NGUYÊN NHÂN VI KHUẨN gây VIÊM PHỔI ở TRẺ EM dưới 5 TUỔI tại BỆNH VIỆN NHI THÁI BÌNH

Xác định các vi khuẩn gây bệnh viêm phổi ở trẻ em dưới 5 tuổi và mức độ đề kháng kháng sinh tại bệnh viện Nhi Thái Bình.. Cơ cấu chung của các loài VK gây VP trẻ em [12] Nguyên nhân VP d

ĐẶNG THI THÙY DƯƠNG

NGUYÊN NHÂN VI KHUẨN GÂY VIÊM PHỔI Ở TRẺ EM DƯỚI 5 TUỔI

TẠI BỆNH VIỆN NHI THÁI BÌNH

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Hà Nội - 2017

ĐẶNG THI THÙY DƯƠNG

NGUYÊN NHÂN VI KHUẨN GÂY VIÊM PHỔI Ở TRẺ EM DƯỚI 5 TUỔI

TẠI BỆNH VIỆN NHI THÁI BÌNH

Chuyên ngành: Nhi khoa

Má số: 60720135

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS TS Nguyễn Thị Yến

2 TS Phí Đức Long

Hà Nội - 2017

BC Bạch cầu

BVNTB Bệnh viện Nhi Thái Bình

CRP C- reactive protein

H influenza Haemophilus influenzae

K pneumonia Klebsiella pneumonia

KS Kháng sinh

M catarrhalis Moraxella catarrhalis

M pneumonia Mycoplasma pneumonia

P.aeruginosa Pseudomonas aeruginosa

RLLN Rút lõm lồng ngực

S mitis Streptococcus mitis

S Pneumoniae Streptococcus pneumoniae

S.aureus Staphylococcus aureus

SDD Suy dinh dưỡng

SHH Suy hô hấp

UNICEF United Nations Children's Fund

(Quỹ Nhi đồng Liên Hiệp Quốc)

VK Vi khuẩn

VP Viêm phổi

WHO World Health Organzation (Tổ chức Y tế Thế giới)

MỤC LỤ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Đặc điểm bộ máy hô hấp 3

1.1.1 Sự phát triển của hệ hô hấp giai đoạn trước và sau sinh 3

1.1.2 Đặc điểm giải phẫu 3

1.3 Định nghĩa VP trẻ em 7

1.4 Viêm phổi trẻ em do vi khuẩn 7

1.4.1 Cơ cấu chung của các loài VK gây VP trẻ em 7

1.4.2 Các chủng VK chủ yếu gây VP ở trẻ em 8

1.4.3 Cơ chế bệnh sinh của VP do VK 11

1.4.4 Chẩn đoán viêm phổi do vi khuẩn 13

1.4.5 Điều trị VP 14

1.5 Tình trạng kháng KS của VK 15

1.5.1 Giới thiệu một số nhóm KS và cơ chế tác dụng, cơ chế đề kháng 15

1.5.2 Các cơ chế đề kháng với KS của VK gây bệnh 21

1.5.3 Các nghiên cứu gần đây về VP do VK và tính đề kháng KS 24

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 Đối tượng nghiên cứu 27

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 27

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 27

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 27

2.2 Phương pháp nghiên cứu 28

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 28

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 28

2.3 Thông số nghiên cứu 29

2.3.1 Đặc điểm dịch tễ chung 29

2.3.2 VK và tính kháng KS 30

2.3.3 Mối liên quan giữa VK gây bệnh với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 30

2.4 Tiêu chuẩn đánh giá 30

2.5 Thu thập và xử lý số liệu 35

2.5.1 Thu thập số liệu 35

2.5.2 Xử lý số liệu 35

2.6 Đạo đức nghiên cứu 35

Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36

3.1 Đặc điểm chung 36

3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 36

3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 36

3.2 VK và tính kháng KS 37

3.2.1 Tỷ lệ dương tính của vi khuẩn gây bệnh 37

3.2.2 Phân bố các chủng VK gây bệnh 37

3.2.3 KS đồ của các VK gây bệnh thường gặp 38

3.3 Mối liên quan giữa vi khuẩn gây bệnh với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 41

3.3.1 VK gây bệnh theo nhóm tuổi 41

3.3.2 VK gây bệnh theo giới 41

3.3.3 Tỷ lệ VK theo tiền sử dùng KS trước vào viện 42

3.3.4 Triệu chứng cơ năng và toàn thân theo VK gây bệnh thường gặp 42

3.3.5 Triệu chứng thực thể theo VK gây bệnh thường gặp 43

3.3.6 Tổn thương Xquang theo VK gây bệnh thường gặp 43

3.3.7 Tình trạng viêm theo VK gây bệnh 44

3.3.8 Mức độ viêm phổi theo VK gây bệnh 44

3.3.9 Liên quan giữa VK gây bệnh và thời gian nằm viện 44

Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 45

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 46

PHỤ LỤC

Y

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 36

Bảng 3.2 Phân bố các chủng VK gây bệnh 37

Bảng 3.3 KS đồ của VK Streptococcus pneumonia 38

Bảng 3.4 KS đồ của VK Streptococcus mitis 38

Bảng 3.5 KS đồ của VK Staphylococcus aureus 39

Bảng 3.6 KS đồ của VK Haemophilus influenza 39

Bảng 3.7 KS đồ của VK Moraxella catarrhalis 40

Bảng 3.8 KS đồ của VK Klebsiella pneumonia 40

Bảng 3.9 VK gây bệnh theo nhóm tuổi 41

Bảng 3.10 Vi khuẩn theo giới 41

Bảng 3.11 Tỷ lệ VK theo tiền sử dùng KS trước vào viện 42

Bảng 3.12 Triệu chứng cơ năng và toàn thân theo VK gây bệnh thường gặp.42 Bảng 3.13 Triệu chứng thực thể theo VK gây bệnh thường gặp 43

Bảng 3.14 Tổn thương Xquang theo VK gây bệnh thường gặp 43

Bảng 3.15 Tình trạng viêm theo VK gây bệnh 44

Bảng 3.16 Mức độ viêm phổi theo VK gây bệnh 44

Bảng 3.17 Liên quan giữa VK gây bệnh và thời gian nằm viện 44

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới 36 Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ dương tính của vi khuẩn gây bệnh 37

