KHẢO sát NỒNG độ dấu ấn UNG THƯ GANPIVKA II và AFP l3 ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN b mạn có xơ GAN và UNG THƯ GAN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y H NI B Y T NGUYN VIT NAM Khảo sát nồng độ dấu ấn ung th gan pivka ii afp - l3 bệnh nhân viêm gan b mạn có xơ gan ung th gan CNG LUN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HC Y HNI NGUYN VIT NAM Khảo sát nồng độ dÊu Ên ung th gan pivka ii vµ afp - l3 bệnh nhân viêm gan b mạn có xơ gan vµ ung th gan Chuyên ngành : Truyền nhiễm Mã số : ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS NGUYỄN KIM THƯ HÀ NỘI – 2019 CÁC CHỮ VIẾT TẮT APTT : Thời gian thromboplastin hoạt hóa phần AT – III : (Activated Partial Thromboplastin Time) Anti thrombin III ACLF : Suy gan cấp gan mạn tính (Acute chronic on liver failure) ALF DIC FDP HMWK : : Suy gan viêm gan cấp (Acute on liver failure) Đơng máu rải rác lòng mạch (Dissmeminated : Intravascular Coagoulasion) Các sản phẩm thối hóa fibrinogen : (Fibrinogen Degradasion Products) Kininogen trọng lượng phân tử cao (High molecula Weigh Kinonogen) HBV IRN PT TC TF TFPI THBH TT WHO XHTH : : Vi rút viêm gan B Chỉ số bình thường hóa quốc tế : : : : : : : : (Internasional Normalixed Ratio) Prothrombin Tiểu cầu Yếu tố tổ chức (Tissue Factor) Chất ức chế yếu tố tổ chức (Tissue Factor Pathway Inhibitor) Tuần hòan bàng hệ Thời gian Thrombin (Thrombin Time) Tổ chức y tế giới (World Health Organization) Xuất huyết tiêu hóa MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tình hình nhiễm viêm gan vi rút B giới Việt Nam 1.1.1 Tình hình nhiễm viêm gan vi rút B giới .3 1.1.2 Tình hình nhiễm viêm gan vi rút B Việt Nam 1.2 Diễn biễn viêm gan vi rút B mạn nguy tiến triển thành xơ gan, ung thư gan 1.2.1 Viêm gan vi rút B mạn tính: 1.2.2 Xơ gan bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn tính 1.2.3 Nguy tiến triển ung thư gan bệnh nhân viêm gan vi rút B 1.2.4 Chẩn đoán ung thư tế bào gan: .8 1.3 Các dấu ấn sinh học ung thư gan .10 1.3.1 Alpha-fetoprotein (AFP) .10 1.3.2 AFP – L3: 12 1.3.3 DCP (Des-γ-carboxy prothrombin) PIVKA-II (Protein induced by vitamin K absence – II) 13 1.4 Các thuật toán thống kê tiên lượng ung thư gan 14 1.4.1 GALAD 14 1.4.2 BALAD 14 1.5 Các nghiên cứu AFP, AFP-L3, PIVKA-II chẩn đoán HCC giới Việt Nam 15 1.5.1 Vai trò kết hợp AFP, AFP-L3, PIVKA-II phát sớm HCC 15 1.5.2 Vai trò AFP, AFP-L3 PIVKA-II chẩn đoán phân biệt HCC viêm gan 23 1.5.3 Vai trò AFP, AFP-L3, PIVKA-II số điểm BALAD đánh giá tiên lượng HCC bệnh nhân viêm gan vi rút B có xơ gan 24 1.5.4 Nghiên cứu Việt Nam 25 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 Đối tượng nghiên cứu 27 2.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 27 2.2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan vi rút B mạn .27 2.2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán xơ gan 27 2.2.