Chuyên đề một số hệ phân tán đặc biệt hóa lý dược

Báo cáo Hóa lý dược MỤC LỤC I GIỚI THIỆU 1 Hóa lý Hóa lý dược Sơ lượt lịch sử phát triển Hóa Lý II HỆ PHÂN TÁN Khái niệm 1.1 Hệ phân tán 1.2 Hệ phân tán dị thể 1.3 Hệ phân tán đồng thể 1.4 Các loại hệ phân tán Thành phần đặc điểm chung hệ phân tán 2.1 Thành phần 2.2 Đặc điểm chung III HỖN DỊCH THUỐC Khái niệm Đặc điểm 2.1 Về thành phần 2.1.1 Dược chất (pha phân tán) 2.1.2 Chất dẫn (môi trường phân tán) 2.1.3 Các chất khác 2.2 Về hình thái cảm quan 2.3 Về cách gọi tên Phân Loại Phương pháp điều chế hỗn dịch 4.1 Phương pháp phân tán 4.1.1 Nguyên tắc 4.1.2 Tiến hành 4.1.3 Phương pháp điều chế hỗn dịch IBUPROFEN 10 4.2  Nhóm Phương pháp ngưng kết 14 Trang i Báo cáo Hóa lý dược 4.3 Bột cốm pha hỗn dịch thuốc 15 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định vật lý hỗn dịch 15 5.1 Tính thấm dược chất rắn không tan 15 5.2 Sự sa lắng tiểu phân hỗn dịch 18 5.3 Các tiểu phân tập hợp 18 5.4 Sự kết tinh 20 5.5 Sự kết dính tiểu phân lên thành bao bì, chai lọ 20 5.6 Các chất tăng độ ổn định 20 Ưu - Nhược Điểm 20 6.1 Ưu Điểm 20 6.2 Nhược điểm 20 IV NHŨ TƯƠNG 21 Khái niệm 21 Đặc điểm 21 2.1 Về thành phần 21 2.1.1 Pha dầu 21 2.1.2 Pha nước 22 2.1.3 Chất nhũ hóa 22 2.2 Về hình thái cảm quan 25 Phân loại 26 3.1 Theo kiểu nhũ tương 26 3.2 Theo nguồn gốc 26 3.3 Theo nồng độ pha phân tán 27 3.4 Theo kích thước pha phân tán 27 3.5 Theo đường sử dụng 27 Phương pháp điều chế nhũ tương 27 4.1 Phương pháp keo ướt (Thêm pha nội vào pha ngoại) 27 4.2 Phương pháp keo khô (Thêm pha ngoại vào pha nội ) 28 4.3 Các phương pháp đặc biệt 29 4.3.1 Trộn lẫn pha sau đun nóng 29 4.3.2 Phương pháp xà phịng hóa trực tiếp 30 4.3.3 Phương pháp dùng dung môi chung 30  Nhóm Trang ii Báo cáo Hóa lý dược 4.3.4 Nhũ hóa tinh dầu vàc chất dễ bay 31 Đóng gói bảo quản 31 Các yếu tố ảnh hưởng đến hình thành bền vững nhũ tương 32 6.1 Tính thấm dược chất khơng tan 32 6.2 Ảnh hưởng chênh lệch tỷ trọng pha 33 6.3 Ảnh hưởng kích thước tiểu phân pha phân tán 33 6.4 Ảnh hưởng độ nhớt môi trường phân tán 33 6.5 Ảnh hưởng sức căng liên bề mặt pha lỏng không đồng tan 33 6.6 Ảnh hưởng tỉ lệ pha phân tán 34 6.7 Ảnh hưởng chuyển động Brown 34 6.8 Ảnh hưởng chất nhũ hóa 35 6.9 Ảnh hưởng thời gian phân tán cường độ lực gây phân tán 35 6.10 Ảnh hưởng nhiệt độ, pH chất điện giải 35 Cơ chế nhũ hóa chất nhũ hóa nguyên nhân không thành công điểu chế nhũ tương 35 7.1 Cơ chế nhũ hóa 35 7.2 Nguyên nhân không thành công điểu chế nhũ tương 36 Ưu - Nhược Điểm 37 V 8.1 Ưu điểm 37 8.2 Nhược điểm 38 GEL 38 Khái niệm 38 Thành phần 38 Phương pháp điều chế 39 3.1 Phương pháp hòa tan 39 3.2 Phương pháp trộn đơn giản 39 Độ ổn định gel 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO 41  Nhóm Trang iii Báo cáo Hóa lý dược DANH MỤC HÌNH  Hình Hệ phân tán Hình Hệ đồng thể Hình Hệ dị