KHẢO sát TÌNH TRẠNG NHIỄM TRÙNG NẶNG ở các BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP điều TRỊ THUỐC SINH học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI *** TRIỆU QUANG TÚY KHẢO SÁT TÌNH TRẠNG NHIỄM TRÙNG NẶNG Ở CÁC BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP ĐIỀU TRỊ THUỐC SINH HỌC ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA II HÀ NỘI-2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI *** TRIỆU QUANG TÚY KHẢO SÁT TÌNH TRẠNG NHIỄM TRÙNG NẶNG Ở CÁC BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP ĐIỀU TRỊ THUỐC SINH HỌC Chuyên ngành: Nội khoa Mã số : 020140140225 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA II Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Văn Hùng HÀ NỘI-2018 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương bệnh viêm khớp dạng thấp 1.1.1 Khái niệm bệnh VKDT 1.1.2 Dịch tễ học bệnh VKDT 1.1.3 Nguyên nhân chế bệnh sinh VKDT 1.2.Triệu chứng học bệnh VKDT 1.2.1.Triệu chứng lâm sàng .4 1.2.2.Triệu chứng cận lâm sàng 1.3.Chẩn đoán bệnh VKDT 1.3.1 Chẩn đoán xác định 1.3.2.Chẩn đoán giai đoạn 1.3.3 Chẩn đoán đợt tiến triển 10 1.4 Điều trị bệnh VKDT 12 1.4.1 Nguyên tắc điều trị 12 1.4.2 Điều trị triệu chứng .13 1.4.3.Các thuốc điều trị bệnh .14 1.4.4 Các liệu pháp điều trị VKDT .16 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .19 2.1.Đối tượng nghiên cứu 19 2.1.1.Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 19 2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 19 2.1.3.Cỡ mẫu: Chọn mẫu thuận tiện .20 2.2.Phương pháp nghiên cứu 20 2.2.1.Thiết kế nghiên cứu 20 2.2.2.Các biến số số nghiên cứu 20 2.3.Xử lý số liệu 23 2.4 Đạo đức nghiên cứu 23 2.5 Sơ đồ nghiên cứu 24 CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25 3.1.Đặc điểm lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu 25 3.1.1.Phân bố tỉ lệ nhiễm trùng nặng nhóm can thiệp nhóm chứng 25 3.1.2.Phân bố tỉ lệ bệnh nhiễm trùng nặng nhóm can thiệp nhóm chứng .25 3.1.3.Các yếu tố nguy gây nhiễm trùng nặng liên quan đến tuổi nhóm can thiệp nhóm chứng 26 CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 27 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 27 DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ .27 TÀI LIỆU THAM KHẢO ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp (VKDT) bệnh khớp viêm mạn tính [1] Đây bệnh mang tính chất xã hội thường gặp, diễn biến kéo dài làm tổn thương sụn khớp, hủy hoại xương gây dính khớp dẫn đến biến dạng khớp tàn phế, đặc biệt làm giảm tuổi thọ bệnh nhân [2] Do đó, để giảm di chứng bệnh nhân đồng thời nâng cao chất lượng sống cho người bệnh vấn đề điều trị sớm tích cực cân thiết [3] Hiện việc điều trị VKDT gặp khó khăn có nhiều nghiên cứu, nhiều loại thuốc khác nhau, song đến chưa có phác đồ hay loại thuốc điều trị mang lại kết tuyệt đối Nhóm thuốc chống thấp khớp làm thay đổi bệnh (Disease Modifying Antirheumatic Drugs - DMARDs) kinh điển methotrexate, hydroxychloroquine…có vai trò quan trọng việc ổn định bệnh, song chưa đủ để kiểm soát bệnh nhiều trường hợp Chỉ phần ba số bệnh nhân VKDT điều trị thuốc DMARDs đạt thuyên giảm DAS 28 [4] Ngày