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán ung thư gan 28 2.2.4 Tiêu chuẩn loại trừ 28 2.3 Phương pháp nghiên cứu .29 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu .29 2.3.2 Thu thập số liệu .29 2.4 Chỉ số nghiên cứu .30 2.4.1 Các biến số lâm sàng: 30 2.4.2 Các biến số cận lâm sàng: .30 2.4.3 Biến số chẩn đốn hình ảnh 30 2.4.4 Biến số hình thái khối u 30 2.4.5 Biến số giải phẫu bệnh: có/khơng 31 2.5 Phương tiện, dụng cụ nghiên cứu 31 2.6 Xử lý số liệu 32 2.7 Vấn đề đạo đức nghiên cứu .33 2.8 Cách lấy mẫu bệnh nhân nghiên cứu 33 CHƯƠNG DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34 3.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu .34 3.1.1 Đặc điểm tuổi giới .34 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân 35 3.2 Khảo sát thay đổi nồng độ dấu ấn ung thư gan PIVKA-II, AFB-L3 bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn có xơ gan ung thư gan .37 3.3 Mối tương quan số AFP-L3 PIVKA-II với AFP bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn có xơ gan ung thư gan 40 CHƯƠNG DỰ KIẾN BÀN LUẬN 42 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Mức độ AFP, AFP-L3 PIVKA-II người bình thường Việt Nam .15 Bảng 1.2 Mức độ AFP, AFP-L3 PIVKA-II người Việt Nam theo độ tuổi 15 Bảng 1.3 Sự liên quan đặc điểm khối u HCC dấu ấn khối u AFP, AFP-L3 PIVKA-II 16 Bảng 1.4 Độ nhạy độ đặc hiệu dấu ấn khối u HCC điểm cắt khác 17 Bảng 1.5 Giá trị AFP, AFP-L3 PIVKA-II việc phát HCC tất bệnh nhân mức độ AFP 10 ng/mL, 20 ng/mL 200 ng/mL 18 Bảng 1.6 Độ nhạy AFP-L3 PIVKA-II theo đặc điểm khối u bệnh nhân HCC có mức độ AFP 30mAU/ml với aFP nhóm bệnh nhân xơ gan HCC 40 Bảng 3.18 Mối liên quan nồng độ PIVKA-II > 30mAU/ml với aFPL3 nhóm bệnh nhân xơ gan HCC 41 Bảng 3.19 Sự liên quan nồng độ PIVKA-II với kích thước u 41 Bảng 3.20 Sự liên quan nồng độ PIVKA-II với huyết khối TMC 41 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Sơ đồ tiến triển viêm gan vi rút B Hình 1.2 Hướng dẫn chẩn đốn HCC hội gan mật Châu Âu Hình 1.3 Hướng dẫn chẩn đoán HCC hội gan mật Hoa Kỳ Hình 1.4 Cấu trúc AFP .11 Hình 1.5 Chuỗi đường Carbonhydrate AFP-L1 AFP-L3 12 Hình 1.6 Trong HCC, chuyển dạng từ DCP thành prothrombin bị cản trở, PIVKA-II tích lũy tăng lên huyết .13 Hình 1.7 So sánh đường cong ROC AFP (màu xanh cây), AFP-L3 (màu vàng), PIVKA-II (màu xanh lam) GALAD (màu đỏ) chẩn đoán HCC từ nghiên cứu Anh Quốc, Nhật Đức (biểu đồ A, B, C) chẩn đoán giai đoạn sớm Anh Quốc Nhật (biểu đồ D E) 20 Hình 1.8 Độ xác (diện tích đường cong: AUC) AFP, AFP-L3, PIVKA-II, kết hợp dấu ấn khối u GALAD chẩn đoán sớm HCC 22 ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm vi rút viêm gan B (Hepatitis B Vi rút = HBV) vấn đề sức khỏe toàn cầu Hiện nay, giới ước tính có tỷ người hay bị nhiễm HBV, khoảng 400 triệu người mang HBV mạn (HBV carier), 75% người châu Á [1] Hàng năm, có gần triệu người chết bệnh lý liên quan đến nhiễm HBV xơ gan, ung thư gan HBV lây nhiễm gấp 100 lần so với HIV [2] HBV yếu tố gây ung thư đứng hàng thứ sau thuốc lá, nguyên nhân gây 60-80% trường hợp ung thư gan nguyên phát 50% trường hợp xơ gan [3] Vì , chương trình chủng ngừa hiệu rộng rãi thời gian qua giảm đáng kể tỷ lệ nhiễm HBV cấp nhiều nước, nhiễm HBV nguyên nhân quan trọng gây