thể Hình Qui trình điểu chế hỗn dịch quy mô sản xuất lớn Hình Qui trình điểu chế hỗn dịch quy mô sản xuất nhỏ 10 Hình Trạng thái đóng bánh (a) kết xốp (b) hỗn dịch 19 Hình Các kiểu nhũ tương 26 Hình Sự chuyển trạng thái cấu trúc tiểu phân tán gel 38 DẠNH MỤC BẢNG  Bảng Một số tá dược dùng điều chế hỗn dịch Bảng Một số tá dược keo thân nước 16 Bảng Một số chất diện hoạt 17 Bảng Một số tá dược vô hạt mịn 18 Bảng :Các tính chất đặc trưng dỗn dịch tùy theo trạng thái tập hợp 19 Bảng Mốt số chất nhũ hóa 23  Nhóm Trang iv Báo cáo Hóa lý dược GIỚI THIỆU I Hóa lý Hóa lý dược Hóa Lý mơn khoa học trung gian Hóa học Vật lý, nghiên cứu mối quan hệ hai dạng biến đổi hóa học vật lý, tính chất hóa lý với thành phần hóa học cấu tạo vật chất, nghiên cứu chế, tốc độ trình biến đổi yếu tố ảnh hưởng đến q trình Hóa Lý hình thành trình phát triển phân ngành liên quan hóa học Bốn ngành hóa học lớn tồn Hóa Vơ cơ, Hóa Hữu cơ, Hóa Phân tích Hóa Lý Khoa học phát triển cao có xen phủ lẫn ngành Ngày Hóa Lý coi mơn khao học liên ngành, ngày thâm nhập đan xen vào ngành liên quan đến hóa học luyện kim, mỏ, địa chất, mơi trường, hóa thực phẩm, vật liệu, y dược góp phần tích cực thúc đẩy tiến ngành Sơ lượt lịch sử phát triển Hóa Lý Khái niệm ‘Hóa Lý’ đưa năm 1752, khoa học thực hình thành phát triển vào kỷ XIX, kỉ XX thời kỳ phát triển nội dung chuyên sâu Hóa Lý Lịch sử phát triển Hóa Lý tóm tắt sau: Nhiệt động học đời gắn liền với lịch sử chế tạo động nhiệt Nguyên lý nguyên lý nhiệt động học rút từ nghiên cứu nhà khoa học Carnot (1796 – 1832), Clausisus (1822-1888), Thomson (1824 – 1907) Cân pha quy tắc pha Gibbs công bố 1878, Van’t Hoff (1884) đưa nguyên lý cân đồng thể Hess (1840) nghiên cứu hiệu ứng nhiệt phản ứng hóa học Thomson Berthelot có nhiều nghiên cứu nhiệt hóa học Trong kỷ XX, nhiệt động học tập trung nghiên cứu phản ứng hóa học Nerst (1901 – 1911) đưa nguyên lý nhiệt động học giúp cho việc tính tốn đại lượng nhiệt động học nhiều pản ứng dễ dàng Lý thuyết dung dịch nghiên cứu nhiều kỷ XIX Hiện tượng thẩm thấu Nohe (1748), Traube (1867), Van’t Hoff (1845 – 1920) nghiên cứu Roault (1830 – 1910) thiết lập định luật áp suất dung dịch  Nhóm Trang Báo cáo Hóa lý dược Thuyết điện ly Arrhrnius đưa 1889, Nerst phát triển đưa lý thuyết thể điện tích Gibbs đưa khái niệm hoạt độ thay cho nồng độ ion dung dịch Lý thuyết thể điện cực thúc đẩy sữ nghiên cứu pin điện hóa học Trong kỷ XX nhà khoa học ý sâu nghiên cứu lý thuyết chất điện ly mạnh, lớp điện kép động học q trình điện cực Động hóa học nghiên cứu tốc độ phản ứng hữu pha lỏng với mở đầu Williamson, Willbelmi (1812-1864), Berthlot, Guldberg, Waage (1822 – 1902) Van’t Hoff Arrhrnius năm 1880 đưa khái niệm lượng hoạt hóa, giải thích ý nghĩa bậc phản ứng sở lý thuyết động học Trong kỷ XX đối tượng nghiên cứu tập trung vào phản ứng phức tạp