ĐẶC điểm DỊCH tễ học lâm SÀNG hội CHỨNG VÀNG DA ứ mật ở TRẺ EM tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

Đặc điểm dịch tễ học, lâmsàng và cận lâm sàng của nhóm trẻ vàng da ứ mật và các đặc điểm đặc trưngtheo từng nhóm bệnh sẽ là cơ sở quan trọng giúp các bác sỹ tiếp cận chínhxác để chẩn đoá

BÙI THỊ KIM OANH

ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG HỘI CHỨNG VÀNG DA Ứ MẬT Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018

BÙI THỊ KIM OANH

ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG HỘI CHỨNG VÀNG DA Ứ MẬT Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

Chuyên ngành: Nhi khoa

Mã số: 60720135

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS Nguyễn Phạm Anh Hoa

HÀ NỘI – 2018

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin gửi lời cảm ơn đến TSNguyễn Phạm Anh Hoa là người thầy đã nhiệt tình tận tâm giảng dạy, hướngdẫn, truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm chuyên môn, lòng yêu nghề cho tôi,luôn luôn động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thànhluận văn này.

Với tất cả tầm lòng kính trọng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới các Thầy côtrong hội đồng thông qua đề cương và hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp đãcho tôi nhiều chỉ dẫn quý báu để đề tài đi tới đích

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu trường Đại học Y Hà Nội, Bộmôn Nhi Trường Đại học Y Hà Nội, Ban giám đốc Bệnh viện Nhi Trungương, Khoa Gan mật bệnh viện Nhi Trung ương, Phòng Lưu trữ hồ sơ Bệnhviện Nhi Trung ương đã quan tâm, giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong suốtquá trình nghiên cứu, học tập tại bệnh viện và tại trường Cảm ơn các anh chị,bạn bè đồng nghiệm đã đóng góp nhiều ý kiến, động viên, giúp đỡ tôi trongquá trình học tập và hoàn thành luận văn này

Cuối cùng, tôi xing gửi lời cảm ơn tới bố mẹ tôi, chồng và các con đãluôn yêu thương, động viên giúp đỡ, hy sinh, là hậu phượng vững chắc, làđộng lực cho sự phấn đấu nỗ lực của tôi ngày hôm nay

Hà Nội, ngày 26 tháng 9 năm 2018

Bùi Thị Kim Oanh

Tôi là Bùi Thị Kim Oanh, học viên cao học khóa 25 Trường Đại học Y

Hà Nội, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan:

1 Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu do tôi nghiên cứu dưới

sự hướng dẫn của TS Nguyễn Phạm Anh Hoa

2 Công trình này không trùng lặp với bất kì nghiên cứu nào khác đã đượccông bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 26 tháng 09 năm 2018

Tác giả

Bùi Thị Kim Oanh

AAT Alpha 1 Antitrypsin

ALC-1 Kháng thể kháng nguyên bào tương tế bào gan

ARC Arthrogryposis Renal Dysfuntion Cholestasis

PFIC Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về vàng da ứ mật 3

1.1.1 Các khái niệm 3

1.1.2 Tình hình nghiên cứu trên thế giới 3

1.1.3 Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam 6

1.2 Dịch tễ học 7

1.3 Sinh bệnh học 7

1.4 Nguyên nhân 8

1.5 Biểu hiện lâm sàng 8

1.6 Biểu hiện cận lâm sàng 11

1.7 Chẩn đoán hình ành 13

1.8 Một số bệnh lý gây vàng da ứ mật ở trẻ nhỏ 14

1.8.1 Teo mật bẩm sinh 14

1.8.2 Bất thường cấu trúc đường mật 16

1.8.3 Các bệnh do đột biến gen và rối loạn chuyển hóa 17

1.8.4 Các bệnh do căn nguyên nhiễm trùng 22

1.8.5 Nguyên nhân tự miễn 23

1.8.6 Nguyên nhân do ngộ độc 24

1.8.7 Viêm gan sơ sinh vô căn 25

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 26

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 26

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 26

2.3 Thiết kế nghiên cứu 26

2.4 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu 26

2.5 Nội dung nghiên cứu 27

2.5.1 Sơ đồ nghiên cứu 27

2.5.4 Định nghĩa các khái niệm chẩn đoán bệnh 32

2.6 Phương pháp phân tích số liệu 33

2.7 Đạo đức nghiên cứu 33

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34

3.1 Đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu 34

3.1.1 Phân bố về giới tính 34

3.1.2 Tuổi nhập viện trung bình 35

3.1.3 Phân bố tuổi nhập viện theo nhóm tuổi 35

3.1.4 Cân nặng khi sinh 37

3.2 Đặc điểm lâm sàng 38

3.2.1 Tình trạng dinh dưỡng lúc nhập viện 38

3.2.2 Đặc điểm lâm sàng 40

3.3 Đặc điểm cận lâm sàng 47

3.3.1 Đánh giá tình trạng ứ mật 47

3.3.2 Đánh giá sự hủy hoại tế bào gan 48

3.3.3 Đánh giá chức năng tổng hợp của gan 49

3.3.4 Một số chỉ số sinh hóa khác 50

3.4 Nguyên nhân gây vàng da ứ mật 50

3.5 Chẩn đoán phân biệt BA và Non-BA 51

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 55

4.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 55

4.1.1 Giới tính 55

4.1.2 Tuổi nhập viện 55

4.1.3 Phân bố tuổi nhập viện 57

4.1.4 Tuổi thai khi sinh 57

4.1.5 Cân nặng khi sinh 58

4.1.6 Tình trạng dinh dưỡng lúc nhập viên 59

4.2 Biểu hiện lâm sàng 59

4.2.1 Thời điểm xuất hiện vàng da 60

4.2.4 Gan to 62

4.2.5 Lách to 63

4.2.6 Biến chứng xuất huyết 64

4.2.7 Biến chứng dịch cổ chướng 65

4.3 Đặc điểm cận lâm sàng 65

4.3.1 Chỉ số Bilirubin trong máu 65

4.3.2 Chỉ số transaminase và một số enzyme thường gặp trong bệnh lý gan mật 66

4.3.3 Đánh giá chức năng tổng hợp của gan 67

4.4 Nguyên nhân gây vàng da ứ mật 68

4.5 Giá trị của một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và siêu âm giúp phân biệt teo mật bẩm sinh và các nguyên gây vàng da ứ mật khác 69

4.5.1 Đặc điểm lâm sàng 70

4.5.2 Giá trị của GGT trong phân biệt teo mật bẩm sinh với các nguyên nhân gây vàng da ứ mật khác 71

4.5.3 Giá trị của phương pháp siêu âm trong chẩn đoán teo mật 72

KẾT LUẬN 74

KIẾN NGHỊ 75 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1: Nguyên nhân gây vàng da ứ mật ở trẻ em tại King’s College

1970- 1990 4

Bảng 3.1: So sánh chỉ số Transaminase giữa các nhóm nghiên cứu 48

Bảng 3.2: Chỉ số cận lâm sàng đánh giá chức năng tổng hợp của gan 49

Bảng 3.3: Các xét nghiệm sinh hoá 50

Bảng 3.4: Giá trị của các chỉ số lâm sàng trong chẩn đoán phân biệt 51

Bảng 3.5: Giá trị của phương pháp siêu âm trong chẩn đoán teo mật bẩm sinh 52 Bảng 3.6: Giá trị của cận lâm sàng trong chẩn đoán phân biệt 52

Bảng 3.7: Điểm cut off của GGT phân biệt BA và Non-BA 54

DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Bảng màu phân 11

Hình 1.2: Phân loại teo mật bẩm sinh theo Kasai 15

Biểu đồ 3.1: Tỷ lệ nam nữ 34

Biểu đồ 3.2: So sánh tuổi nhập viện trung bình giữa 2 nhóm 35

Biểu đồ 3.3: Phân bố bệnh nhân nhập viện theo nhóm tuổi 35

Biểu đồ 3.4: Phân bố tuổi thai khi sinh 36

Biểu đồ 3.5: Khác biệt tuổi thai khi sinh giữa 2 nhóm 36

Biểu đồ 3.6: Cân nặng khi sinh 37

Biểu đồ 3.7: So sánh cân nặng khi sinh giữa 2 nhóm BA và Non-BA 38

Biểu đồ 3.8: Tình trạng dinh dưỡng lúc nhập viện 38

Biểu đồ 3.9: Tình trạng dinh dưỡng của 2 nhóm lúc nhập viện 39

Biểu đồ 3.10: Đặc điểm lâm sàng nhóm nghiên cứu 40

Biểu đồ 3.11: Thời điểm xuất hiện vàng da giữa 2 nhóm 40

Biểu đồ 3.12: Mức độ vàng da trên lâm sàng 41

Biểu đồ 3.13: Biểu hiện phân bạc màu ở 2 nhóm nghiên cứu 42

Biểu đồ 3.14: Phân loại phân bạc màu 42

Biểu đồ 3.15: Tỷ lệ có triệu chứng gan to ở 2 nhóm nghiên cứu 43

Biểu đồ 3.16: So sánh mức độ gan to giữa 2 nhóm 43

Biểu đồ 3.17: Phân bố mật độ gan giữa 2 nhóm 44

Biểu đồ 3.18: Tỷ lệ có triệu chứng lách to 45

Biểu đồ 3.19: Triệu chứng xuất huyết 46

Biểu đồ 3.20: Phân nhóm mức độ ứ mật 47

Biểu đồ 3.21: Các nguyên nhân gây vàng da ứ mật ở trẻ nhỏ 50

Biểu đồ 3.22: Đường cong ROC với diện tích dưới đường cong (AUC) của một số enzyme của gan 53