mắc bệnh tử vong Hiện có nhiều thuốc để điều trị viêm gan vi rút B (VGVRB) mạn với mục đích ức chế lâu dài nồng độ HBV DNA huyết để ngăn ngừa tiến triển đến xơ gan, ung thư tế bào gan nguyên phát (hepatocellular carcinoma = HCC) tử vong Quyết định điều trị, điều trị nào, tiến triển ung thư hóa … câu hỏi hóc búa bác sĩ lâm sàng Tỷ lệ sống nói chung bệnh ung thư gan vòng năm khoảng 9% Nếu ung thư gan phát sớm giai đoạn đầu, khoảng 19% bệnh nhân có khả sống từ năm trở lên Tuy nhiên có khoảng 30% số bệnh nhân phát giai đoạn đầu [4], [5] Khoảng 26% trường hợp chẩn đoán bệnh vào giai đoạn 2, lúc khả điều trị tiên lượng sống bệnh nhân thường xấu không khả quan [6] Vì việc phát chẩn đốn sớm ung thư gan bệnh nhân viêm gan vi rút B có xơ gan quan trọng cấp thiết Hiện việc tầm soát ung thư gan dựa xét nghiệm AFP phát sớm khối u phương pháp chẩn đốn hình ảnh siêu âm gan, cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ Tuy nhiên kỹ thuật chẩn đốn hình ảnh phát ung thư xuất khối u Vì thầy thuốc ln trăn trở tìm dấu sinh học, miễn dịch (do tế bào ung thư tiết ra) giúp phát ung thư sớm chí trước xuất khối u để tư vấn tầm soát sớm khối u cho bệnh nhân Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung ương bệnh viện đầu ngành quản lý điều trị bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn, có đầy đủ trang thiết bị xét nghiệm Đây số bệnh viện tuyến trung ương làm xét nghiệm đánh giá nồng độ PIVKA-II AFP-L3 trả kết sớm ngày Do tơi xin thực nghiên cứu: “Khảo sát nồng độ dấu ấn ung thư gan PIVKA-II AFP-L3 bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn có xơ gan ung thư gan” Mục tiêu nghiên cứu: Khảo sát thay đổi thay đổinồng độ dấu ấn ung thư gan PIVKA-II, AFP-L3 bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn có xơ gan ung thư gan Tìm hiểu mối tương quan số AFP-L3 PIVKA-II với AFP bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn có xơ gan ung thư gan 35 • Trong thống kê so sánh, khác biệt coi có ý nghĩa thống kê p < 0,05 2.7 Vấn đề đạo đức nghiên cứu - Tất thơng tin người bệnh đảm bảo bí mật, ln nhằm cứu sống đảm bảo an tồn cho người bệnh - Nghiên cứu với mục đích chăm sóc sức khỏe nhân dân, khơng nhằm mục đích khác Đảm bảo quy định đạo đức nghiên cứu Y học Bộ quy định 2.8 Cách lấy mẫu bệnh nhân nghiên cứu Lấy theo phương pháp: thu thập bệnh án bệnh nhân chẩn đoán viêm gan vi rút B mạn có xơ gan thời gian từ tháng 01/2018 đến tháng 9/2020; khám điều trị Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung ương Sau lấy bệnh án theo tiêu chuẩn lựa chọn tiêu chuẩn loại trừ CHƯƠNG DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36 3.