phát triển công nghệ sinh học đời nhiều thuốc điều trị nhắm vào quan đích gọi DMARDs sinh học, mở bước điều trị VKDT Trên giới, có nghiên cứu tình trạng nhiễm trùng nặng bệnh nhân VKDT điều trị thuốc sinh học Tuy nhiên, nghiên cứu đưa kết khác Điều trị kháng TNF-α liên quan tới tăng yếu tố nguy nhiễm trùng nặng bệnh nhân VKDT, đặc biệt tháng đầu: cập nhật từ Hội thấp khớp học Anh, đặc biệt nhấn mạnh nguy người cao tuổi (≥65) [5].Trong phân tích gộp khác có tăng nguy nhiễm trùng nặng bệnh ác tính với người điều trị kháng TNF-α kết cho thấy không tăng nguy bệnh nhân chẩn đoán sớm VKDT mà tiền sử chưa dùng DMARDs MTX [6] Nghiên cứu so sánh nguy nhiễm trùng nặng bệnh nhân VKDT bắt đầu chuyển đổi sử dụng thuốc sinh học khác điều trị có tỷ lệ nằm viện nhiễm trùng số bệnh nhân VKDT nguy cao infliximab, hầu hết thay đổi nguy nhiễm trùng bệnh nhân phụ thuộc vào yếu tố nguy phơi nhiễm với thuốc sinh học [7] Nguy nhiễm trùng bệnh nhân VKDT điều trị thuốc sinh học theo dõi sau nhiễm trùng điều trị với antiTNF, số bệnh nhân VKDT khứ có nằm viện nhiễm trùng dùng thuốc anti-TNF: abatacepts entanercepts có nguy nhiễm trùng so sánh với thuốc sinh học khác [8] Một đánh giá có hệ thống phân tích gộp: nguy nhiễm trùng nặng bệnh nhân VKDT điều trị thuốc sinh học: liều tiêu chuẩn liều cao thuốc sinh học (có khơng có DMARDs cổ điển) có gia tăng nhiễm trùng nặng so sánh với DMARDs cổ điển, dùng liều thấp thuốc sinh học khơng [9] Trong thử nghiệm lâm sàng đánh giá có hệ thống phân tích gộp nhiễm trùng nặng dùng tofacitinib DMARDs sinh học điều trị VKDT, nghiên cứu nguy nhiễm trùng nặng với tofacitinib so sánh với nghiên cứu công bố dùng thuốc sinh học trước DMARDs bệnh nhân VKDT tiến triển mức độ trung bình [10] Dùng thuốc sinh học kéo dài không làm tăng nguy nhiễm trùng nặng bệnh nhân VKDT cao tuổi Tuy nhiên, dùng prednisolone liều thấp đơn độc có độ dặc hiệu đáng kể liên quan đến nhiễm trùng nặng bệnh nhân VKDT cao tuổi (≥65) điều trị thuốc sinh học [11] Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu tình trạng nhiễm trùng nặng bệnh nhân VKDT Do vậy, chúng tơi tiến hành đề tài nghiên cứu “Khảo sát tình trạng nhiễm trùng nặng bệnh nhân VKDT điều trị thuốc sinh học” với hai mục tiêu: 1.Tìm hiểu tỷ lệ đặc điểm nhiễm trùng nặng bệnh nhân VKDT điều trị thuốc sinh học 2.Tìm hiểu yếu tố nguy gây nhiễm trùng nặng bệnh nhân VKDT điều trị thuốc sinh học CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương bệnh viêm khớp dạng thấp (VKDT) 1.1.1 Khái niệm bệnh VKDT Viêm khớp dạng thấp bệnh tự miễn với tổn thương viêm màng hoạt dịch Bệnh diễn biến mạn tính kèm theo có đợt tiến triển, với biểu sưng đau nhiều khớp, cứng khớp kèm theo sốt tổn thương nội tạng [1] 1.1.2 Dịch tễ học bệnh VKDT Bệnh VKDT gặp quốc gia giới, chiếm khoảng 1% dân số Tỷ lệ bệnh khoảng 0,5-1% dân số số nước châu Âu, khoảng 0,170,3% nước châu Á Ở Việt Nam tỷ lệ bệnh VKDT chiếm 0,5% dân số chiếm 20% bệnh khớp Bệnh thường gặp nữ giới với tỷ lệ nữ/nam thay đổi từ 2,5 đến [1] Theo nghiên cứu tình hình bệnh tật khoa xương khớp Bệnh viện Bạch Mai từ 1991-2000, bệnh viêm khớp dạng thấp chiếm tỷ lệ 21,94%, nữ chiếm 92,3%, lứa tuổi