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vàng da ứ mật (cholestasis - VDUM) là tình trạng vàng da đặc trưng bởităng bilirubin trực tiếp trong máu, do sắc tố mật ứ đọng trong tế bào gan vàđường mật, dẫn đến Bilirubin vào máu gây ra hiện tượng vàng da Tỷ lệ vàng da ứ mật gặp xấp xỉ 1/2500 trẻ sinh sống [1] Vàng da ứ mật do nhiềunguyên nhân gây ra, bao gồm nguyên nhân do tắc nghẽn đường mật trong vàngoài gan, nhiễm trùng, rối loạn chuyển hóa, ngộ độc và viêm gan sơ sinh vôcăn… [2],[3]

Vàng da ứ mật có thể xuất hiện sớm từ ngay sau sinh nên dễ nhầm vớivàng da sơ sinh lành tính do sữa mẹ Vì vậy, Hiệp hội Tiêu hóa, Gan mật,Dinh dưỡng Nhi khoa Bắc Mỹ 2017 khuyến cáo, tất cả các trẻ sơ sinh có vàng

da kéo dài trên 2 tuần cần được khám, sàng lọc, xét nghiệm Bilirubin toànphần, Bilirubin trực tiếp để phát hiện sớm vàng da ứ mật và điều trị kịp thời,tránh bỏ sót [2]

Biểu hiện lâm sàng không có sự khác biệt rõ ràng giữa các nguyên nhân,thậm chí chồng chéo lên nhau Vàng da ở nhiều mức độ khác nhau kèm theonước tiểu sẫm màu, phân bạc hoặc nhạt màu, gan to, đôi khi có lách to và dịch

cổ chướng [3],[4]

Trong các nguyên nhân, teo mật bẩm sinh là nguyên nhân cần được xácđịnh sớm Thời điểm chẩn đoán teo mật bẩm sinh có ý nghĩa quyết định đếnkết quả điều trị phẫu thuật Kasai Chẩn đoán sớm, tiến hành phẫu thuật trước

60 ngày tuổi có tỷ lệ thành công cao và kết quả điều trị tốt về lâu dài Tuynhiên, chẩn đoán phân biệt teo mật bẩm sinh với nguyên nhân gây vàng da ứmật khác còn gặp rất khó khăn [2]

Từ những năm 1970s, hầu hết các trường hợp vàng da ứ mật đều đượcchẩn đoán là viêm gan sơ sinh vô căn (65%), chỉ có teo mật bẩm sinh lànguyên nhân duy nhất khẳng định được chẩn đoán [5] Nhờ sự phát triển củacác tiến bộ khoa học, nhiều kỹ thuật xét nghiệm mới như PCR, Realtime

PCR, giải trình tự gen, sắc ký phổ cao áp… được ứng dụng vào thực tiễn,nhiều nguyên nhân gây vàng da ứ mật đã được xác định, đặc biệt là nhómbệnh liên quan đến rối loạn chuyển hóa, di truyền

Ở Việt Nam, số các công trình nghiên cứu về vàng da ứ mật ở trẻ em cònrất hạn chế Cùng với xu thế chung của thế giới, sự tiến bộ của các kỹ thuậtchẩn đoán đã làm sáng tỏ nhiều nhóm nguyên nhân gây bệnh Từ đó, dẫn tới

sự thay đổi của mô hình bệnh lý gan mật ở trẻ em Đặc điểm dịch tễ học, lâmsàng và cận lâm sàng của nhóm trẻ vàng da ứ mật và các đặc điểm đặc trưngtheo từng nhóm bệnh sẽ là cơ sở quan trọng giúp các bác sỹ tiếp cận chínhxác để chẩn đoán sớm, điều trị kịp thời, rút ngắn thời gian điều trị và tiết kiệmchi phí cho bệnh nhân

Từ thực tế đó chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu: “Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng hội chứng vàng da ứ mật ở trẻ em tại bệnh viện Nhi Trung ương” với 2 mục tiêu nghiên cứu:

1 Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng hội chứng vàng da ứ mật

ở trẻ dưới 12 tháng tại bệnh viện Nhi Trung ương.

2 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng vàng da ứ mật theo nhóm nguyên nhân.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1. Tổng quan về vàng da ứ mật

1.1.1 Các khái niệm

Vàng da ứ mật (Cholestasis jaundice) là tình trạng vàng da trên lâm

sàng kèm theo tình trạng ứ mật do giảm bài tiết mật, hậu quả của quá trìnhgiảm sản xuất mật trong gan, giảm vận chuyển mật qua màng tế bào hoặc tắcnghẽn cơ giới của đường mật Xét nghiệm có tăng các chất chuyển hóa củamật (bilirubin, acid mật, cholesterol) trong máu, trong đó tăng bilirubin trựctiếp là đặc điểm nổi bật của vàng da ứ mật

Tăng bilirubin trực tiếp: là khi lượng bilirubin trực tiếp chiếm trên

20% mức bilirubin toàn phần khi mức bilirubin toàn phần ≥ 5mg/dL hoặcbilirubin trực tiếp ≥1mg/dL (17µmol/L) khi bilirubin toàn phần < 5mg/dL[2]

1.1.2 Tình hình nghiên cứu trên thế giới

Từ những năm 1970s của thế kỷ trước, một nghiên cứu kéo dài 10 năm ởvùng Đông Nam nước Anh đã báo cáo tỷ lệ mắc vàng da ứ mật ở trẻ nhỏ là1/2500 trẻ sinh ra sống [1], trong đó số ca chẩn đoán viêm gan sơ sinh vô cănchiếm xấp xỉ 60%, tiếp đến là teo mật bẩm sinh với tỷ lệ 25% Theo thời giannhiều phương pháp chẩn đoán mới ra đời giúp xác định được nhiều nhómnguyên nhân gây vàng da ứ mật khiến tỷ lệ viêm gan sơ sinh vô căn ngàycàng giảm [5]

Năm 1985, trong một nghiên cứu thống kê dịch tễ ở Anh, người ta đã xácđịnh tỷ lệ viêm gan sơ sinh là 1/4800-1/9000 trẻ sinh ra sống [1] Tại NhậtBản, tỷ lệ ước tính của teo mật bẩm sinh những năm 1990s là 1/9640 trẻ sinhsống[6] Trong một nghiên cứu tiến cứu tiến hành trong 25 năm ở Atlanta,Georgia, Mỹ tỷ lệ teo mật được tính toán là 0,73 ca/10,000 trẻ sinh sống, với

tỷ lệ cao hơn ở trẻ em Phi-Mỹ so với trẻ da trắng [7]

Một nghiên cứu kéo dài 20 năm từ 1970-1990 của của bệnh viện King’sCollege ở Anh trên 1086 trẻ có tình trạng tăng bilirubin trực tiếp, số trẻ đượcchẩn đoán teo đường mật chiếm đến 34,7%, cho thấy đây là nguyên nhânhàng đầu gây VDUM [3].

Bảng 1.1: Nguyên nhân gây vàng da ứ mật ở trẻ em tại King’s College

1970- 1990 [3]

Tại Châu Á, nghiên cứu của Way Seah Lee, 2010 ở Malaysia tiến hànhtrên 146 trẻ vàng da ứ mật nhập viện tại bệnh viện Đại học Y Malaya, từ9/1996 – tháng 5/2004, tìm thấy 3 nguyên nhân thường gặp nhất gây vàng da

ứ mật là viêm gan sơ sinh vô căn (63,4%), teo mật bẩm sinh (35,2%), nhiễmcytomegalovirus bẩm sinh (13,9%) Các triệu chứng gặp nhiều nhất là vàng

da 100%, gan to (95%), lách to (52%), phân bạc màu (47%) [10]

Một nghiên cứu tại vùng Đông Nam Iran xuất bản mới đây 2018 gồm 46trẻ ứ mật thu thập trong 6 năm từ 2011-2017, cũng nhận thấy teo mật bẩmsinh và viêm gan sơ sinh vô căn là 2 căn nguyên phổ biến nhất gây vàng da ứ

mật (30,4%), nhiễm CMV chỉ chiếm 4,3%, ngoài ra còn có một số nguyênnhân liên quan đến rối loạn chuyển hóa như galactosemia (10,9%),tyrosinemia (4,3%), PFIC (2,2%) [11].