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm phổi (VP) là bệnh lý thường gặp ở trẻ em Đặc biệt là trẻ nhỏ.Bệnh có tỷ lệ mắc và là nguyên nhân tử vong hàng đầu cho trẻ em ở Việt Namcũng như trên toàn thế giới Theo số liệu của Tổ chức Y tế thế giới (WHO),năm 2015 có 922.000 trẻ tử vong do VP Tức là, cứ 35 giây lại có một trẻ tửvong [1]

Ở Việt Nam, theo thống kê của UNICEF năm 2012 mặc dù tỷ lệ tửvong ở trẻ em dưới 5 tuổi giảm đáng kể, từ 51 trẻ trên 1000 ca đẻ sống năm

1990 xuống còn 23 trên 1000 ca năm 2010 Tuy nhiên, VP vẫn là nguyênnhân chính gây tử vong ở trẻ em, chiếm 12% tổng số tử vong chung dưới 5tuổi [2] và chiếm 75% tử vong do các bệnh về hô hấp [3] Như vậy đây vẫn làthách thức lớn đối với các nhà lâm sàng nhi khoa

Căn nguyên VP ở trẻ em rất đa dạng và phong phú, bao gồm: virus, vikhuẩn (VK), nấm, ký sinh trùng, tác nhân hóa học hay dị ứng miễn dịch…Hiện nay ở nước ta đã có nhiều nghiên cứu về căn nguyên VK gây VP ở trẻ

em Tuy nhiên các căn nguyên có thể thay đổi theo thời gian, địa dư [4],[5],[6],[7]

Hiện nay việc sử dụng thuốc kháng sinh (KS) rộng rãi và không đúng

đã dẫn đến tình trạng kháng KS ngày một tăng cao làm xuất hiện nhiều VKkháng thuốc, siêu kháng thuốc với mức độ và tốc độ báo động Gánh nặng dokháng thuốc ngày càng tăng do chi phí điều trị tăng, ngày điều trị kéo dài, ảnhhưởng đến sức khỏe người bệnh, cộng đồng, sự phát triển chung của xã hội

Và trong tương lai con người có thể phải đối mặt với không có thuốc để điềutrị hiệu quả các bệnh truyền nhiễm nếu không có các biện pháp can thiệp phùhợp [8]

Bệnh viện Nhi Thái Bình là một bệnh viện tuyến tỉnh có nhiệm vụkhám và điều trị chuyên khoa nhi trong toàn tỉnh và vùng lân cận Đối tượngđến khám và điều trị tại Bệnh viện là trẻ em dưới 16 tuổi trong đó, trẻ emdưới 6 tuổi (đối tượng được khám chữa bệnh miễn phí theo quy định của Nhànước) chiếm khoảng trên 90% tổng số bệnh nhi Số bệnh nhân bị viêm phổiđiều trị nội trú tại Bệnh viện năm 2012 là 2.993 trẻ em, chiếm tỷ lệ 18,75% sốbệnh nhân điều trị nội trú Trước đây, việc điều trị VP chủ yếu dựa vào kinhnghiệm hoặc bệnh phẩm phải gửi đi nơi khác để tìm VK Từ cuối năm 2016bệnh viện Nhi Thái Bình được bệnh viện Nhi Trung Ương chuyển giao kỹthuật nuôi cấy định danh VK gây VP, làm KS đồ Từ đó đến nay, chưa cónghiên cứu nào về tính kháng kháng sinh của vi khuẩn gây viêm phổi Do đó,

chúng tôi thực hiện đề tài: “Nguyên nhân vi khuẩn gây viêm phổi ở trẻ em

dưới 5 tuổi tại bệnh viện Nhi Thái Bình” với mục tiêu:

1 Xác định các vi khuẩn gây bệnh viêm phổi ở trẻ em dưới 5 tuổi và

mức độ đề kháng kháng sinh tại bệnh viện Nhi Thái Bình.

2 Tìm hiều mối liên quan giữa vi khuẩn gây bệnh với một số đặc điểm

lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi trẻ em dưới 5 tuổi.

Từ kết quả thu được có kiến nghị với bệnh viện để góp phần nâng caohiệu quả điều trị và sử dụng thuốc phù hợp trong điều trị VP trẻ em

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Đặc điểm bộ máy hô hấp

1.1.1 Sự phát triển của hệ hô hấp giai đoạn trước và sau sinh

Sự phát triển và trưởng thành của phổi tuân theo “ 3 luật phát triển” của Reid:

- Cây phế quản được phát triển đầy đủ vào lúc 16 tuần thai

- Phế nang phát triển sau sinh, tăng về số lượng đến 8 tuổi, sau đó tăng

về kích thước cho đến khi thành ngực ngừng phát triển ở tuổi trưởng thành

- Các mạch máu nuôi dưỡng các đường dẫn khí phát triển song song với

sự phát triển của các đường thở và các động mạch túi nang phát triển songsong với sự phát triển các phế nang [9]

1.1.2 Đặc điểm giải phẫu

Bộ máy hô hấp bao gồm các đường dẫn khí từ mũi, họng, thanh quản,khí quản, phế quản đến phế nang và màng phổi.

a Mũi: Ở trẻ nhỏ, mũi và khoang hầu ngắn, nhỏ; lỗ mũi và ống mũi

hẹp làm cho sự hô hấp bằng đường mũi bị hạn chế và dễ bị bít tắc Niêm mạcmũi mỏng, mịn, lớp ngoài của niêm mạc gồm các biểu mô lông rung hình trụgiàu các mạch máu và bạch huyết khả năng sát trùng của niêm dịch còn kémnên trẻ dễ bị viêm nhiễm mũi họng

b Họng – hầu: Họng trẻ em tương đối hẹp và ngắn, có hướng thẳng

đứng, hình phễu hẹp, sụn mềm và nhẵn Vòng Waldayer phát triển từ 4 -6 tuổicho đến dậy thì Từ 2 tuổi trở đi, amydal khẩu cái mới phát triển Khi các tổchức này bị viêm nhiễm sẽ ảnh hưởng đến chức năng hô hấp vì trẻ phải thởbằng miệng

c Thanh khí phế quản: Lòng thanh khí phế quản ở trẻ em tương đối

hẹp, tổ chức đàn hồi kém phát triển, vòng sụn mềm dễ biến dạng, niêm mạcnhiềumạch máu Do đó, khi trẻ bị viêm nhiễm đường hô hấp, niêm mạc thanh,khí, phế quản dễ bị phù nề, xuất tiết, biến dạng

d Phổi: Phổi trẻ em lớn dần theo tuổi Ở trẻ sơ sinh trọng lượng phổi là

50-60 gam, 6 tháng tuổi tăng gấp 3 lần, 12 tuổi tăng gấp 10 lần và người lớntăng gấp 20 lần Thể tích phổi trẻ sơ sinh là 65 – 67 ml, đến 12 tuổi tăng gấp