chiếm đa số từ 3665 (72,6%) [18] 1.1.3 Nguyên nhân chế bệnh sinh VKDT [1] Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ ràng, viêm khớp dạng thấp coi bệnh tự miễn với tham gia nhiều yếu tố nhiễm khuẩn di truyền Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp chưa rõ, Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho thấy phản ứng miễn dịch xảy màng hoạt dịch đóng vai trò bệnh viêm khớp dạng thấp Kháng nguyên tác nhân gây bệnh xâm nhập vào thể gây khởi phát chuỗi phản ứng miễn dịch, tế bào lympho T đóng vai trò then chốt Các tế bào lympho T, sau tiếp xúc với kháng nguyên, tập trung nhiều khớp bị ảnh hường giải phóng cytokine: IL-1, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α Vai trò cytokine tác động lên tế bào khác, có ba loại tế bào chủ yếu lympho B, đại thực bào tế bào nội mô mạch máu màng hoạt dịch Dưới tác động cytokine trên, tế bào lympho B sản xuất yếu tố dạng thấp có chất immunoglobulin, từ tạo phức hợp miễn dịch lắng đọng khớp gây tổn thương Các cytokine hoạt hóa đại thực bào sản xuất cytokine khác gây kích thích tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ…tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu Hậu trình hình thành màng máu, hủy hoại sụn khớp, đầu xương sụn, cuối dẫn đến xơ hóa, dính biến dạng khớp Hình 1.1 Sơ đồ tóm tắt chế bệnh sinh VKDT [1] 1.2.Triệu chứng học bệnh VKDT 1.2.1.Triệu chứng lâm sàng Bệnh diễn biến mạn tính với đợt tiến triển Trong đợt tiến triển bệnh nhân thường sưng đau nhiều khớp, kèm theo sốt có biểu nội tạng [1] *Biểu khớp: - Vị trí khớp tổn thương: Thường gặp khớp ngón gần, bàn ngón, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân, khớp viêm thường đối xứng hai bên - Tính chất khớp tổn thương: Trong giai đoạn tiến triển khớp sưng đau, nóng, đỏ Đau kiểu viêm Các khớp ngón gần thường có dạng hình thoi Các khớp thường bị cứng vào buổi sáng Trong đợt tiến triển, dấu hiệu cứng khớp buổi sáng thường kéo dài - Biến dạng khớp: Nếu khơng điều trị bệnh nhân có nhiều đợt tiến triển liên tiếp, sau thời gian diễn biến mạn tính khớp nhanh chóng bị biến dạng: Bàn tay gió thổi, cổ tay hình lưng lạc đà, ngón tay hình cổ cò… * Biểu toàn thân khớp: - Hạt đưới da (hạt dạng thấp- Rheumatoid nodules) Có thể có nhiều hạt Vị trí xuất hạt thường xương trụ gần khớp khuỷu, xương chày gần khớp gối quanh khớp nhỏ bàn tay Tính chất hạt: Chắc, khơng di động, khơng đau, không vỡ Các bệnh nhân Việt Nam gặp hạt (chỉ khoảng 4% số bệnh nhân có hạt da) - Viêm mao mạch Biểu dạng hồng ban gan chân tay, tổn thương hoại tử tiểu động mạch quanh móng, đầu chi, tắc mạch lớn thực gây hoại thư Triệu chứng báo hiệu tiên lượng nặng - Gân, cơ, dây chằng biểu nội tạng Các cạnh khớp teo giảm vận động Có thể gặp triệu chứng viêm gân (bao gân nhị đầu, gân gai, lồi cầu xương cánh tay, hội chứng De quervain…) Các biểu nội tạng (phổi, viêm màng phổi, tim, van tim, màng tim…) gặp, thường xuất đợt tiến triển - Triệu chứng khác Hội chứng thiếu máu: Là triệu chứng chung VKDT, gặp 31,5% bệnh nhân VKDT có liên quan đến mức độ hoạt động bệnh thường q trình viêm mạn tính [28] 1.2.2.Triệu chứng cận lâm sàng 1.2.2.1.Hội chứng viêm sinh học