Như vậy, hầu hết các nghiên cứu trước đây về vàng da ứ mật đều chothấy, nhóm viêm gan sơ sinh vô căn còn chiếm tỷ lệ cao và teo mật bẩm sinh

là nguyên nhân hàng đầu xác định được chẩn đoán

Nhằm để giúp phân biệt sớm căn nguyên teo đường mật bẩm sinh với cácnguyên nhân gây vàng da ứ mật khác Nhiều nghiên cứu đã được tiến hành đểtìm ra các chỉ số lâm sàng và xét nghiệm có độ nhạy, độ đặc hiệu, độ chính xáccao giúp chẩn đoán phân biệt, hạn chế tối đa những thủ thuật thăm dò xâm lấncho bệnh nhân Các chỉ số lâm sàng như màu phân, gan to, mật độ gan, giá trịcủa phương pháp siêu âm đánh giá tình trạng túi mật và dấu hiệu TC sign, haychỉ số xét nghiệm GGT được nhắc đến và nghiên cứu nhiều nhất

Bellomo-Brandao và cộng sự năm 2010, đã tiến hành nghiên cứu trên

168 trẻ có vàng da ứ mật dưới 3 tháng tuổi, để đánh giá các chỉ số lâm sàng vàxét nghiệm giúp chẩn đoán phân biệt ứ mật trong gan và ngoài gan và đã xácđịnh được một số tiêu chí phân biệt như: nhóm teo mật có giá trị bilirubin trựctiếp, GGT tăng cao hơn các nhóm khác Sử dụng điểm cutoff của GGT trên203,5 UI/L hay gấp 5,8 lần bình thường, độ đặc hiệu là 81,3% và độ chính xác

là 72% Khi sử dụng điểm cutoff trên 429,5 UI/l hay gấp 10,8 lần giá trị bìnhthường, độ đặc hiệu là 91,5% và độ chính xác là 76% [12]

Một nghiên cứu Nam Châu Phi xuất bản 2016, nghiên cứu 150 trẻ dưới

12 tháng tuổi có vàng da ứ mật từ 2008 đến năm 2014, đánh giá vai trò củaphương pháp siêu âm và các đặc điểm lâm sàng, sinh hóa giúp chẩn đoánvàng da ứ mật ở trẻ nhỏ Nhận thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê vềtuổi nhập viện, lách to và chỉ số GGT, AST, tỷ số GGT/AST giữa nhóm BAvới Non-BA Phương pháp siêu âm có độ nhạy là 69,7%; độ đặc hiệu là98,8% và giá trị tiên đoán dương tính là 97,9% đối với nhóm BA [13]

Sàng lọc phát hiện sớm teo mật bẩm sinh cũng đã được nhiều quốc giaquan tâm đến Từ năm những năm 1990s, Nhật Bản đã tiến hành chương trìnhsàng lọc teo mật bẩm sinh sử dụng thẻ màu phân [14], sau đó là Đài Loan [15]

và Thụy Điển [16] Ở Đài Loan, sau 5 năm sử dụng chương trình sàng lọc thẻmàu phân, tỷ lệ phẫu thuật nối gan với hỗng tràng (phẫu thuật Kasai) trước 60ngày tuổi tăng lên rõ rệt từ 49%-66%; tỷ lệ hết vàng da lúc 3 tháng sau mổ từ35% tăng lên 61%; tỷ lệ sống sót sau 5 năm tăng từ 27%-64% [15] Theonghiên cứu của Matsui, một chương trình sàng lọc gồm 313.230 trẻ em ởquận Tochigi Nhật Bản từ năm 1994-2011, với 85% thẻ được thu về, cho thấy

độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương tính và giá trị tiên đoán âm tínhvới teo mật là 77%; 99,9%; 13% và 99,9% tương ứng; tỷ lệ teo mật sống sau

5 năm, 10 năm, 15 năm là 88%; 77% và 49% [17] Tuy nhiên, thành công củachương trình sàng lọc thẻ màu phân còn nhỏ lẻ ở những nước có chương trìnhthăm khám sức khỏe định kỳ cho trẻ tại thời điểm 1 tháng sau sinh để xem xétlại thẻ màu phân

1.1.3.Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam

Có rất ít nghiên cứu về vàng da ứ mật đã được xuất bản

Nghiên cứu của Trần Diệu Linh, tại BVSKTE từ 1992-1994, trên 57 trẻvàng da ứ mật dưới 4 tháng tuổi Nguyên nhân duy nhất xác định được là teomật bẩm sinh chiếm 24,6%, còn lại 75,4% số ca vàng da ứ mật không tìm đượcnguyên nhân [18] Những năm 1990s, tại Việt Nam còn rất thiếu các kỹ thuật vàphương tiện giúp chẩn đoán, chủ yếu dựa chẩn đoán dựa trên lâm sàng và chẩnđoán cuối cùng teo mật bẩm sinh bằng chụp đường mật trong mổ

Gần đây nhất, năm 2015, một nghiên cứu của Phạm Công Luận trên 95bệnh nhân VDUM dưới 24 tháng tại bệnh viện Nhi Đồng 2 cho thấy 3 nguyênnhân gặp nhiều nhất gây vàng da ứ mật ở trẻ nhỏ là viêm gan sơ sinh 29,1%,teo mật bẩm sinh 25,9%, và viêm gan CMV 19,1% Một số nguyên nhân hiếmgặp khác cũng được xác định như tyrosinemia, PFIC, ARC [19]

1.2. Dịch tễ học: Tỷ lệ mắc VDUM xấp xỉ khoảng 1/2500 trẻ sinh sống Ứ

mật gặp ở tất cả các nhóm tuổi khác nhau Tuy nhiên, ở nhóm tuổi sơ sinh vànhũ nhi dễ bị ứ mật hơn do chức năng gan chưa trưởng thành và gan dễ tổnthương bởi các tác nhân bên ngoài Không có sự khác nhau rõ ràng về tỷ lệ

vàng da ứ mật giữa trẻ nam và trẻ nữ

1.3. Sinh bệnh học

Vàng da ứ mật là hậu quả của các rối loạn trong quá trình tổng hợp, bàitiết và lưu thông dịch mật Mật bao gồm nhiều thành phần như acid mật,phospholipid, cholesterol, bilirubin, các kim loại nặng và các sản phẩmchuyển hóa Quá trình tổng hợp và vận chuyển mật phụ thuộc vào hệ thốngcác chất vận chuyển qua màng riêng biệt, đa phần là các cơ chất và enzymphụ thuộc ATP Đột biến các gen điều khiển sự tổng hợp các chất vận chuyển

sẽ gây hậu quả tạo ra các sản phẩm lỗi mất chức năng, dẫn tới rối loạn chuyểnhóa và rối loạn quá trình bài tiết các thành phần của mật dẫn tới ứ mật

Ứ mật cũng có thể xảy ra ở trong tế bào gan do suy giảm quá trình tổnghợp acid mật Một số acid mật có thể hòa tan trong môi trường nước, trongkhi một số chỉ có thể hoà tan nếu được gắn với các cơ chất tạo phức hợp,chính sự ứ đọng các acid mật không tan trong nước tại tế bào gan là một trongnhững nguyên nhân chính gây tổn thương tế bào Quá trình tạo mật bao gồmnhiều khâu tổng hợp và được điều hoà bởi cơ chế phức tạp Các acid mậtđược vận chuyển vào các vi quản mật qua các protein vận chuyển, tạo ra sựchênh lệch áp lực thẩm thấu và chênh lệch nồng độ Bất thường protein vậnchuyển gây ra một số bệnh như ứ mật trong gan tái phát lành tính và ứ mậttrong gan tiến triển có tính chất gia đình Bất thường trong quá trình vậnchuyển muối mật sẽ gây tích tụ và gây tổn thương màng tế bào do tính oxyhoá cao Một cơ chế khác của ứ mật là tắc nghẽn cơ giới dòng chảy của mật ở

hệ thống đường mật ngoài gan gây hậu quả ứ mật trong gan

1.4. Nguyên nhân: Các nguyên nhân có thể được chia thành các nhóm sau:

- Nhóm nguyên nhân tắc nghẽn: Teo mật bẩm sinh, nang ống mật chủ,

sỏi ống mật chủ, hội chứng mật đặc, u…

- Nhóm nguyên nhân nhiễm trùng: vi khuẩn, virus (TORCH), virus viêm

gan A,B,C,D,E

- Nhóm nguyên nhân các bệnh liên quan đến chuyển hóa và gen

- Nhóm nguyên nhân do rối loạn tổng hợp và bài tiết mật

- Nhóm nguyên nhân ngộ độc: thuốc, TPN

- Nhóm nguyên nhân do mạch máu: Huyết khối tĩnh mạch gan (Budd

Chiari), thông động tĩnh mạch

- Nhóm nguyên nhân tự miễn: Viêm gan tự miễn, NH (Neonatal Hemochromatosis)

- Các nguyên nhân khác.