10 lần Tổng số phế nang ở trẻ sơ sinh là 30.000.000, đến 8 tuổi tăng gấp 10lần, ở nguời lớn là 600 – 700 triệu Phổi trẻ em có khả năng co bóp lớn và táihấp thu các chất dịch trong phế nang nhanh chóng Tuy nhiên do có ít tổ chứcđàn hồi, nhất là xung quanh các phế nang và thành mao mạch, các cơ quancủa lồng ngực cũng chưa phát triển đầy đủ nên lồng ngực di động kém, trẻ dễ

bị xẹp phổi, khí phế thũng…

e Màng phổi: màng phổi trẻ em rất mỏng, dễ bị dãn khi hít vào sâu

hoặc khi tràn dịch, tràn khí màng phổi Khoang màng phổi của trẻ dễ bị thay

đổi là do lá thành của màng phổi dính vào lồng ngực không chắc Sự tíchdịch, khí trong màng phổi dễ gây hiên tượng chuyển dịch các cơ quan trongtrung thất trung thất lại được bao bọc bởi tổ chức xốp và lỏng lẻo nên dễ gâyrối loạn tuần hoàn trầm trọng [9].

1.1.3 Đặc điếm sinh lý

Từ tuần thứ 4 của phổi, bộ máy hô hấp đã bắt đầu hình thành Đến ngàysinh, phổi mới bắt đầu hoạt động

a Nhịp thở: Ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ vài tháng đầu, nhịp thở dễ bị rối

loạn do trung tâm hô hấp chưa hoàn chỉnh và trưởng thành Trẻ thở lúc nhanh,lúc chậm, lúc nông, lúc sâu Tần số thở giảm dần theo tuổi

b Kiểu thở: Kiểu thở của trẻ em thay đổi theo tuổi và giới Trẻ sơ sinh

và bú mẹ chủ yếu là thở bụng Trẻ 2 tuổi thở hỗn hợp ngực bụng Trẻ 10 tuổi:trẻ trai chủ yếu thở bụng, trẻ gái chủ yếu thở ngực

c Quá trình trao đổi khí ở phổi và điều hòa hô hấp: Quá trình này ở trẻ

em mạnh hơn người lớn Tỷ lệ khí oxy trong khí phế nang ở trẻ em cao hơnngười lớn, trong khí tỷ lệ khí cacbonic lại thấp hơn Ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ,

vỏ não và trung tâm hô hấp chưa phát triển hoàn chỉnh nên trẻ dễ bị rối loạnnhịp thở [9]

Do những đặc điểm giải phẫu, sinh lý đã mô tả ở trên nên trẻ em, đặcbiệt trẻ nhỏ dễ bị mắc bệnh VP và bệnh thường nặng

1.2 Cơ chế bảo vệ của bộ máy hô hấp

- Hàng rào niêm mạc:

+ Có một hệ thống rào ngăn cản, lọc không khí từ mũi đến phế nang.Tại mũi, lông mũi mọc đan xen nhau, lớp niêm mạc giàu mạch máu cùng sựtiết nhầy liên tục Tại thanh quản có phản xạ đóng mở của thanh môn theonhịp thở Phản xạ ho giúp tống dị vật ra khỏi đường thở

+ Niêm mạc khí quản là biểu mô trụ có lông chuyển Có khoảng

250-270 lông mao ở mỗi tế bào Các nhung mao này luôn rung chuyển với tần số

1000 lần/phút theo chiều hướng từ trong ra ngoài và từ dưới lên trên về phíahầu họng Tất cả các vật lạ cùng chất nhầy bị tống ra ngoài với vận tốc10nm/phút Hệ thống lọc này đã ngăn chặn phần lớn các vật thể lạ trên 5µmkhông lọt được vào phế nang

- Hệ thống thực bào và hàng rào miễn dịch

+ Lớp tế bào biểu mô nằm trên màng đáy thành phế nang gồm hai loạityp I và typ II Phế bào typ I tạo sunfactan, phế bào typ II chứa đựngfibronectin, globulin miễn dịch và đại thực bào

+ Lòng phế nang bình thường chứa nhiều tế bào miễn dịch gồm các đạithực bào phế nang, tế bào đơn nhân, lympho bào và các tế bào tham gia vàoquá trình viêm

+ Những vi sinh vật và vật lạ lọt vào phế nang lập tức sẽ bị tiêu diệt bởi

hệ thống đại thực bào, men tiêu thể và các yếu tố miễn dịch khác Các đạithực bào thông tin về kháng nguyên lạ cho tế bào T, chúng giải phóng ra cáccytokine thúc đẩy quá trình viêm

+ Lympho T sau khi nhân diện kháng nguyên sẽ hoạt hóa và biệt hóalympho B thành tương bào để sản xuất kháng thể đặc hiệu Sản phẩm khángthể được chuyển tới mô kẽ, lòng phế nang làm bất hoạt kháng nguyên

Các tế bào miễn dịch nằm rải rác ở các nơi trong phổi Khả năng huyđộng và phối hợp còn chậm chạp, quá trình đề kháng nhiễm trùng của trẻ cònyếu [11].