phản ứng quan hóa với cơng trình Bondestein (1871 – 1942), Einstein (879 – 1955) Phản ứng dây chuyền Semenov (1896) Hinshelwood (1926) nghiên cứu Lý thuyết tốc độ tuyệt đối phản ứng hóa học Eyring, Evans Polanyi nghiên cứu năm 1940 Trong kỷ XXI, cơng trình nghiên cứu hóa lý liên quan chặt chẽ với công nghệ sinh học Đặc biệt cấu trúc cách điều chế hệ chứa tiển phân micro, nano quan tâm nghiên cứu vi nhũ tương, vi nang, siêu vi nang, siêu vi cầu, liposom ứng dụng rộng rãi cơng nghệ thực phẩm, hóa mỹ phẩm, y dược, II HỆ PHÂN TÁN Khái niệm 1.1 Hệ phân tán Là hệ có cấu tạo từ pha trở lên Trong hệ, pha trạng thái chia nhỏ gọi pha phân tán phân bố pha có tính liên tục gọi mơi trường phân tán Khi pha phân tán phân bố môi trường tạo thành hệ đồng nhất, khơng có bề mặt phân cách gọi hệ phân tán đồng thể (ví dụ: dung dịch nước muối)  Nhóm Trang Báo cáo Hóa lý dược Pha phân tán Hình Hệ phân tán 1.2 Hệ phân tán dị thể Là hệ có cấu tạo từ pha trở lên, pha không đồng với Giữa pha phân tán mơi trường phân tán có bề mặt phân cách Hình Hệ dị thể 1.3 Hệ phân tán đồng thể Là hệ phân tán khơng có bề mặt phân chia pha mà qua bề mặt tính chất hóa – lý hệ biến đổi đột ngột Hình Hệ đồng thể 1.4 Các loại hệ phân tán - Dung dịch thật hệ phân tán đồng thể chứa hạt pha phân tán có kích thước nhỏ nm  Nhóm Trang Báo cáo Hóa lý dược - Hệ phân tán keo: hệ phân tán vi dị thể chứa hạt pha phân tán có kích thước từ 1nm đến 100 nm phân tán môi trường phân tán - Hệ bán keo: hệ chứa tiểu phân pha phân tán rắn phân tán mơi trường phân tán lỏng mà kích thước hạt từ 100 nm đến 400 nm - Hệ phân tán thô: hệ phân tán chứa hạt phân tán có kích thước lớn 500 nm phân tán môi trường phân tán Thành phần đặc điểm chung hệ phân tán 2.1 Thành phần Thành phần chung hệ phân tán bao gồm: pha phân tán môi trường phân tán Tùy theo trạng thái hệ ta thấy rằng: - Dung dịch thật chứa chất tan phân tán dung môi lược khuếch tán solvat hóa Hệ thu hệ đồng thể - Hệ phân tán keo chứa pha phân tán lỏng, rắn khí phân tán mơi trường phân tán đa dạng (rắn, lỏng khí) Chẳng hạn, sương mù hệ phân tán keo lỏng khí; khói hệ phân tán rắn – khí, - Hỗn dịch lại chứa pha phân tán rắn cịn mơi trường phân tán môi trường lỏng - Nhũ tương chứa pha phân tán giọt lỏng tan khơng tan môi trường phân tán lỏng 2.2 Đặc điểm chung Hệ phân tán có độ bền giảm dần theo gia tăng kích thước hạt pha phân tán Kích thước hạt gia tăng dẫn đến giảm bề mặt nên phân tán khơng đồng nhanh chóng thiết lập Khi tăng nồng độ pha phân tán độ bền hệ giảm nhanh dẫn đến không ổn định hệ Hệ phân tán gây số tính chất hóa lý định mang tính đặc trưng cho hệ: Hệ phân tán phân tử: có tính khơng cản quan, cho ánh sáng qua tốt, tạo khúc xạ Hệ có tính dẫn điện phụ thuộc vào thành phần ion - phân tử, áp suất thẩm thấu áp suất bão hịa thường có giá trị cao hệ phân tán thô hệ phân tán vi