1.5. Biểu hiện lâm sàng

Gan là một cơ quan lớn nhất trong cơ thể, đảm nhiệm vô số các chứcnăng trong đó có chức năng tạo và bài tiết mật Bài tiết mật có ý nghĩa quyếtđịnh trong việc điều chỉnh cân bằng cholesterol, đào thải các độc tố, cũng nhưtiêu hóa chất béo, các vitamin tan trong dầu và quá trình hấp thu tại ruột Suygiảm quá trình tổng hợp và bài tiết mật sẽ dẫn đến ứ đọng các thành phần củamật ở trong gan, gây hậu quả hủy hoại tế bào gan Vàng da ứ mật kéo dài cóthể dẫn tới tổn thương gan tiến triển, xơ gan và cuối cùng là suy gan Thêmvào đó, ở trẻ vàng da ứ mật, do mật không được bài tiết xuống ruột sẽ dẫn tớirối loạn hấp thu chất béo và các vitamin tan trong dầu, gây chậm phát triểnthể chất, các dấu hiệu của thiếu vitamin và vi chất Nhiều nghiên cứu gần đây

đã chỉ ra những tác dụng quan trọng của mật trong việc tái tạo gan, chuyểnhóa năng lượng, chuyển hóa đường, chức năng nội tiết, bảo toàn niêm mạcruột non và sự tương tác qua lại của vi khuẩn và tế bào niêm mạc ruột [20].Vàng da trên lâm sàng sẽ rõ ràng khi mức bilirubin toàn phần trong máuvượt quá ngưỡng 2,5-3mg/dL (41 -52 mµ/L) [21] vàng da kéo dài trên 2 tuần

là một dấu hiệu thường gặp, khoảng 2,4% - 15% số trẻ sơ sinh, tuy nhiên cầntầm soát để tránh bỏ sót vàng da ứ mật bệnh lý

- Tiền sử: Khai thác tiền sử chi tiết giúp hướng đến chẩn đoán nguyên

nhân gây bệnh [3]:

Tiền sử gia đình: bố mẹ kết hôn cận huyết thống, có các thành viên

trong gia đình có bệnh lý gan mật, vàng da kéo dài không rõ nguyên nhân, tửvong liên quan vàng da, bệnh lý gan mật… Tiền sử sản khoa của mẹ, tiền sử

mẹ có ứ mật trong thời gian mang thai Tiền sử gia đình đã từng có trẻ sơ sinh

bị rối loạn đông máu, suy gan sớm sau sinh

Tiền sử bản thân: cân nặng khi sinh thấp, đẻ non, dị tật bẩm sinh đi kèm.

- Khám toàn thân:

Khám da: Biểu hiện vàng da, vàng củng mạc mắt, xỉn màu Các tổn

thương da do ứ mật mạn tính: vết xước da do gãi ngứa, u hạt vàng ở quanhmắt, mặt mu của ngón tay, ngón chân, đầu gối, mông… biểu hiện của da trongbệnh gan mạn tính: sao mạch, lòng bàn tay son

Rối loạn đông máu: Xuất huyết, mảng bầm tím trên da, chảy máu chân

răng, chảy máu lợi

Phát triển thể chất: nhẹ cân, cân nặng thấp so với tuổi, suy dinh dưỡng

thể còi cọc trong các bệnh lý vàng da ứ mật tiến triển bệnh gan giai đoạn cuối

Bộ mặt bất thường: Bộ mặt Alagille (trán dô, cằm nhọn, 2 mắt xa nhau,

sống mũi cao, chóp mũi hình củ hành, bộ mặt có hình tam giác ngược), bộ mặtChubby trong thiếu hụt citrin, bộ mặt liên quan đến bất thường nhiễm sắc thể

- Khám bộ phận:

Gan to: hay gặp, mức độ gan to, mật độ mềm hay chắc tùy từng nhóm

nguyên nhân và thời gian tiến triển của bệnh Gan to mềm gặp trong viêm ganvirus, giai đoạn đầu ứ mật Gan to, mật độ chắc gặp bệnh gan tiến triển, xơgan, bệnh gan giai đoạn cuối

Lách to: gặp trong các bệnh lý nhiễm trùng, các bệnh lý gan từ trong

thời kỳ bào thai: nhiễm rubella, giang mai, CMV bẩm sinh; xơ gan tăng áp lựctĩnh mạch cửa

Thần kinh: Kích thích hoặc li bì, bú kém, nôn chớ có thể gặp trong các

bệnh rối loạn chuyển hóa như galactosemia, tyrosinemia, bệnh lý não gan ởbệnh nhân suy gan hoặc bệnh gan giai đoạn cuối

Tim mạch: tiếng thổi bất thường đi kèm các dị tật về tim, gặp trong hội

chứng Alagille Hay gặp hẹp đường ra thất phải, Fallot IV, thông liên nhĩ,thông liên thất, còn ống động mạch, đảo ngược phủ tạng

Mắt: giảm sản thần kinh thị trong suy tuyến yên toàn bộ, viêm võng mạc

trong nhiễm trùng bẩm sinh, đục thủy tinh thể khi nhiễm trùng trong tử cunghoặc Galactosemia và khuyết tật về mắt trong hội chứng mắt mèo, vòngKeyer Fleisher trong bệnh lý Wilson, vòng rìa giác mạc (posteriorembryotoxon), đồng tử lạc chỗ (Axenfeld-Rieger), polycoria trong hộichứng Alagille

Màu phân: bạc màu hoàn toàn, vàng nhạt giảm sắc tố mật trong phân.

Phân bạc màu hoàn toàn và liên tục trong bệnh lý teo mật bẩm sinh, thiểu sảnđường mật

Hình 1.1: Bảng màu phân [22]

Nước tiểu sẫm màu: là dấu hiệu hay gặp trong các trường hợp có tăng

Bilirubin trực tiếp, là một chỉ điểm không đặc hiệu

1.6. Biểu hiện cận lâm sàng [3]

Tăng Bilirubin toàn phần, trực tiếp: tăng cao từ nhẹ đến gấp nhiều lần, là

xét nghiệm quan trọng nhất để xác định tình trạng và mức độ vàng da ứ mật

Rối loạn chức năng tổng hợp của gan: Gây giảm tổng hợp các yếu tố

đông máu phụ thuộc gan, giảm tổng hợp protein, albumin máu Albuminthường giảm khi có xơ gan, suy gan Đường máu giảm gặp trong một số bệnh

lý liên quan đến rối loạn chuyển hóa, suy gan cấp

Tăng AST, ALT (transaminase) phản ánh tình trạng tổn thương tế bào

gan, nhưng không đặc hiệu và không có giá trị tiên lượng Men gan có thểtăng nhẹ đến tăng gấp nhiều lần, tùy thuộc mức độ tổn thương tế bào gan.Mức tăng cao gợi ý tình trạng ngộ đọc gan do thuốc (ví dụ quá liềuacetaminophen), thiếu oxy kéo dài hoặc tình trạng sốc và viêm gan virus.Tăng transaminase không có giá trị tiên lượng bệnh, bệnh nhân có mức tăngmen gan rất cao có thể vẫn bình thường đặc biệt trong trường hợp ngộ độcacetaminophen Tuy nhiên, nó giúp theo dõi quá trình tiến triển của bệnh nhântrên lâm sàng Ví dụ, trẻ mắc viêm gan A transaminase sẽ giảm dần khi bệnhthuyên giảm Ngược lại, transaminase giảm kèm theo gan co nhỏ, trong khi

PT và APTT kéo dài, lâm sàng không cải thiện là một dấu hiệu đáng ngại Nóphản ánh tình trạng giảm số lượng tế bào gan do hoại tử, giảm lượng enzymeđược giải phóng vào tuần hoàn [3]

GGT (Gamma glutamyl transpeptidase) là một enzyme khá nhạy trong

tắc mật, có chức năng vận chuyển nhóm gama-glutamy từ glutathione đến cácpeptid khác Nó có mặt ở tế bào biểu mô đường mật, tế bào gan Ngoài raGGT có mặt ở thận, vú, ruột, não, tụy và lách Giá trị bình thường thay đổitheo tuổi, giới và phương pháp chẩn đoán GGT được coi là xét nghiệm hữuích giúp phân biệt một số hội chứng vàng da ứ mật có tính chất gia đình GGT

thường cao hơn ở tuổi sơ sinh và tăng trong ứ mật Một số trường hợp, GGTthấp hoặc bình thường bao gồm PFIC typ 1, týp 2, rối loạn chyển hóa acidmật và thiếu hụt protein tight-junction (TJP) typ 2 Các trường hợp khác nhưPFIC typ 3, hội chứng Alagille, teo mật bẩm sinh thường gặp tăng GGT [2]

Tăng ALP (Phosphatase kiềm) tăng trong trường hợp có tắc nghẽn mật

nhưng không đặc hiệu vì enzyme này còn có trong cơ, xương, thận ALP ít giátrị hơn GGT trong việc đánh giá trẻ em có ứ mật Giá trị bình thường thay đổiphụ thuộc vào sự phát triển của trẻ