Tóm lại: Hệ hô hấp có rất nhiều cơ chế bảo vệ khác nhau nhưng chúng

quan hệ rất mật thiết và hoạt động hỗ trợ nhau để đạt được hiệu quả quantrọng nhất là chức năng tự bảo vệ Tuy nhiên, sự chưa hoàn thiện của hệthống phòng vệ trên là điều kiện thuận lợi để trẻ dễ bị nhiễm khuẩn hô hấp

1.3 Định nghĩa VP trẻ em

- Theo hình thái tổn thương VP được chia làm 3 loại :

+ Viêm phế quản phổi: là danh từ để chỉ tình trạng viêm nhiễm các phếquản nhỏ, phế nang và các tổ chức xung quanh phế nang Tổn thương viêmrải rác hai phổi làm rối loạn trao đổi khí, tắc nghẽn đường thở dễ gây SHH và

tử vong [3]

+ VP thùy: Tình trạng tổn thương nhu mô phổi thường chiếm một thùyphổi X-quang có hình đông đặc khu trú tại một thùy phổi

+ VP kẽ

- Theo hoàn cảnh mắc bệnh, VP được chia thành [12]:

+ VP cộng đồng: là VP ở ngoài cộng đồng hoặc 48 giờ đầu tiên nhập viện.+ VP bệnh viện: là các trường hợp VP xảy ra sau khi nhập viện 48 giờ

1.4 Viêm phổi trẻ em do vi khuẩn

1.4.1 Cơ cấu chung của các loài VK gây VP trẻ em [12]

Nguyên nhân VP do VK thường gặp theo lứa tuổi

- Trẻ sơ sinh: liên cầu B, trực khuẩn gram âm đường ruột, Listerriamonocytogent, Chlamydia trachomatis

- Trẻ 2 tháng đến 5 tuổi: phế cầu, H.influenza, M pneumonia (sau 3tuổi chiếm 1/3 trong số các nguyên nhân), tụ cầu…

- Trẻ ≥ 5 tuổi: M pneumonia (chiếm khoảng 50% các nguyên nhân),phế cầu, tụ cầu…

1.4.2 Các chủng VK chủ yếu gây VP ở trẻ em

1.4.2.1 Nhóm VK Gram dương

- Streptococcus pneumoniae: Năm 1883 Talamon phân lập được S.

Pneumoniae từ đờm và dịch chọc hút phổi và máu của những bệnh nhân VPcấplà 1 loại cầu khuẩn thường đứng thành đôi hình mắt kính hay hình ngọnnến, nên còn được gọi là song cầu, bắt màu Gram dương, có vỏ và không diđộng Vỏ polysaccharide là cơ sở duy nhất cho sự phân loại và là yếu tố độclực duy nhất được biết Có 90 týp huyết thanh phế cầu khuẩn (pneumococci)

đã được nhận biết Phế cầu týp 23 gây bệnh phổ biến nhất Vỏ của phế cầu làyếu tố độc lực quan trọng và có tính quyết định trong bệnh sinh Vỏ ức chế sựthực bào, tạo điều kiện cho VK tồn tại, nhân lên trong tổ chức vật chủ và sinhbệnh Vỏ kích thích tạo kháng thể đặc hiệu loài, có tính bảo vệ vật chủ thôngqua việc tăng khả năng thực bào, giết VK ngay ở trong tế bào bởi các BC đanhân Phế cầu khuẩn phát triển tốt trong các môi trường lỏng và trên các môitrường thạch Tryptocasein soya có bổ xung 5% máu (cừu, ngựa, thỏ) đã lấyhết tơ huyết [13]

Phế cầu là nguyên nhân VK phổ biến gây VP cộng đồng ở trẻ em Phếcầu có trong dịch tiết mũi, họng của người bệnh Người khỏe mạnh cũng cóthể mang phế cầu ở đường hô hấp trên Hiện nay tỷ lệ nhập viện của VP dophế cầu đã giảm do có vắc xin phòng bệnh và phế cầu hiện còn nhạy cảm vớiAmoxicillin/clavulanic acid [6]

Bệnh thường khởi phát đột ngột với dấu hiệu sốt cao, ho, đau ngựcthường thấy ở trẻ lớn Trẻ nhỏ thường khởi phát ban viêm long đường hô hấptrên nhẹ rồi đột ngột sốt, kích thích, khó thở và có thể tím Khám thấy có hộichứng đông đặc, các ran phế quản, ran ẩm Xquang phổi có thể thấy các vùngđông đặc Mờ một thùy phổi ít gặp ở trẻ nhỏ Có thể có phản ứng màng phổi[3], [14].

- Staphylococcus aureus: có dạng cầu khuẩn gram dương,không có vỏ, không có nha bào, thường khu trú trên da và các hốc tựnhiên ở người Sự nguy hiểm của S.aureus là khả năng sinh nhiều loạiđộc tố Tổn thương mô bệnh học là các đám hoại tử chảy máu, tạothành ổ áp xe Các ổ áp xe nằm rải rác khắp các nơi trong nhu mô phổi,

cơ thể, tiến triển xen kẽ, dai dẳng [7] Lâm sàng trẻ có biểu hiện nhiễmtrùng, nhiếm độc, ho, khó thở, gõ phổi đục từng vùng, hội chứng tràndịch, tràn khí màng phổi, rối loạn tiêu hóa, chướng bụng, có thể có biểuhiện của nhiễm trùng da do tụ cầu đang tiến triển hoặc trước đó khoảng

10 ngày Xquang phổi có các nốt mờ tập trung, bóng hơi tụ cầu, tràndịch, tràn khí màng phổi [3]

- Streptococcus mitis: Là VK Gram dương, thuộc nhóm liên cầu α có khảnăng tiết chất mitilysin gây tán huyết, bình thường S mitis khu trú lượng lớntrong miệng, họng khi có điều kiện gây nhiễm trùng đường hô hấp đặc biệt làgây viêm amydan cấp, gây viêm nội tâm mạc nhiễm trùng, hay các nhiễmkhuẩn hô hấp cộng đồng S mitis chưa đề kháng với Penicillin, nhưng đôi khithất bại điều trị với Penicillin do VK được các VK tụ cầu tiết men beta-lactamase cùng tồn tại trong họng [3]

