit Rahul P, Nagarsenker MS (2008), "Formulation and in vivo evaluation of self-nanoemulsifying granules for oral delivery of a combination of ezetimibe and simvastatin", Drug development and industrial pharmacy, 34(12), pp 12851296 Dokania Shambhu, Joshi Amita K (2015), "Self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS)–challenges and road ahead", Drug delivery, 22(6), pp 675690 Elkadi Shaimaa, Elsamaligy Samar, et al (2017), "The development of selfnanoemulsifying liquisolid tablets to improve the dissolution of simvastatin", AAPS PharmSciTech, 18(7), pp 2586-2597 10 FDA (2010), Crestor (rosuvastatin calcium) tablets, pp 3-4 11 Inugala Spandana, Eedara Basanth Babu, et al (2015), "Solid selfnanoemulsifying drug delivery system (S-SNEDDS) of darunavir for improved dissolution and oral bioavailability: in vitro and in vivo evaluation", European Journal of Pharmaceutical Sciences, 74, pp 1-10 12 Ito Yukako, Kusawake Tomohiro, et al (2005), "Oral solid gentamicin preparation using emulsifier and adsorbent", Journal of Controlled Release, 105(1-2), pp 23-31 13 Kamel Amany O, Mahmoud Azza A (2013), "Enhancement of human oral bioavailability and in vitro antitumor activity of rosuvastatin via spray dried selfnanoemulsifying drug delivery system", Journal of biomedical nanotechnology, 9(1), pp 26-39 14 Kapse Vidya N, Chemate SZ, et al (2016), "Formulation development and solubility enhancement of rosuvastatin calcium tablet prepared by complexation with β-cyclodextrin by kneading method", Evaluation, 300(300), pp 300 15 Kumar Mantri Shiva, Pashikanti Shailaja, et al (2012), "Development and characterization of self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS) of atorvastatin calcium", Current drug delivery, 9(2), pp 182-196 16 Luvai Ahai, Mbagaya Wycliffe, et al (2012), "Rosuvastatin: a review of the pharmacology and clinical effectiveness in cardiovascular disease", Clinical Medicine Insights: Cardiology, 6, pp CMC S4324 17 Mahmoud Hanaa, Al-Suwayeh Saleh, et al (2013), "Design and optimization of self-nanoemulsifying drug delivery systems of simvastatin aiming dissolution enhancement", African journal of pharmacy and pharmacology, 7(22), pp 14821500 18 Olsson Anders G, McTaggart Fergus, et al (2002), "Rosuvastatin: a highly effective new HMG‐CoA reductase inhibitor", Cardiovascular drug reviews, 20(4), pp 303-328 19 Palani KARTHICK, Christoper Gv P, et al (2015), "Enhancement of rosuvastatin calcium bioavailability applying nanocrystal technology and invitro, in-vivo evaluations", Asian J Pharm Clin Res, 8(2), pp 88-92 20 Porter Christopher JH, Trevaskis Natalie L, et al (2007), "Lipids and lipid-based formulations: optimizing the oral delivery of lipophilic drugs", Nature reviews Drug discovery, 6(3), pp 231 21 Rege Bhagwant D, Kao Joseph PY, et al (2002), "Effects of nonionic surfactants on membrane transporters in Caco-2 cell monolayers", European journal of pharmaceutical sciences, 16(4-5), pp 237-246 22 Salem Heba F, Kharshoum Rasha M, et al (2018), "Preparation and optimization of tablets containing a self-nano-emulsifying drug delivery system loaded with rosuvastatin", Journal of liposome research, 28(2), pp 149-160 23 Schachter Michael (2005), "Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of statins: an update", Fundamental & clinical pharmacology, 19(1), pp 117-125 24 Soran Handrean, Durrington Paul (2008), "Rosuvastatin: efficacy, safety and clinical effectiveness", Expert opinion on pharmacotherapy, 9(12), pp 21452160 25 Tan Angel, Rao Shasha, et al (2013), "Transforming lipid-based oral drug delivery systems into solid dosage forms: an overview of solid carriers, physicochemical properties, and biopharmaceutical performance", Pharmaceutical research, 30(12), pp 2993-3017 26 Tang Bo, Cheng Gang, et al (2008), "Development of solid self-emulsifying drug delivery systems: preparation techniques and dosage forms", Drug discovery today, 13(13-14), pp 606-612 27 White C Michael (2002), "A review of the pharmacologic and pharmacokinetic aspects of rosuvastatin", The Journal of Clinical Pharmacology, 42(9), pp 963970 PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: Hình ảnh sắc ký đồ calci rosuvastatin phương pháp HPLC PHỤ LỤC 2: Hình ảnh đo KTG, PDI nano nhũ tương tạo thành sau nhũ hóa SNEDDS rosuvastatin PHỤ LỤC 1: Hình ảnh sắc ký đồ calci rosuvastatin phương pháp HPLC Hình PL 1.1 Hình ảnh sắc ký đồ mẫu RCa chuẩn nồng độ 11,08 µg/ml, phương pháp HPLC trình bày mục 2.3.2.3 Hình PL 1.2 Hình ảnh sắc ký đồ mẫu thử, phương pháp HPLC trình bày mục 2.3.2.3 Hình PL 1.3 Hình ảnh sắc ký đồ mẫu trắng (DD đệm citrat 0,05M pH 6,6), phương pháp HPLC trình bày mục 2.3.2.4 Hình PL 1.4 Hình ảnh sắc ký đồ mẫu chuẩn nồng độ 12,24 µg/ml, phương pháp HPLC trình bày mục 2.3.2.4 Hình PL 1.5 Hình ảnh sắc ký đồ mẫu thử, phương pháp HPLC trình bày mục 2.3.2.4 PHỤ LỤC 2: Hình ảnh đo KTG, PDI nano nhũ tương tạo thành sau nhũ hóa SNEDDS rosuvastatin Hình PL 2.1 Hình ảnh đo KTG, PDI nano nhũ tương tạo thành sau nhũ hóa SNEDDS rosuvastatin tối ưu Hình PL 2.2 Hình ảnh đo KTG, PDI nano nhũ tương tạo thành sau nhũ hóa S – SNEDDS AP4 Hình PL 2.3 Hình ảnh đo KTG, PDI nano nhũ tương tạo thành sau nhũ hóa S – SNEDDS TH4 Hình PL 2.4 Hình ảnh đo KTG, PDI nano nhũ tương tạo thành sau nhũ hóa S – SNEDDS PS1 ... (Acid trifloacetic) Tmax Thời gian nồng độ thuốc đ t tối đa USP The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) V/V Thể t ch thể t ch VLDL-c Very Low Density Lipoprotein cholesterol (Cholesterol t ... ưu điểm phân t ch, SNEDDS lỏng truyền thống có nhiều hạn chế vấn đề t ơng t c thuốc-thuốc, t ơng t thuốc -t dược, t ơng t c thành phần thuốc với vỏ nang, dược ch t tủa lại nhi t độ thấp, chi phí... Mỹ Tinh khi t phân t ch Acetonitril Fisher – Mỹ Tinh khi t phân t ch Ethanol 96% Vi t Nam TCNSX Nước c t Vi t Nam DĐVN IV 10 Acid trifluoroacetic Fisher – Mỹ Tinh khi t phân t ch 11 Acid citric