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 3.1.1 Đặc điểm tuổi giới Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi Tuổi Bệnh nhân nhóm nghiên cứu n Tỉ lệ % < 40 40 – 49 50 – 59 > 60 ± SD Nhận xét: Bảng 3.2 Phân bố giới Giới Bệnh nhân nhóm nghiên cứu n Tỉ lệ % Nam Nữ Tổng Nhận xét: Bảng 3.3 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu Đặc điểm chung Tuổi (năm) Giá trị Trung bình 37 Giới Nam/Nữ Chiều cao (m) Trung bình Cân nặng (kg) Trung bình Vòng eo Trung bình BMI Trung bình Nhận xét: 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân Bảng 3.4 Triệu chứng lâm sàng Bệnh nhân nhóm nghiên cứu n Tỉ lệ % Triệu chứng Khơng có triệu chứng Mệt mỏi Sốt Gầy sút Chán ăn Rối loạn tiêu hóa Vàng da Đau hạ sườn phải Gan to Lách to Cổ chướng Sao mạch Xuất huyết Nhận xét: Bảng 3.5 Xét nghiệm sinh hóa máu Sinh hóa máu Bilirubin TP Protein TP Albumin Bệnh nhân nhóm nghiên cứu n % 38 AST ALT Ure Creatinin Glucose Nhận xét: Bảng 3.6 Phân loại bệnh nhân theo mức độ xơ gan Số bệnh nhân Tỷ lệ Khơng có xơ gan Child Pugh A Child Pugh B Child Pugh C Tổng Nhận xét: Bảng 3.7 Marker ung thư gan bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn có xơ gan Bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn có xơ gan n AFP- < 200 200 - 400 > 400 < 10% L3 ≥ 10% AFP ng/ml Tỉ lệ % 39 PIVKA-II Nhận xét: 3.2 Khảo sát thay đổi thay đổinồng độ dấu ấn ung thư gan PIVKA II, AFP-L3 bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn có xơ gan ung thư gan Bảng 3.8 Marker ung thư gan bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn có xơ gan Bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn có ung thư gan n AFP- < 200 200 - 400 > 400 < 10% L3 ≥ 10% AFP ng/ml PIVKA-II Nhận xét: Tỉ lệ % 40 Bảng 3.9 Một số đặc điểm hình thái u gan Đặc điểm u gan Vị trí Số lượng u Xâm lấn tĩnh mạch cửa Kích thước u Số bệnh nhân Tỷ lệ Thùy phải Thùy trái Cả thùy 1ổ Đa ổ Có Khơng 5cm Nhận xét: Bảng 3.10 Tính chất khối u siêu âm/CT Scan/MRI Phương pháp CĐHA Siêu âm Tăng âm Giảm âm Hỗn hợp âm CT Scan Không ngấm thuốc Ngấm thuốc không điển hình Ngấm thuốc điển hình MRI Khơng ngấm thuốc Ngấm thuốc khơng điển hình Ngấm thuốc điển hình Số bệnh nhân Tỷ lệ 41 Bảng 3.11 Tỷ lệ bệnh nhân chẩn đoán ung thư gan giải phẫu bệnh Số bệnh nhân Tỷ lệ Chẩn đốn hình ảnh + AFP Giải phẫu Bảng 3.12 Giá trị trung bình nồng độ PIVKA-II PIVKA-II Χ ± SD Xơ gan HCC P Bảng 3.13 Phân bố nồng độ PIVKA-II bệnh nhân xơ gan HCC Nồng độ PIVKA-II(mAU/ml) 30000 Nhận xét: Bảng 3.14 Độ nhạy, độ đặc hiệu PIVKA-II với ngưỡng 30 mAU/ml HCC PIVKA-II PIVKA-II (+) PIVKA-II (-) Tổng Nhận xét: Có Khơng Tổng 42 Bảng 3.15 Độ nhạy, độ đặc hiệu PIVKA-II với ngưỡng 40 mAU/ml HCC Có Khơng Tổng PIVKA-II PIVKA-II (+) PIVKA-II (-) Tổng Nhận xét: Bảng 3.16 Độ nhạy, độ đặc hiệu PIVKA-II với ngưỡng 50 mAU/ml HCC Có Khơng Tổng PIVKA-II PIVKA-II (+) PIVKA-II (-) Tổng Nhận xét: 3.3 Mối tương quan số AFP-L3 PIVKA-II với AFP bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn có xơ gan ung thư gan Bảng 3.17 Mối liên quan nồng độ PIVKA-II > 30mAU/ml với AFP nhóm bệnh nhân xơ gan HCC N Xơ gan HCC PIVKA-II >30mAU/ml AFP P Bảng 3.18 Mối liên quan nồng độ PIVKA-II > 30mAU/ml với aFP-L3 nhóm bệnh nhân xơ gan HCC N Xơ gan HCC 43 PIVKA-II >30mAU/ml AFP-L3 P Bảng 3.19 Sự liên quan nồng độ PIVKA-II với kích thước u Kích thước khối U Nồng độ PIVKA-II Χ ± SD Min Max < 3cm 3-6cm 6-9cm >9cm P Bảng 3.20 Sự liên quan nồng độ PIVKA-II với huyết khối TMC Huyết khối TMC Nồng độ PIVKA-II Χ ± SD