Xét nghiệm sàng lọc rối loạn chuyển hóa MSMS (Tandem mass spectrometry) Trong 2 thập kỷ gần đây, xét nghiêm Tendem mass đã được

ứng dụng để sàng lọc > 60 bệnh rối loạn chuyển hóa khác nhau, từ đó chophép chẩn đoán và điều trị sớm Độ đăc hiệu và độ nhạy của phương pháp nàylên tới 99,95% và 99% tương ứng, với các rối loạn acid amin, acid hữu cơ vàcác acid béo [23] Tăng tyrosin trong MSMS cùng với hiện diệnsuccinylacetone trong máu và nước tiểu có thể nghĩ đến tyrosinemia týp 1phân biệt với tăng tyrosin nhất thời trong giai đoạn sơ sinh, bệnh nhân cótysorsinemia typ 1 nồng độ tyrosine trong máu thường không cao giai đoạn sơsinh Ở trẻ vàng da ứ mật do thiếu hụt citrin thường có tăng phenylalanine(Phe) kèm theo với tăng citrulline trong máu Phe tăng cùng với tyrosin vàmethione thường thứ phát do suy gan Nghiên cứu của Ahmed A Raouf et al,vàng da ứ mật ở trẻ nhỏ thường kèm theo tăng methionine, citruline,glutamate, phenylalanine giảm valine và các acid amin chuỗi nhánh [24]

1.7. Chẩn đoán hình ành

Siêu âm gan mật: là một biện pháp quan trọng góp phần vào chẩn đoán

nguyên nhân vàng da ứ mật, nên được làm trước khi sinh thiết gan Siêu âm

có giá trị trong chẩn đoán u nang ống mật chủ, sỏi mật, bùn mật và đánh giátúi mật Trường hợp túi mật nhỏ hoặc không quan sát thấy túi mật có thể gợi ýnhưng không chẩn đoán chắc chắn teo mật bẩm sinh và mặt khác một túi mật

hình dạng bình thường cũng không loại trừ được teo mật Dấu hiệu dải xơ rốngan đánh giá trên siêu âm có độ đặc hiệu cao cho teo mật bẩm sinh[25].

Sinh thiết gan: Có giá trị cao trong chẩn đoán vàng da ứ mật ở trẻ nhỏ.

Tổn thương mô học điển hình trong bệnh lý tắc mật ngoài gan là hình ảnhtăng sinh đường mật tân tạo, nút mật trong các đường mật nhỏ, phù nề và xơhóa khoảng cửa Tuy nhiên khi sinh thiết gan được làm sớm (trước 6 tuầntuổi), các tổn thương này có thể chưa thể hiện rõ và cần xác định lại ở các lầnsinh thiết sau Sinh thiết gan là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định một sốbệnh lý như thiểu sản đường mật, xơ gan bẩm sinh, hoặc một số tổn thươngkhông đặc hiệu giúp định hướng chẩn đoán như thoái hoá kính dạng hạtnhân tế bào trong các bệnh rối loạn chuyển hoá Các mảnh nhu mô sinhthiết có thể dùng để nhuộm hóa mô miễn dịch, đọc trên kính hiển vi điện

tử, xét nghiệm sinh hóa, sinh học phân tử thêm Sinh thiết gan được khuyếnkhích làm ở tất cả các trẻ nhỏ có vàng da ứ mật chưa rõ nguyên nhân và kếtquả nên được đánh giá bởi các nhà giải phẫu bệnh có kinh nghiệm về bệnh

Teo mật được phân làm 3 thể: thể không thành hội chứng (84%) gặp phổbiến nhất, teo mật với ít nhất 1 dị dạng mà không cùng bên (6%), teo mậtthành hội chứng với các bất thường gặp ở 1 bên cơ thể (10%) Hai nhóm sauthường liên quan với các bất thường về tim mạch (16%) và dạ dày ruột (14%)nhưng nhóm không kèm theo bất thường cùng bên thường gặp những dị dạng

vùng tiết niệu sinh dục Những bệnh nhân có bất thường 1 bên thường có bấtthường lách [26].

Nguyên nhân gây teo mật chưa được biết, nhiều giả thuyết đặt ra bao gồmcác đột biến gen gây ra dị dạng đường mật, nhiễm virus, ngộ độc, viêm mạntính hoặc tổn thương đường mật qua trung gian miễn dịch Người ta thấy rằngtăng bilirubin trực tiếp xuất hiện sớm hơn ngay sau sinh so với nhóm chứng(không có ứ mật), gợi ý tổn thương đường mật xảy ra từ trước hoặc sớm ngaysau sinh (nguyên nhân do trong tử cung hoặc liên quan đến gen) [27]

Trẻ teo mật thường hoàn toàn khỏe mạnh lúc sinh, vàng da tiến triểntrong vòng 8 tuần đầu sau sinh Các đặc điểm khác như: phân bạc màu, ganlách to và chắc Một phần nhỏ trẻ có liên quan đến các bất thường bẩm sinhnhư đảo ngược phủ tạng, đa lách Xét nghiệm có tăng Bilirubin trực tiếp, tăngnhẹ hoặc trung bình men gan và tăng GGT tương xứng Mô bệnh học có tăngsinh đường mật, vi quản mật, thâm nhập tế bào viêm và mô xơ [28]

Siêu âm gan mật là xét nghiệm quan trọng nhất, các dấu hiệu quan trọngbao gồm dấu hiệu dải xơ rốn gan (TC sign) ≥ 3 mm, túi mật nhỏ và co bópkém sau bữa ăn, hình ảnh túi mật bất thường, không quan sát thấy túi mật làcác dấu hiệu quan trọng trong chẩn đoán teo mật bẩm [29]

Phân loại của Kasai chia teo mật bẩm sinh thành 3 týp [30]

- Týp I: Teo ống mật chủ

- Týp IIa: Teo ống gan chung, thỉnh thoảng có một nang ở rốn gan nêncòn được gọi là teo mật có nang

- Týp IIb: Teo ống gan chung và ống mật chủ

- Týp III: Teo ống gan phải và gan trái ở vị trí khoảng cửa, thường gặpnhất chiếm tới 90%

Hình 1.2: Phân loại teo mật bẩm sinh theo Kasai [30]

Thời điểm chẩn đoán teo mật rất quan trọng để có kết quả phẫu thuậtKasai tốt Nếu phẫu thuật trong vòng 60 ngày sau đẻ, xấp xỉ 70% bệnh nhân

sẽ được thiết lập lại dòng chảy mật, sau 90 ngày tỷ lệ này chỉ đạt dưới 25%[5] Chẩn đoán muộn teo mật vẫn còn là vấn đề toàn cầu vì nhiều lý do sựchồng chéo với vàng da sinh lý và không áp dụng sàng lọc sơ sinh Tuổi phẫuthuật Kasai ở Mỹ là 61 ngày và 44% vẫn trải qua phẫu thuật sau 60 ngày tuổi[31] Trong nghiên cứu ở Canada, tuổi phẫu thuật trung bình là 55 ngày trongkhi ở Châu Âu chẩn đoán muộn cũng là vấn đề đáng quan tâm và tuổi phẫuthuật trung bình được báo cáo là 57-68 ngày

Quản lý nhóm trẻ teo mật nhập viện muộn vẫn còn đang tranh cãi Cácbáo cáo dẫn lưu mật ruột thành công ở mốc trên 90 ngày tuổi đạt từ 13-35%[31],[32],[33] Trong một nghiên cứu trên nhóm 743 trẻ chẩn đoán teo mật, tỷ

lệ sống sau phẫu thuật không cần ghép gan sau 2,5,10,15 năm lần lượt là51,7%, 37,9%, 32,4% và 28,5% Tuy nhiên, tỷ lệ sống giảm khi tuổi phẫuthuật tăng từ trên ngưỡng 45 ngày đến 90 ngày Nghiên cứu này cho thấy tầmquan trọng của việc phát hiện sớm ứ mật nhằm cải thiện kết quả điều trị Sàng

lọc sơ sinh phát hiện sớm teo mật hoặc theo dõi màu phân bằng thẻ màu phân

đã được sử dụng thành công ở Đài Loan[34]

1.8.2 Bất thường cấu trúc đường mật

Nang ống mật chủ (Choledochal Cyst)

Nang ống mật chủ (NOMC) là một bệnh hiếm với tỷ lệ mắc là1/100,000-150,000 trẻ sinh sống Ở Mỹ tỷ lệ mắc được báo cáo là 1/13,500trẻ sinh sống và 1/15,000 ở Úc Tỷ lệ cao đáng kể ở khu vực Châu Á với báocáo tỷ lệ 1/1000 trong đó 2/3 số ca xảy ra ở Nhật Bản Lý do vì sao Châu Ágặp nhiều hơn thì chưa rõ ràng Ưu thế nữ gặp nhiều hơn nam, được báo cáonữ:nam là 4:1 hoặc 3:1 Phân bố của các týp cũng khác nhau: 50-80% là týp I,2% là typ II, 1,4-4,5% typ III, 15-35% týp IV và 20% týp V [33]