1.4.2.2 Nhóm VK Gram âm

- Haemophilus influenzae: là một loại cầu trực khuẩn Gram âm thuộc tộc Haemophilus, được phát hiện lần đầu trong bệnh phẩm đờm của một bệnh

nhân VP ở vụ dịch cúm năm 1882 bởi Robert Pfeifer Tên VK là sự kết hợp

của đặc tính phát triển cần các yếu tố có ở máu (Haemophilus: ưa máu) và có mối liên quan lịch sử với cúm (influenzae) của VK về hình thể H Influenza có

kích thước khoảng l-1.5µm, có vỏ mang tính kháng nguyên tạo ra được khángthể đặc hiệu với 6 typ huyết thanh từ a đến f Trong đó 95% chủng gây bệnh

là typ b [15] Tổn thương mô bệnh học của VP do H Influenzae thường có

tính chất lan tỏa không khu trú thành từng thùy hay phân thùy [16] Hình ảnh

tế bào biểu mô hư hoại hàng loạt, tổ chức kẽ xung huyết, thâm nhiễm rất nhiều

tế bào viêm như BC đa nhân, lympho bào.Biểu hiện lâm sàng VP do

H.influenzae rất đa dạng H Influenzae hay gây VP ở trẻ dưới 3 tuổi, nhất là

những bệnh nhân có tình trạng thiếu hụt hay suy giảm miễn dịch Hình ảnh tổn

thương VP do H Influenzae trên Xquang là các đám, nốt mờ lan tỏa khắp 2

phổi Hiếm khi gặp hình ảnh VP thùy

Nuôi cấy khó, chỉ trên môi trường có sẵn các yếu tố chứa sắt Là VKhiếu khí, mọc tốt hơn khi có CO2 lúc mới phân lập Tốt nhất trên môi trườngchocolat, không gây tan máu

- Moraxella catarrhalis: Được Morax phát hiện đầu tiên vào năm 1896, là

VK có hình thái song cầu khuẩn gram âm, gây bệnh nhờ nội độc tố VKkhông có khả năng sinh ngoại độc tố và các enzyme ngoại sinh [15] Điềukiện thuận lợi để M catarrhalis gây bệnh là tình trạng suy giảm miễn dịch, sửdụng corticoid dài ngày Hình ảnh trên Xquang là các đám mờ xen lẫn cácbóng khí ở nhu mô phổi biến chứng là tràn dịch màng phổi, tắc nghẽn gâykhí phế thũng hay nhiễm khuẩn máu

- Klebsiella pneumoniae: là VK Gram âm có vỏ, bền vững trong vật

chủ [15] Lâm sàng: bệnh thường khởi phát cấp tính và gây phá huỷ nặngnhu mô phổi Triệu chứng thường gặp là rét run, sốt cao, ho khạc đờm, đau

ngực Đờm giống “mứt nho đặc (currant jelly)” Hình ảnh Xquang điển hình

là đông đặc cả thuỳ với rãnh liên thuỳ vồng xuống giống như "cánh cung".

Biến chứng hay gặp là áp xe phổi, mủ màng phổi Tỷ lệ tử vong cao, có thểtới 20-50%

- Pseudomonas aeruginosa: là trực khuẩn Gram âm, di động, tạo nhiềuloại sắc tố, trong đó có pyocianin làm cho khuẩn lạc có màu xanh Nội độc tốnằm ở vách tế bào, có vai trò quan trọng trong các trường hợp sốc nhiễmkhuẩn VP do P.aeruginosa thường xảy ra ở những người bị suy giảm cơ chếbảo vệ đường thở P aeruginosa rất ít khi gây VP ở cộng đồng, nếu có thườngxảy ra ở bệnh nhân mắc bệnh phổi mạn tính hoặc những bệnh nặng khác.Hình ảnh tổn thương mô bệnh học thường là các ổ áp xe nhỏ, rải rác khắpphổi Một số trường hợp nặng có tổn thương màng phổi kèm theo Bệnh cảnhthường rất nặng nề Bên cạnh tình trạng nhiễm khuẩn phổi là triệu chứngnhiễm khuẩn, nhiễm độc toàn thân [7]

1.4.3 Cơ chế bệnh sinh của VP do VK

Đường vào gây VP bao gồm: Đường hô hấp, đường máu, đường kếcận Trong đó chủ yếu là qua đường hô hấp Quá trình gây bệnh VP của VKphải trải qua 4 giai đoạn như sau:

- Nhiễm khuẩn: Ở người, VP có thể do hít VK gây bệnh hoặc do các

VK cư trú ở đường hô hấp trên tràn xuống Bất kỳ VK nào muốn gây bệnh ởphổi, trước tiên phải tránh được bẫy của màng nhày để không bị đẩy ra ngoàinhờ chuyển động có hướng của các rung mao hoặc nhờ phản xạ ho và hắt hơi.Nếu như tồn tại chúng sẽ lắng đọng ở các phế nang

- Bám dính vào bề mặt tế bào niêm mạc đường hô hấp: Các VK gây

bệnh VP đều có cấu trúc đặc biệt, có lông (pili) hoặc các tua (fimbriae)- bản chất

là glycoprotein, cho phép VK bám dính vào bề mặt tế bào Tuy nhiên, các VK

không dễ dàng bám dính khi lớp tế bào biểu mô còn nguyên vẹn nhờ lớp dịchnhày phế nang có chứa một số enzym thuỷ phân và IgAs.

- Xâm nhập: xâm nhập vào mô là cơ chế gây bệnh chủ yếu của các VK

gây bệnh VP Sau khi đó bám dính, các VK có thể bị thực bào hoặc bị diệtnhờ hệ thống bảo vệ tại chỗ của phổi Các IgAs, lactoferin, lysozyme,interferon, 1 - antitrypsin và bổ thể có tác dụng phân giải một số thành phầncủa vách tế bào hoặc một số enzym của VK Đại thực bào phế nang, tế bàodiệt NK (natural kill) và lympho TC (cytotoxic cell) cũng đóng vai trò quantrọng chống lại VK gây bệnh Nếu như các VK chống lại được hiện tượngthực bào, không bị phân giải, chúng sẽ nhân lên với số lượng đủ lớn, xâmnhập vào nhu mô phổi và gây bệnh VK xâm nhập là do chúng có khả năngtiết ra một số độc tố và enzym

- Sinh độc tố: có 2 loại: nội độc tố và ngoại độc tố.