Có Khơng P Min Max 44 CHƯƠNG DỰ KIẾN BÀN LUẬN Bàn luận theo kết thu 45 DỰ KIẾN KẾT LUẬN TÀI LIỆU THAM KHẢO Terrault, N.A., et al., AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B Hepatology, 2016 63(1): p 261-83 Organization, W.H., Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection Geneva, Switzerland: World Health Organization 2015 Gounder, P.P., et al., Nested case-control study: hepatocellular carcinoma risk after hepatitis B surface antigen seroclearance Aliment Pharmacol Ther, 2016 43(11): p 1197-207 Gigi, E., V.I Lagopoulos, and E Bekiari, Hepatocellular carcinoma occurrence in DAA-treated hepatitis C vi rút patients: Correlated or incidental? A brief review World J Hepatol, 2018 10(9): p 595-602 Bruden, D.J.T., et al., Risk of end-stage liver disease, hepatocellular carcinoma, and liver-related death by fibrosis stage in the hepatitis C Alaska Cohort Hepatology, 2017 66(1): p 37-45 Lu, J.C., et al., Incident hepatocellular carcinoma developing during tenofovir alafenamide treatment as a rescue therapy for multi-drug resistant hepatitis B vi rút infection: A case report and review of the literature World J Clin Cases, 2018 6(13): p 671-674 Nguyen-Dinh, S.H., et al., High burden of hepatocellular carcinoma and viral hepatitis in Southern and Central Vietnam: Experience of a large tertiary referral center, 2010 to 2016 World J Hepatol, 2018 10(1): p 116-123 Bui, T.T.T., et al., Molecular characterization of hepatitis B vi rút in Vietnam BMC Infect Dis, 2017 17(1): p 601 Nguyen, H.M., et al., Prevalence and genotype distribution of hepatitis delta vi rút among chronic hepatitis B carriers in Central Vietnam PLoS One, 2017 12(4): p e0175304 10 Liang, T.J and N Terrault, Viral Hepatitis and Hepatocellular Carcinoma Gastroenterology, 2019 156(2): p 293 11 Tế, B.Y., Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị bệnh viêm gan vi rút B 2015 12 Kim, B.G., et al., The risk of hepatocellular carcinoma within and beyond the first years of entecavir in Korean patients with chronic hepatitis B Liver Int, 2018 38(12): p 2269-2276 13 European Association for the Study of the Liver Electronic address, e.e.e., Corrigendum to "EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma" [J Hepatol 69 (2018) 182236] J Hepatol, 2019 70(4): p 817 14 Heimbach, J.K., et al., AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma Hepatology, 2018 67(1): p 358-380 15 Tế, B.Y., Hướng dẫn chẩn đoán điều trị Y học hạt nhân 2014 16 Bai, D.S., et al., The prognostic correlation of AFP level at diagnosis with pathological grade, progression, and survival of patients with hepatocellular carcinoma Sci Rep, 2017 7(1): p 12870 17 Abdel-Aziz, M.M., et al., Comparison of AFP-L3 and p53 Antigen Concentration with Alpha-Fetoprotein as Serum Markers for Hepatocellular Carcinoma Clin Lab, 2016 62(6): p 1121-9 18 Gao, J and P Song, Combination of triple biomarkers AFP, AFP-L3, and PIVAKII for early detection of hepatocellular carcinoma in China: Expectation Drug Discov Ther, 2017 11(3): p 168-169 19 