Biểu hiện lâm sàng thường gặp đau bụng, nôn, sờ thấy khối ở bụng Một

số trường hợp chẩn đoán dựa trên siêu âm trước sinh, mà không có triệuchứng trên lâm sàng

Chẩn đoán dựa trên siêu âm ổ bụng và đánh giá sâu hơn bằng chụp cộnghưởng từ hệ thống mật tụy (MRCP), chụp mật tụy ngược dòng qua nội soi(ERCP) và/hoặc chụp mật tụy trong mổ [35]

Cần phân biệt nang đường mật với teo đường mật có nang Ở trẻ có nangđường mật, đường mật trong gan thường bình thường hoặc giãn chứ không bị

xơ giống teo mật, phẫu thuật cắt bỏ nang chứ không áp dụng phẫu thuậtKasai, thường tiến triển tốt hơn nhóm bệnh nhân teo mật [36],[37] Siêu âmkích thước nang to hơn, đường mật trong gan bị giãn và túi mật bình thường.Cách xử trí tùy thuộc vào từng thể của nang và có kèm tình trạng tắc mậthay không Nhưng hầu hết các ca phát hiện trong giai đoạn sơ sinh đều cầnphải phẫu thuật Cắt bỏ nang đường mật giúp ngăn chặn viêm đường mậtngược dòng hoặc ung thư biểu mô tuyến đường mật Một thử nghiệm ngẫunhiên chỉ ra rằng, xơ gan có khả năng tiến triển ở trẻ ngay cả không biểu hiệntriệu chứng và việc can thiệp phẫu thuật sớm (dưới 1 tháng tuổi) thường tốt

hơn khi so với can thiệp muộn hơn (trên 1 tháng tuổi) [37] Những bệnh nhânnang đường mật có nguy cơ phát triển ung thư biểu mô đường mật muộn saunày ngay cả khi đã được phẫu thuật cắt nang, do đó cần theo dõi định kỳ bằngcác phương pháp chẩn đoán hình ảnh và xét nghiệm máu [33].

Các nguyên nhân ngoài gan khác:

- Hội chứng mật đặc (bệnh xơ nang - Cystic fibrosis)

- Sỏi mật hoặc bùn mật

- Các khối u

- Viêm xơ đường mật giai đoạn sơ sinh

1.8.3 Các bệnh do đột biến gen và rối loạn chuyển hóa

 Hội chứng Alagille: Là một bệnh di truyền gen lặn nhiễm sắc thể

thường đặc trưng bởi thiểu sản đường mật trong gan Tỷ lệ mắc 1/30,000 trẻsinh sống

Biểu hiện lâm sàng [38]: Biểu hiện bất thường ở nhiều cơ quan:

- Gan: Ứ mật mạn tính (94%)

- Tim mạch: tiếng thổi ở tim, hầu hết là hẹp động mạch phổi ngoại biên (92%)

- Xương: Đốt sống hình cánh bướm (67%)

- Mắt: vệt rìa giác mạc (posterior embryotoxon)

- Bộ mặt dị thường: trán dô, sống mũi rộng, cằm nhọn, 2 mắt sâu, bộ mặthình tam giác ngược (91%)

- Thận: Loạn sản thận cũng phổ biến (40%)

- Toàn thân: Suy dinh dưỡng thể còi cọc

Chẩn đoán trước đây đòi hỏi phải có thiểu sản đường mật trên sinh thiếtgan kèm theo 3/5 triệu chứng lâm sàng (ứ mật, tim, mắt, mặt, xương), ngoài

ra có thể gặp bất thương thận, mạch máu Theo tiêu chuẩn chẩn đoán mới,giải phẫu bệnh không còn là tiêu chuẩn bắt buộc, chỉ cần 3/7 triệu chứng lâmsàng đã có thể xác định chẩn đoán

Nguyên nhân bệnh do đột biến gen JAG1 và NOTCH2 trong đó genJAG1 chiếm tới 98% và NOTCH2 chiếm 2%

Vàng da ứ mật trong gan tiến triển có tính chất gia đình (Progressive

Familial Intrahepatic Cholestasis) [39]

PFIC là nhóm bệnh rối loạn đơn gen, đột biến một trong các gen liênquan đến kênh vận chuyển từ tế bào gan ra tiểu quản mật dẫn đến ứ mật tiếntriển và tổn thương gan Bệnh có tăng đáng kể acid mật toàn phần trong máu Bao gồm 3 týp, trong đó PFIC type 1 và type 2 (do các đột biến genATP8B và ABCB11), biểu hiện với GGT bình thường hoặc thấp không tươngxứng với mức độ ứ mật, kèm theo cholesterol bình thường hoặc thấp PFIC3(thiếu hụt ABCB4) tăng GGT và mức ứ mật thay đổi điển hình biểu hiệnmuộn ở giai đoạn cuối 1 tuổi hoặc giai đoạn sớm thời niên thiếu [40]

Hội chứng ARC ( Arthrogryposis Renal Dysfuntion Cholestasi) :

Biểu hiện lâm sàng co cứng nhiều khớp, suy chức năng thận và ứ mật Hộichứng này trước đây được cho là hiếm, nhưng gần đây đã tìm thấy 7% trong sốnhững trẻ có ứ mật ở Hàn Quốc [41] Rối loạn gây ra do đột biến nằm trên genVPS33B, di truyền gen lặn nhiễm sắc thể thường, nhiều bệnh nhân ở những giađình có cùng huyết thống Ngoài 3 đặc điểm chính của bệnh, trẻ mắc bệnh còn

có chậm phát triển thể chất, da vẩy cá, bất thường hệ thần kinh trung ương và dịtật tim, nhiễm trùng tái diễn, tiêu chảy

Không giống những bệnh ứ mật khác, xét nghiệm GGT bình thường Trẻ dễ

bị chảy máu và những bệnh nhân sau sinh thiết gan thường biểu hiện chảy máunặng Bởi vậy, chẩn đoán cần dựa trên phân tích đột biến gen và nên tránh sinhthiết tổ chức Mặc dù mức độ nặng của bệnh có thể khác nhau, nhưng tất cả cáctrẻ bị bệnh thường chết trong vòng 1 năm đầu sau đẻ

Bệnh thiếu hụt alpha-1-antitrypsin

Đây là nguyên nhân phổ biến gây vàng da ứ mật có tính chất di truyền ởtrẻ em Tỷ lệ mắc 1/1600-1/2000 trẻ sinh sống ở các nước Âu Mỹ Xấp xỉ10%-15% trẻ sơ sinh bị bệnh có biểu hiện ứ mật và bệnh cảnh phổi hợp giữatổn thương tế bào gan mật và tắc nghẽn, tăng ALT, AST, GGT, ALP Ứ mậtthường nặng và có thể biểu hiện phân nhạt màu dễ nhầm với BA Nhiều bệnhnhân xuất hiện xơ gan sớm, hết vàng da ở hầu hết các bệnh nhân ở mốc 4

tháng tuổi Chẩn đoán dựa vào kiểu hình (bình thường MM; bất thường ZZ,SZ; dị hợp tử MZ, MS) Cần ghi nhớ rằng, kiểu hình ZZ có thể không thấy bàitiết mật trên chụp xạ hình và sinh thiết gan có thể thấy hình ảnh tắc nghẽn.Bởi vậy, khi biết kiểu hình sớm có thể tránh sinh thiết gan không cần thiết.Kiểm tra mức alpha-1-antritrypsin trong máu đi kèm với kiểu hình để phânbiệt những bệnh nhân có kiểu hình đồng hợp tử với alen Z hoặc dị hợp tử kép

SZ, cả 2 đều có tổn thương gan Những bệnh nhân có kiểu hình MZ, MS, SZhoặc đồng hợp SS A1 không có ứ mật sớm trừ khi có liên quan với cácnguyên nhân khác Nồng độ alpha-1-antitrysin đơn lẻ là test không chính xác

vì nó là 1 chất phản ứng trong giai đoạn cấp và khi cơ thể có bệnh nó có thểtăng Ghi nhớ, có một số ít trường hợp được báo cáo có sự trùng hợp giữathiếu hụt alpha-1-antitrypsin với BA [2]