Hội chứng viêm sinh học, biểu thông số sau: - Tốc độ máu lắng: Tăng đợt tiến triển, mức độ thay đổi tốc độ máu lắng phụ thuộc tình trạng viêm khớp - Tăng protein viêm: Ferritin, protein C phản ứng (CRP) tăng nhanh thể phản ứng lại tác nhân gây viêm sau giảm nhanh q trình viêm thoái lui Trong VKDT số bệnh khớp nói chung tăng CRP giai đoạn tiến triển bệnh [11], [30] 1.2.2.2 Các xét nghiệm miễn dịch - Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid Factor- RF): Ngày có nhiều phương pháp định tính định lượng RF, song chủ yếu dùng phương pháp hấp thụ miễn dịch, ngưng kết hạt latex, quang kế miễn dịch Đánh giá kết quả: 50-75% bệnh nhân VKDT có kết RF dương tính [13] - Kháng thể kháng CCP (anti-CCP): Độ nhậy anti-CCP VKDT khoảng 40-70%, cao RF giai đoạn sớm, độ đặc hiệu cao tới 98%, sử dụng test hệ (như CCP-2) [14], [15] Ở bệnh nhân có viêm khớp chưa rõ ràng, kháng thể kháng CCP dương tính yếu tố tiên đoán quan trọng bệnh VKDT, 90% bệnh nhân tiến triển thành VKDT vòng năm Anti-CCP dùng yếu tố để tiên lượng bệnh [15] 1.2.2.3.Chẩn đốn hình ảnh - Xquang thường quy [1], [16] 23 2.2.2.6.Các biến số đánh giá yếu tố nguy gây nhiễm trùng nặng bệnh nhân VKDT điều trị thuốc sinh học Tuổi, giới, thời gian mắc bệnh, thời gian sử dụng thuốc sinh học, giai đoạn bệnh theo Steinbrocker 2.3.Xử lý số liệu Sử dụng phàn mềm SPSS 16.0 Sử dụng thuật tốn so sánh hai trung bình: Independent-samples T test Paire-samples T test 2.4 Đạo đức nghiên cứu - Chúng tiến hành nghiên cứu sau đồng ý lãnh đạo khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai - Bệnh nhân giải thích rõ mục đích, phương pháp, quyền lợi tự nguyện tham gia nghiên cứu - Các thông tin đối tượng nghiên cứu bảo đảm bí mật - Nghiên cứu nhằm mục đích bảo vệ nâng cao sức khỏe cho cộng đồng, khơng nhằm mục đích khác - Nếu q trình nghiên cứu bệnh nhân khơng đỡ bệnh nặng ngừng nghiên cứu 24 2.5 Sơ đồ nghiên cứu Bệnh nhân chẩn đoán VKDT theo tiêu chuẩn ACR 1987 điều trị MTX, hydrochloroquin Nhóm can thiệp n= Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh VKDT Điều trị thuốc sinh học: Infliximab, Entanercept, Adalimumab Nhóm chứng n= Hai nhóm tương đồng tuổi, giới, giai đoạn bệnh, thời gian mắc bệnh DAS28-CRP ≥ 3,2 Liều corticoid, NSAIDs nhóm Đánh giấ đặc điểm lâm sang, cận lâm sang bệnh VKDT Điều trị methotrexate, hydrochloroquin So sánh Tìm hiểu tỉ lệ, đặc điểm yếu tố nguy nhiễm trùng nặng bệnh nhân VKDT điều trị thuốc sinh học Tìm hiểu tỉ lệ, đặc điểm yếu tố nguy bệnh nhân VKDT điều trị thuốc sinh học 25 CHƯƠNG DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1.Đặc điểm lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu 3.1.1.Phân bố tỉ lệ nhiễm trùng nặng nhóm can thiệp nhóm chứng Tình trạng Nhóm can thiệp Nhóm chứng nhiễm n= n= trùng Có nhiễm n % P n % trùng nặng Khơng có nhiễm trùng nặng 3.1.2.Phân bố tỉ lệ bệnh nhiễm trùng nặng nhóm can thiệp nhóm chứng Nhóm Bệnh viêm phổi nhiễm khuẩn lao màng phổi nhiễm khuẩn huyết viêm bể thận vêm mơ tế bào viêm khớp nhiễm nhóm can thiệp nhóm chưng n= n= n % n P % khuẩn 3.1.3.Các yếu tố nguy gây nhiễm trùng nặng liên quan đến tuổi nhóm can thiệp nhóm chứng 26 Nhóm Tuổi