Park, S.J., et al., Usefulness of AFP, AFP-L3, and PIVKA-II, and their combinations in diagnosing hepatocellular carcinoma Medicine (Baltimore), 2017 96(11): p e5811 20 Kim, H., et al., Clinical Assay for AFP-L3 by Using Multiple Reaction Monitoring-Mass Spectrometry for Diagnosing Carcinoma Clin Chem, 2018 64(8): p 1230-1238 Hepatocellular 21 Northen, A., et al., Diagnostic value of alpha-1-fetoprotein (AFP) as a biomarker for hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation Clin Biochem, 2018 52: p 20-25 22 Wu, J., et al., Diagnostic value of serum PIVKA-II levels for BCLC early hepatocellular carcinoma and correlation with HBV DNA Cancer Biomark, 2018 23(2): p 235-242 23 Lim, T.S., et al., Combined use of AFP, PIVKA-II, and AFP-L3 as tumor markers enhances diagnostic accuracy for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients Scand J Gastroenterol, 2016 51(3): p 344-53 24 Best, J., et al., The GALAD scoring algorithm based on AFP, AFP-L3, and DCP significantly improves detection of BCLC early stage hepatocellular carcinoma Z Gastroenterol, 2016 54(12): p 1296-1305 25 Johnson, P.J., The BALAD-2 and GALAD biomarker models for hepatocellular carcinoma Clin Adv Hematol Oncol, 2017 15(6): p 452-454 26 Berhane, S., et al., Role of the GALAD and BALAD-2 Serologic Models in Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma and Prediction of Survival in Patients Clin Gastroenterol Hepatol, 2016 14(6): p 875-886 e6 27 Khoa;, M.T., T.Đ Hà;, and P.C Phương, Bước đầu định lượng ba số AFP, AFP-L3 PIVKA-II người khỏe mạnh mootjsoos bệnh nhân u gan Bệnh viện Bạch Mai Tạp chí Y Dược lâm sàng 108, 2016 11: p 16-21 28 Yamamoto K, et al., AFP, AFP-L3, DCP, and GP73 as markers for monitoring treatment response and recurrence and as surrogate markers of clinicopathological variables of HCC J Gastroenterol, 2010 12(45): p 1272-1282 29 Choi JY, et al., Diagnostic value of AFP-L3 and PIVKA-II in hepatocellular carcinoma according to total-AFP World J Gastroenterol, 2013 3(19): p 339-346 30 Takahashi, S., et al., PIVKA-II is the best prognostic predictor in patients with hepatocellular carcinoma after radiofrequency ablation therapy Oncology, 2008 75 Suppl 1: p 91-8 31 Caviglia, G.P., et al., Highly sensitive alpha-fetoprotein, Lens culinaris agglutinin-reactive fraction of alpha-fetoprotein and des-gammacarboxyprothrombin for hepatocellular carcinoma detection Hepatol Res, 2016 46(3): p E130-5 32 Yamamoto K, et al., Significance of alpha-fetoprotein and des-gammacarboxy prothrombin in patients with hepatocellular carcinoma undergoing hepatectomy Ann Surg Oncol, 2009 10(16): p 2795-2804 33 Trường;, B.X and N.K Trạch, Thông báo nghiên cứu giá trị PIVKA II chẩn đoán ung thư gan bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan B Tạp chí Nghiên cứu Y học, 2010 70(5) 34 Liêu;, Đ.Q and T.N Ánh, Đánh giá kết AFP L3 PIVKA chẩn đốn ung thư biểu mơ tế bào gan Tạp chí Nghiên cứu Y học, 2017 2(7) 35 Duy;, V.M and N.C Long, Khảo sát nồng độ PIVKA II chẩn đoán ung thư tế bào gan có AFP