Rối loạn tổng hợp acid mật

Hơn 14 enzym liên quan đến tổng hợp acid mật từ tiền thân cholesterol.Rối loạn tổng hợp acid mật là một bệnh hiếm, nhưng nhiều ca bệnh là dạng ứmật có thể điều trị được Không phải tất cả trẻ có bất thường về gen đều gây

ra rối loạn tộng hợp acid mật với biểu hiện ứ mật và vàng da, một số có thểbiểu hiện muộn về sau này Bệnh thường biểu hiện với GGT thấp hoặc bìnhthường Acid mật toàn phần trong máu thường thấp ngược lại với các tìnhtrạng ứ mật khác Xét nghiệm sàng lọc ‘fast atom bombardment massspectrometry” nước tiểu nên được làm trước khi bắt đầu dùngursodeoxycholic, xét nghiệm phân tích aicd mật trong nước tiểu có thể giúpchẩn đoán nhanh khả năng có rối loạn chuyển hóa acid mật Xét nghiệm sinhhọc phân tử xác định đột biến gen mã hóa các enzyme trong quá trình tổnghợp aicd mật Điều trị với các sản phẩm cuối cùng của quá trình tổng hợp aicdmật gồm acid cholic và chenodeoxycholic, áp dụng với nhiều loại rối loạnchuyển hóa acid mật [2]

Rối loạn chuyển hóa ty lạp thể:

Rối loạn ty lạp thể có thể xuất hiện ngay từ giai đoạn sơ sinh hoặc trẻnhỏ với biểu hiện tăng bilirubin trực tiếp và suy chức năng gan, tăng men gan,

hạ đường huyết, rối loạn đông máu và nhiễm toan lactic Trẻ mắc bệnhthường lơ mơ và nôn, các dấu hiệu thần kinh như khóc yếu, bú kém, giảmtrương lực cơ, ngừng thở và co giật [42]

Thiếu hụt citrin:

Thiếu hụt citrin là bệnh do đột biến gen SLC25A13 Trẻ mắc bệnhthường biểu hiện ứ mật trong gan nhất thời, thoái hóa mỡ lan toả và thâmnhiễm các tế bào viêm trong nhu mô gan kèm xơ hóa gan, cân nặng khi sinhthấp và chậm phát triển thể chất [43] Thiếu hụt citrin là một nguyên nhân gâyvàng da ứ mật ở trẻ nhỏ, xuất hiện sớm và hầu hết gặp ở trẻ em Châu Á [44].Suy gan biểu hiện: giảm protid máu, giảm các yếu tố đông máu và/hoặc giảmđường huyết Các triệu chứng sẽ thuyên giảm khi điều trị bằng vitamin tantrong dầu và sữa công thức không chứa đường lactose hoặc triglyceride chuỗitrung bình (MCT) Khi trưởng thành và về già, một số bệnh nhân này có thểxuất hiện tăng citrulline týp II trong máu, biểu hiện gan nhiễm mỡ, tăngammoniac máu và các triệu chứng liên quan thần kinh [45]

Ở Việt Nam, hiện nay bằng kỹ thuật PCR đã xác định được 4 kiểu đột biếngen thường gặp ở châu Á gây bệnh thiếu hụt citrin, có thể ở dạng đồng hợp tử, dịhợp tử hoặc dị hợp tử kép Đột biến c851-854del14, c16381660dup23,IVS16ins3kb, IVS65G3, trong đó đột biến số 1 là hay gặp nhất

Các bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh

Một nhóm các bệnh rối loạn chuyển hóa được phân loại như các bệnh rốiloạn chuyển hóa bẩm sinh có biểu hiện ứ mật như galactosemia, tyrosinemia typ

1 Các xét nghiệm ban đầu cần đánh giá khi nghi ngờ bao gồm: khí máu, điện

giải đồ, đường huyết, ammoniac, acid uric, acid lactic, aicd pyruvic (tỷ suất L:P),thể ceton máu và trong nước tiểu: ceton niệu, 2-keto acid, giảm cơ chất,acylglycine, pH, sulfites Sàng lọc sơ sinh bệnh galactosemia và tyrosinemia đãđược làm ở một số nước để xác định bệnh trước khi biểu hiện triệu chứng

Tyrosinemia typ 1: là bệnh di truyền gen lặn nhiễm sắc thể thường, biểu

hiện lâm sàng là bệnh gan tiến triển nặng và kèm theo tổn thương thận Biểuhiện bệnh gan thường ở giai đoạn sớm kèm theo suy dinh dưỡng, gan to, vàng

da và men gan tăng nhẹ không tương xứng với tình trạng rối loạn đông máunặng Điều trị bằng chế độ ăn không có phenylalanine và tyrosine, hạn chếprotein tự nhiên để làm giảm mức tyrosine và điều trị đặc hiệu với Nitisinone.Nitisinone nên bắt đầu sớm ngay khi được chẩn đoán dựa trên có tăngsuccinylacetone (SA) trong máu và nước tiểu

Galactosemia: là bệnh do thiếu hụt các enzyme khác nhau, mỗi enzyme biểu

hiện lâm sàng khác nhau Trong đó thiếu galactose-1-phosphate uridyl transferase(GALT) là thể nặng và hay gặp nhất Biểu hiện lâm sàng : vàng da do tăng bilirubintrực tiếp và gián tiếp, gan lách to, nôn, đi ngoài phân lỏng, suy dinh dưỡng, toanống thận, thiếu máu huyết tán, đục thủy tinh thể và rối loạn đông máu, tình trạngnhiễm trùng (thường do Ecoli) Các triệu chứng thường biểu hiện sớm trong vòngvài ngày sau sinh khi được cho ăn sữa mẹ hoặc sữa bò[46]

Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh là đo hoạt tính GALT thiếu hoàn toàn.Định lượng GALT trong hồng cầu là xét nghiệm giúp xác định chẩn đoán

Điều trị chủ yếu là loại bỏ galactose ra khỏi chế độ ăn hàng ngày và các sảnphẩm sữa thay thế: như sữa đậu nành hoặc công thức sữa đạm thủy phân

1.8.4 Các bệnh do căn nguyên nhiễm trùng

 Cytomegalovirus: là căn nguyên gây nhiễm trùng bẩm sinh phổ biến

nhất, gặp ở 1-2% trẻ sơ sinh Hầu hết các trẻ sơ sinh là không có triệu chứng,5-10% trẻ có biểu hiện lâm sàng bao gồm cân nặng khi sinh thấp, não bé,calci hóa quanh não thất, viêm màng mạch võng mạc và điếc Gan to, tăngbilirubin trực tiếp là đặc điểm nổi trội liên quan đến gan Chẩn đoán nhiễmCMV bẩm sinh được xác định nhờ nuôi cấy, PCR CMV từ dịch tỵ hầu, nước

bọt, máu, nước tiểu sớm từ ngay sau sinh Xét nghiệm huyết thanh học tìmkháng thể globulin miễn dịch đặc hiệu CMV (CMV IgM) có thể được theodõi nhưng giá trị yếu vì độ nhạy kém Bằng chứng gần đây nhiễm CMV tạithời điểm chẩn đoán teo mật bẩm sinh đã được báo cáo qua nhiều nghiên cứu,nhưng vai trò của CMV có là nguyên nhân gây teo mật bẩm sinh hay khôngthì vẫn còn đang tranh cãi [47].

Nhiễm Rubella bẩm sinh:

Rubella là bệnh nhẹ và có khả năng tự khỏi tuy nhiên nhiễm trong thai

kỳ có thể gây ra nhiều dị tật cho thai Nhiễm Rubella bẩm sinh thường gặp ởnhững trẻ sinh bởi các bà mẹ chưa được tiêm phòng Biểu hiện lâm sàng baogồm điếc cảm nhận, đục thủy tinh thể, bất thường tim mạch bẩm sinh (cònống động mạch lớn, thiểu sản động mạch phổi), các di chứng liên quan đếnthần kinh và nội tiết Ở giai đoạn sơ sinh có thể thấy chậm tăng cân, gan lách

to, giảm tiểu cầu, ban trên da điển hình “blueberry muffin” phản ánh sự tạomáu ngoài tủy và tăng bilirubin trong máu

Nhiễm giang mai bẩm sinh:

Nhiễm giang mai bẩm sinh do xoắn khuẩn Treponema pallidum truyền

từ mẹ qua rau thai Bệnh có thể gây thai chết lưu, phù thai, đẻ non và di chứng

về sau Tỷ lệ giang mai bẩm sinh cũng phản ánh tỷ lệ nhiễm giang mai củaphụ nữ tuổi sinh đẻ Nhiều ca nhiễm bẩm sinh do mẹ không được khám sànglọc trước sinh, không được điều trị bằng penicillin hoặc điều trị không đúngtrước hoặc trong quá trình mang thai Vì vậy, sàng lọc giang mai thường quycho tất cả các phụ nữ có thai là rất cần thiết

Các nhiễm trùng khác:

Virus toxoplasmosis và herpes cũng có thể gây ra vàng da ứ mật sớm ởtrẻ sơ sinh kèm theo rối loạn đông máu và chậm phát triển Khai thác chi tiếttiền sử thai kỳ, trao đổi giữa bác sỹ sản khoa và bác sỹ sơ sinh về bất thườngcủa bánh rau có thể giúp phát hiện ra các tình trạng nhiễm trùng

Virus viêm gan A,B,C thường không gây ra vàng da ứ mật Rải rác cácbáo cáo đơn lẻ về các ca bệnh nhiễm các virus này có vàng da ứ mật