 Ngoại độc tố: Một số VK Gram dương và Gram âm có khả năng sinhngoại độc tố như Staphylococci, Streptococci, E.coli, Đặc tính quan trọngcủa ngoại độc tố là chúng được tiết ra môi trường xung quanh chứ không gắnvào vách tế bào như nội độc tố.Bản chất ngoại độc tố là polipeptid được mãhoá bởi gen nằm trên plasmid Các polipeptid này có 2 chuỗi (domans): mộtchuỗi gắn vào màng tế bào còn chuỗi kia vào trong tế bào và phát huy tácdụng độc tế bào Trừ ngoại độc tố của VK bạch hầu có tác dụng gây độc các

tế bào đường thở, còn các ngoại độc tố khác không có tác dụng này Do vậy,gây bệnh bằng ngoại độc tố không phải là cơ chế gây bệnh chủ yếu của các

VK đường hô hấp

 Nội độc tố: Nội độc tố là những thành phần của vách tế bào VKGram âm và chỉ những chủng VK Gram âm mới có nội độc tố, mà bản chất làlipopoly saccharid (LPS) Các gen mã hoá cho quá trình tổng hợp LPS nằmtrên nhiễm sắc thể hoặc cú thể trên plasmid hoặc trên ADN bacteriophage Nội

độc tố không trực tiếp gây độc tế bào của tổ chức mà thông qua các cytokin nhưinterleukin - 1, TNF (tumor necrosis factor) do đại thực bào được hoạt hoá bởiLPS sản sinh ra, TNF phát huy toàn bộ tác dụng độc của nội độc tố.

Như vậy khả năng gây bệnh ở phổi của VK phụ thuộc vào số lượng VKxâm nhập, các yếu tố độc lực của chúng và một yếu tố rất quan trọng đó làđáp ứng miễn dịch chống nhiễm khuẩn của cơ thể

1.4.4 Chẩn đoán viêm phổi do vi khuẩn

1.4.4.1 Triệu chứng lâm sàng

* Triệu chứng toàn thân

Hội chứng nhiễm trùng: Sốt nhẹ hoặc sốt cao, có thể rét run Đôi khi có thểgặp tình trạng hạ thân nhiệt đối với những trẻ bị bệnh quá nặng như: trẻ sơsinh, trẻ suy dinh dưỡng nặng [3]

* Xét nghiệm huyết học: BC máu ngoại vi (đặc biệt là tỷ lệ đa nhân

trung tính) thường tăng cao khi VP do VK, bình thường nếu do virus hoặc VKkhông điển hình [12] Nghiên cứu về sự khác nhau giữa VP do căn nguyên

VK và virus, Vikki (2002), Don M và cs (2009) cùng có nhận xét: tỷ lệ cácbệnh nhi có số lượng BC và tốc độ máu lắng tăng không khác nhau giữa hainhóm bệnh nhi VP do VK và do virus [18], [19]

* Xét nghiệm sinh hóa:

- CRP (C Reactive Protein): CRP bản chất là protein miễn dịch có vaitrò quan trọng trong giai đoạn cấp thuộc hệ thống đáp ứng miễn dịch khôngđặc hiệu

CRP được phát hiện vào những năm 1930 bởi Tilet và Francis trongmột nghiên cứu phản ứng huyết thanh bệnh nhân với VK phế cầu Trong giaiđoạn cấp của nhiễm phế cầu, huyết thanh của người bệnh bị kết tủa bởi mộtphần của Polysaccharid ở vỏ phế cầu (phần C) Vì vậy, người ta gọi proteinnày là C-Reactive Protein (CRP), bình thường CRP < 6 mg/l

CRP tăng ngay từ 6 giờ đầu tiên khi có quá trình viêm, nồng độ đỉnhđạt được ở 48-50 giờ và trở về bình thường khi hết viêm, mức độ tăng củaCRP tương ứng với mức độ nhiễm khuẩn nặng trên lâm sàng Hiện nay xétnghiệm CRP vẫn được sử dụng để chẩn đoán quá trình viêm nhiễm, nó gópphần định hướng khi cần quyết định có sử dụng KS hay không [19], [20]

* X-quang phổi: có các đám mờ nhỏ không đều, rải rác hai phổi, chủ

yếu tập trung ở rốn phổi, cạnh tim, có thể tập trung ở một thùy hoặc phânthùy phổi Có thể có các biến chứng như ứ khí phổi, xẹp phổi, tràn dịch, trànkhí màng phổi… [3] Hình ảnh tổn thương trên Xquang vẫn còn tồn tại vàituần sau khi mất hết các triệu chứng lâm sàng Ngược lại, bệnh cảnh lâm sàngrất nặng nề nhưng trên Xquang không phản ánh tương xứng

* Xét nghiệm VK

Từ bệnh phẩm dịch tiết của đường hô hấp như dịch tỵ hầu tiến hànhnuôi cấy phân lập các vi sinh vật gây bệnh trực tiếp, có vai trò rất lớn trongchẩn đoán và điều trị VP do VK Một số VK yếm khí, Mycoplasma,Chlamydia, nấm không thể nuôi cấy bằng phương pháp thông thường được

- Điều trị các rối loạn nước, điện giải, thăng bằng kiềm toan

- Điều trị các biến chứng (nếu có)

Trẻ bị VP nặng có thể kèm theo biểu hiện mất nước và rối loạn điệngiải do sốt cao, nôn, tiêu chảy, thở nhanh vì vậy việc bồi phụ nước và điệngiải cũng là một biện pháp điều trị hỗ trợ.