1.8.5 Nguyên nhân tự miễn

Viêm gan tự miễn là tình trạng viêm gan mạn tính có thể tiến triển đến

xơ gan Đặc trưng bởi tăng globulin và tìm thấy các tự kháng thể trong máu.Hầu hết các trường hợp đáp ứng với điều trị thuốc điều hòa miễn dịch

1.8.6 Nguyên nhân do ngộ độc

Ngộ độc Paracetamol: Ngộ độc paracetamol là nguyên nhân phổ biến nhấtgây suy gan tối cấp Thuốc gây độc gan trực tiếp tùy thuộc vào liều Uống quá liềuparacetamol gây vượt quá khả năng chuyển hóa thải độc của gan liên quan đếnsulphat và glucuronide Chuyển hóa bổ sung qua con đường P450 cytochrome sảnsinh chất chuyển hóa trung gian là N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI), mấtđộc tính khi kết hợp với glutathione Do đó tăng chuyển hóa qua con đường này

sẽ làm kiệt quệ nguồn glutathione trong cơ thể, dẫn tới ứ đọng NAPQI ngăn cảnhoạt động của ti thể, gây chết tế bào

Ngộ độc aspirin: Tác dụng độc gan nhẹ, không có triệu chứng lâm sàng

và hồi phục hoàn toàn Cơ chế chính xác gây tổn thương gan vẫn chưa đượcbiết rõ, nhưng khi khả năng chuyển hóa thuốc của cơ thể đã bão hòa, thuốc

gây độc tùy liều Aspirin có thể gây hội chứng Reye, là một bệnh não cấpkhông do viêm phối hợp với tổn thương gan (tăng transaminase, ammoniac vàthoái hóa mỡ trên mô bệnh học), xảy ra cấp tính mà nguyên nhân đến nay vẫnchưa xác định được.

Một số thuốc kháng sinh: Erythromycin, Tetracycline, Flucoxacillin

Thuốc chống lao: Isoniazide, Rifampicin, Pyrazinamide

Thuốc chống co giật: Phenytoin, Carbamazepine, acid valproic (Depakine)

Một số thuốc đường tiêu hóa: Nhóm thuốc kháng H2 và ức chế bơmproton PPI đều có thể gây tổn thương gan Cả cimetindin và ranitidine đềugây tổn thương gan nhẹ, hồi phục khi ngưng thuốc, ít gây biến chứng nặng ởtrẻ em

1.8.7 Viêm gan sơ sinh vô căn

Viêm gan sơ sinh vô căn (còn gọi viêm gan tế bào khổng lồ), là mộttrong những nguyên nhân hay gặp gây vàng da ứ mật ở trẻ sơ sinh Được địnhnghĩa là tình trạng tăng bilirubin trực tiếp kéo dài mà không tìm được nguyênnhân rõ ràng sau khi đã loại trừ các nguyên nhân nhiễm trùng và bệnh chuyểnhóa hoặc liên quan đến gen Sinh thiết gan thấy tổn thương gồm các tế bàokhổng lồ nhiều nhân, viêm lan tỏa thâm nhiễm các bạch cầu lympho, bạch cầuhạt, bạch cầu ưa acid, nhưng không thấy tăng sinh đường mật Những đặcđiểm này có thể gặp trong các bệnh cảnh khác như thiếu hụt alpha-1-antitrypsin (AAT) và PFIC Tuy nhiên, với sự phát triển của các phương pháp

và xét nghiệm chẩn đoán mới, nhiều rối loạn đặc hiệu đã được xác định thêm,

tỷ lệ viêm gan sơ sinh vô căn đã giảm hẳn và trở nên ít gặp hơn

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Lựa chọn các bệnh nhân được chẩn đoán vàng da ứ mật trong thời giannghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Tuổi từ 0 - 12 tháng

- Bệnh nhân có triệu chứng vàng da trên lâm sàng

- Xét nghiệm có tăng bilirubin toàn phần trên 5mg/dl trong đó bilirubintrực tiếp chiếm > 20% so với bilirubin toàn phần

- Bố mẹ đẻ hoặc người giám hộ đồng ý tham gia và thực hiện xét nghiệmnghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân vàng da ứ mật nhưng có kèm theo các bệnh lý nội khoaphức tạp và có tình trạng bệnh nặng ngay tại thời điểm vào viện

- Những bệnh nhân không có đủ thông tin theo bệnh án nghiên cứu

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

- Thời gian: Từ tháng 1/2017 - 7/2018

- Địa điểm: Bệnh viện Nhi trung ương

2.3 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu cắt ngang mô tả

2.4 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu

Chọn mẫu thuận tiện, chọn tất cả các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu

2.5 Nội dung nghiên cứu

2.5.1 Sơ đồ nghiên cứu

2.5.2 Các bước tiến hành nghiên cứu

Bước 1: Lựa chọn vào nghiên cứu các bệnh nhân được chẩn đoán xác định

vàng da ứ mật lúc vào viện

 Với bệnh án tiến cứu, lấy trực tiếp bệnh án tại khoa Gan mật

 Với bệnh án hồi cứu: Kết hợp với bộ phận lưu trữ hồ sơ, tìm và lọc racác bệnh án đủ tiêu chuẩn trong thời gian nghiên cứu

Bước 2: Thu thập các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm cận lâm sàng, kết

quả siêu âm và chẩn đoán xác định theo mẫu bệnh án nghiên cứu

Vàng da tăng bil trực tiếp

Siêu âm ổ bụng, siêu âm gan mật

Nang ống mật chủ Tắc nghẽn

do hẹp hoặc u

Làm thêm các xét nghiệm đặc hiệu Các marker virus, huyết thanh học Acid amin máu, acid hữu cơ niệu Alpha 1 antritrypsin, citrin …

Viêm gan Nhiễm trùng

Non - BA

Không

chụp ĐM

RLCH Gen

Không phải teo mật BA

+ Nhóm teo mật (BA): gồm các bệnh nhân được phẫu thuật và tiến hànhchụp đường mật trong mổ, chẩn đoán xác định có teo đường mật

+ Nhóm không teo mật (Non-BA): bao gồm các bệnh nhân phẫu thuật loạitrừ teo mật, viêm gan sơ sinh vô căn, rối loạn chuyển hóa, liên quan đến đột biếngen, nhiễm trùng

Bước 4: Mô tả và so sánh đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng giữa 2 nhóm

bằng các phương pháp thống kê y học Tìm ra giá trị chẩn đoán của các chỉ sốgiúp chẩn đoán phân biệt teo mật bẩm sinh

2.5.3 Các biến số nghiên cứu

Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu

1 Tuổi nhập viện

(ngày)

Tuổi vào viện tính bằng cách lấy ngày tháng năm trẻ vào viện trừ đi ngày tháng năm sinh của trẻ Chia nhóm tuổi:

<3 tháng, 3-6 tháng, 6-12 tháng

Biến liên tục

2 Giới Dựa trên giới tính nam, nữ của bệnh nhân Nhị phân

4 Tuổi thai khi

5 Cân nặng lúc

vào viện (kg)

Cân nặng được cân bằng cân điện tử SECA với độ chính xác 10g Cân được kiểm tra và hiệu chỉnh trước khi sử dụng

STT Tên biến Định nghĩa biến Loại biến

- Phân bạc màu hoàn toàn và liên tục

- Phân bạc màu không hoàn toàn

- Phân bạc màu không liên tục

Định tính

11 Nước tiểu Đánh giá màu nước tiểu:

Trong, vàng đậm Định tính

Cận lâm sàng:

- Xét nghiệm công thức máu: Sử dụng máy Beckman coulter LH 78, xét nghiệm làm

tại khoa Xét nghiệm huyết học Bệnh viện Nhi Trung ương

- Tỷ lệ prothrombin: Sử dụng máy ACL Elite Pro, xét nghiệm làm tại khoa xét

nghiệm huyết học Bệnh viện Nhi Trung ương

- Xét nghiệm sinh hóa: làm tại khoa sinh hóa bệnh viện Nhi trung ương.

12 Bilrubin toàn

phần

Bình thường: <17µmol/l Nhẹ: 17 µmol/l – 170 µmol/l Vừa: 170µm/l – 340 µmol/l Nặng: > 340µmol/l

Biến định lượng

13 Bilirubin trực

tiếp Bình thường < 8,6 µmol/l

Biến định lượng

14 AST Bình thường < 40UI/l Chia 3 khoảng

AST < 80 U/l AST: 80 – 200 U/l

Biến định lượng

STT Tên biến Định nghĩa biến Loại biến

Biến định lượng

16 ALP Bình thường: 35-135 U/L Biến định

18 Protein Bình thường: 44-79 g/l Biến định

- Túi mật có hay không có?

- Đánh giá hình dạng, kích thước túi mật tại

3 thời điểm lúc nhịn đói 4 tiếng, sau bú 15 phút và sau bú 60 phút.

- Dấu hiệu dải xơ rốn gan (TC sign):

Biến phân loại