Đảm bảo dinh dưỡng đầy đủ cho trẻ để tránh hạ đường máu, đảm bảonăng lượng, duy trì thân nhiệt, các chức năng sống và điều trị các biến chứngkhác nếu có

1.5 Tình trạng kháng KS của VK

1.5.1 Giới thiệu một số nhóm KS và cơ chế tác dụng, cơ chế đề kháng [21]

1.5.1.1 Nhóm β-lactam

Về cấu trúc đều có vòng β-lactam

Về cơ chế đều gắn với transpeptidase (hay PBP: Penicilin BindingProtein), enzym xúc tác cho sự nối peptidoglycan để tạo thành vách VK Cácβ-lactam và KS loại glycopeptid (như Vancomycin) tạo phức hợp bền vữngvới transpeptidase

Các KS nhóm β-lactam được chia thành 4 phân nhóm dựa theo cấu trúchóa học:

- Các penam: vòng A có 5 cạnh bão hòa, gồm các penicillin

và các chất phong tỏa β-lactam

- Các cephem: vòng A có 6 cạnh không bão hòa, gồm các cephalosporin

- Các penem: vòng A có 5 cạnh không bão hòa, gồm cácimipenem, ertapenem

- Các monobactam: không có vòng A, là KS có thể tổnghợp như aztreonam

 Các Penicillin

- Penicilin G: là nhóm thuốc tiêu biểu, được tìm ra đầu tiên

Có tác dụng tốt trên cầu khuẩn, không có tác dụng trên tụ cầu tiếtpenicillinase và trên trực khuẩn gram âm

- Dẫn xuất của Penicilin G: Penicilin G có nhược điểm làtiêm nhiều lần để đạt nồng độ diệt khuẩn Vì vậy người ta tìm ra cá dẫnxuất có tác dụng kéo dài

- Penicillin V: có nhóm phenoxy giúp phân tử thuốc chốngchọi với môi trường acid, vì vậy có thể dùng đường uống

- Penicillin bán tổng hợp: là các KS thường gặp nhưAmpicilin, Amoxicilin và các Penicillin có phổ tác dụng rộng

Carboxypenicilin và Ureidopenicilin là các KS quan trọng được dùngđiều trị các nhiễm khuẩn nặng do trực khuẩn gram âm như trực khuẩn mủxanh, Proteus, Enterobacter, VK kháng penicillin và ampicilin Thường lànhiễm khuẩn mắc phải tại bệnh viện, nhiễm khuẩn sau bỏng, nhiễm khuẩn tiếtniệu, VP Các KS này đều là bán tổng hợp và vẫn bị penicililnase phá hủy

 Các Cephalosporin:

Được chiết xuất từ nấm cephalosporin hoặc bán tổng hợp, đều là dẫnxuất của amino-7-cephalosporanic, có mang vòng β-lactam Tùy theo tácdụng kháng khuẩn, chia thành 4 thế hệ:

- Cephalosporin thế hệ 1:

Có phổ kháng khuẩn gần với methicillin và penicillin A Tác dụng tốttrên cầ khuẩn và trực khuẩn gram dương, kháng được penicilinase của tụ cầu.

Có tác dụng trên một số trực khuẩn gram âm, trong đó có các trực khuẩnđường ruột như Salmonella, Shigella

- Cephalosporin thế hệ 2Hoạt tính kháng khuẩn trên gram âm đã tăng, nhưng còn kém thế hệ 3.Kháng được cephalosporinase Sự dung nạp thuốc tốt hơn

- Cephalosporin thế hệ 3Tác dụng trên cầu khuẩn gram dương kém thế hệ 1, nhưng tác dụngtrên các khuẩn gram âm, nhất là trực khuẩn đường ruột, kể cả chủng tiết β-lactamase thì mạnh hơn nhiều

- Cephalosporin thế hệ 4Phổ kháng khuẩn rộng và vững bền với β-lactamase hơn thế hệ 3, đặcbiệt chỉ định trong nhiễm trực khuẩn gram âm đã kháng với thế hệ 3

 Các chất ức chế β-lactamase

Là những chất có tác dụng KS yếu, nhưng gắn không hồi phục với lactamase và có ái lực với β-lactam, cho nên khi phối hợp với KS nhóm β-lactam sẽ làm vững bền và tăng cường hoạt tính kháng khuẩn của KS này

Được dùng trong nhiễm khuẩn sinh dục – tiết niệu, đường hô hấp dưới,

mô mềm, xương khớp, nhiễm khuẩn bệnh viện

 Monobactam Aztreonam

Kém tác dụng trên khuẩn gram dương và kỵ khí Trái lại tác dụng mạnhtrên khuẩn gram âm, tương tự như cephalosporin thế hệ 3 hoặcaminoglycosid

1.5.1.2 Nhóm Aminoglycosid

Là các dẫn xuất chứa vòng aminozid có 2 loại: lạo chiết xuất từ dịchnuôi cấy vi sinh vật và loại bán tổng hợp Aminoglycosid có tác dụng diệtkhuẩn do ức chế tổng hợp protein VK ở mức Ribosom

- Stretomycin là thuốc ưu tiên điều trị lao

- Các Aminoglycosid khác chủ yếu là diệt trực khuẩn gram

- Lincomycin dùng chủ yếu diệt các cầu khuẩn gram dương

- Clindamycin chủ yếu dùng để điều trị các VK kỵ khí, cókhi kết hợp với Aminoglycosid để diệt trực khuẩn gram âm

- Sự đề kháng KS nhóm này chủ yếu do thay đổi vị trí đích.

1.5.1.4 Nhóm Marcrolid

Nhóm này đều lấy từ nấm Streptomycete có cơ chế và phổ tác dụnggần giống nhau, được chia làm 2 nhóm:

- Marcrolid chính thức nhiều nhánh methyl ở vòng lacton

- Marcrolid nhiều đường nối đôi có 4 vòng lacton lớnthường là các thuốc chống nấm

- Co chế tác dụng: Marcrolid chủ yếu là kìm khuẩn nhưngcũng có thể diệt khuẩn trên những chủng nhạy nhất như cầu khuẩngram dương nếu nồng độ cao

- Sự đề kháng nhóm này chủ yếu bằng đích tác dụng, sinhenzyme bất hoạt và cơ chế bơm ngược

1.5.1.5 Nhóm Phenicol

Chloramphenicol phân lập từ nấm Streptomyces venezuellae Hiện nay

đã tổng hợp được Thiamphenicol có được động học và dung nạp tốt hơnChloramphenicol

Co chế tác dụng: gắn vào ribosom VK làm ức chế tổng hợp protein

VK, là thuốc kìm khuẩn nhưng có thể diệt khuẩn trên một số VK gây bệnhnhư: H influenza, S pneumonia…

1.5.1.6 Nhóm Quinolon

 Quinolon kinh điển: là các acid yếu không tan trong nước gồm cácacid như nalidixic, oxoniloic,trong cấu trúc phân tử không có Flo và nhâniperazin

Cơ chế tác dụng: acid Nalidixic ức chế tổng hợp AND VK, nó gắn vàocác AND gynase là các enzyme tham gia tạo dây xoắn AND, nó còn ức chếtổng hợp mARN làm ngừng tổng hợp protein VK.

Acid Nalidixic tác dụng kìm khuẩn ở nông độ cao nhưng diệt khuẩn ởnông độ thấp do nồng độ cao nó ức chế tổng hợp ARN mạnh hơn AND còn ởnồng độ thấp thuốc lại ức chế sự ưu tiên tổng hợp AND

Các Quinolon kinh điển phổ tác dụng hẹp chủ yếu với trực khuẩn gram

âm đường ruột

 Các Quinolon mới: có cấu tạo gần giống quinolon kinh điển tuy vậytrong cấu trúc phân tử có them Flo và nhân piperazin nên gọi làFluoroquinolon

Cơ chế tác dụng giống quinolon kinh điển nhưng phổ tác dụng rộnghơn, còn có cả tác dụng với cầu khuẩn gram dương

VK kháng các quinolon do: biến dị làm thay đổi khả năng liên kếtcủa đích VK, cơ chế đào thải tích cực, sự giảm tính thấm của thuốc quamàng bào tương

15.1.7 Các Glycopeptid

 Vancomycin và Teicoplamin

Là những glycopeptid ức chế một trong những giai đoạn cuối của tổnghợp vách VK, chỉ tác dụng trên VK gram dương, độc tính của thuốc cao nênchỉ dùng trong nhiễm tụ cầu nặng mà kháng hết tất cả các loại KS khác hoặccầu khuẩn ruột gây nhiễm khuẩn huyết và viêm màng trong tim

VK kháng Vancomycin do thay đổi đích ở thành của các glycopeptidlàm KS không thấm vào thành VK được

 Fosfomycin

Chiết xuất từ steptomyces fradiae Tác dụng lên vách VK

Fosfomycin có phổ tác dụng rộng, tác dụng với tụ cầu vàng, liên cầu,phế cầu, trực khuẩn mủ xanh, acinetobacter

VK kháng Fosfomycin do một plasmid sinh polypeptide xúc tác cho sựtạo thành sản phẩm không có hoạt tính

1.5.1.8 Các nhóm KS khác

Các nhóm KS này ít được sử dụng để điều trị VP do VK ở trẻ em như:

nhóm Tetracyclin, dẫn xuất Nitrofuran, nhóm 5- Nitro- Imidazol…

1.5.2 Các cơ chế đề kháng với KS của VK gây bệnh

Bất kỳ loại VK nào cũng có khả năng đề kháng tự nhiên với một số loại

KS nhất định Hiện tượng đề kháng tự nhiên là đề kháng của chủng loài Ví

dụ Pseudomonas không chịu tác dụng của Penicillin, Escheria không chịu tácdụng của Erythromycin

Một VK được coi là đề kháng khi nó có thể nhân lên với sự có mặt của

KS đặc hiệu với chúng ở nồng độ thông thường Sự đề kháng này được coi là

đề kháng mắc phải Cơ chế như sau:

1.5.2.1 Cơ chế mắc phải gen đề kháng

Đề kháng mắc phải là kết quả của những biến đổi nhiễm sắc thể trong

tế bào VK hoặc nhận được gen đề kháng mới

- Đột biến nhiễm sắc thể có tính bền vững vì di truyền đượcsang thế hệ sau Sự đề kháng sẽ xảy ra với một hoặc nhiều KS trongcùng một nhóm hoặc có thể gặp đột biến kép 2 KS của 2 nhóm khácnhau

- Thu được thông tin di truyền: là phương thức cơ bản làmxuất hiện đề kháng KS của VK

1.5.2.2 Cơ chế hóa sinh của sự đề kháng

Có 4 cơ chế chính gây đề kháng KS của VK [21]:

 Ức chế bằng enzyme

- VK sản xuất ra enzyme gây phân hủy hoặc làm bất hoạtKS

- Sự sinh men β-lactamase:

+ Các β-lactamase là các men do VK sinh ra và lây truyền theo conđường nhiễm sắc thể hoặc plasmid Các men này đề kháng KS rất hiệu quả,chúng làm bất hoạt các thuốc nhóm β-lactam bằng cách phá hủy nối amidecủa vòng β-lactam KS nhóm β-lactam được sử dụng nhiều nhất để điều trịnhiễm trùng hô hấp nên vấn đề đề kháng ở nhóm nyà rất đáng lo ngại.Staphylococcus aureus và các cầu khuẩn gram dương đường ruột là các tácnhân gây bệnh thường hay sinh men β-lactamase lây truyền qua plasmid nhất

và chúng gây thủy phân KS nhóm Penicillin hoặc Cephalosporin Các trựckhuẩn gram âm, đặc biệt là gram âm đường ruột, sản xuất nhiều loại men β-lactamase, được phân thành nhiều nhóm nhỏ và chúng liên tục được phát hiện

ra các nhóm mới

+ Gần đây, việc sản xuất quá mức các men Cephalosporinase ở cấp độrất cao đã tạo nên một loại đề kháng với các Cephalosprin thế hệ 3.Các mennày không phân hủy KS mà ức chế sự tiếp cận của KS tại các vị trí tác dụng.Thêm nữa, việc sản sinh các men carbapenemase bởi các VK gram âm làmcho VK đề kháng với tất cả các thuốc nhóm β-lactam, bao gồm cả KS nhómCarbapenem

Tóm lại, việc tăng dần đề kháng với các KS nhóm Penicillin, với nhómCephalosporin thế hệ 1, 2 và 3 và làm giảm hiệu quả các thuốc ức chế men β-lactamase, đồng thời với việc sản sinh men Carbapenemase gây tình trạng rấtkhó khăn trong lựa chọn KS nhóm β-lactam điều trị trong tình hình bệnhnhiễm trùng ngày càng phức tạp