dị thể - Hệ keo: có tính chất động học, quang học điện học đặc trưng chịu ảnh hưởng nhiều nồng độ pha phân tán hệ Độ bền vững hệ ổn định hệ phân tán thô - Hỗn dịch nhũ tương: độ bền nên cần có thêm chất có hoạt tính bề mặt  Nhóm Trang Báo cáo Hóa lý dược (chất điện hoạt, chất nhũ hóa ) để tăng độ bền nhiệt động Vì kích thước hạt pha phân tán lớn nên dễ bị tác động trọng lực nên chúng dễ sa lắng gây tượng tách lớp Một số trường hợp kết hạt dẫn đến giảm tỷ trọng làm chúng bị kem (sa nổi) hệ Các chế phẩm dạng này, ta phải lắc kỹ trước sử dụng III HỖN DỊCH THUỐC Khái niệm Hỗn dịch hệ phân tán thơ có chứa tiểu phân pha phân tán rắn khơng hịa tan mơi trường phân tán lỏng mà kích thước tiểu phân pha phân tán lớn tiểu phân keo Theo khái niệm Hệ Phân Tán: Hỗn dịch hệ phân tán dị thể bao gồm pha, pha liên tục hay pha ngoại thường thể lỏng bán rắn, pha phân tán hay pha nội chất rắn không tan pha ngoại phân tán đồng pha ngoại Theo DĐVN, hỗn dịch dạng thuốc lỏng để uống, tiêm dùng ngồi, chứa dược chất rắn khơng hịa tan, phân tán dạng hạt nhỏ ( đường kính từ 0,1 m trở lên) chất dẫn nước dầu Trong lịnh vực bào chế dược phẩm, số hệ phân tán hỗn dịch có chứa tiểu phân có kích thước nano gọi siêu vi hỗn dịch Các hệ xem xét hệ phân tán keo Các thuật ngữ khác hỗn dịch: hỗn dịch treo, huyền dịch, huyền phù, huyền trọc, suspension Ví dụ:  Nhóm Trang Báo cáo Hóa lý dược Đặc điểm 2.1 Về thành phần Để đảm bảo độ ổn định vật lý hệ, thành phần hỗn dịch chứa: chất hoạt động bề mặt, polymer than nước,… để tăng tính thấm ướt, tăng khả phân tán độ nhớt hệ Để đảm bảo độ ổn định hóa học, hỗn dịch có thêm chất ngăn cản phân hủy động học dược chất, chất bảo quản, chất diều chỉnh pH, chất đẳng trương, chất điều vị,… Nói chung, thành phần hỗn dịch gồm: Dược chất, môi trường phân tán, chất khác Dược chất (pha phân tán) 2.1.1  Dạng rắn không tan tan chất dẫn, tạo thành hỗn dịch thuốc  Dược chất tan chất dẫn, có tác dụng hiệp đồng Chú ý: Không bào chế dạng hỗn dịch với dược chất có tác dụng mạnh, khơng tan chất dẫn Dược chất rắn khơng tan có loại:  Dễ thấm nước: MgO, MgCO3, ZnO,…  Sơ nước, dễ thấm dầu: terpin hydrat, menthol, long não,… Dược chất cần phân chia đến độ mịn thích hợp, tùy theo yêu cầu chế phẩm: uống, tiêm, dùng Một số dược chất dùng hỗn dịch thuốc:  Hỗn dịch uống: AlOH, Mg(OH)2, chloramphenicol, ibuprofen, paracetamol, bari sulphat,…  Hỗn dịch dùng : ZnO, lưu huỳnh, long não,…  Hỗn dịch tiêm: bethamethasone, số vaccine, penicillin,… thường dùng với tỉ lệ 0.5 – 5%, có trường hợp đến 30%  2.1.2 Nhỏ mắt: Chloramphenicol, indomethacin, corticoid,… Chất dẫn (môi trường phân tán) Thường thể lỏng nước hay dầu dạng thuốc mỡ, đặt phun màu chất thể mềm thể khí (nước tinh khiết, dung môi đồng tan với nước, dung dịch dược chất tá dược, dịch chiết dược liệu, siro dung dịch sorbitol, nhũ tương ) 2.1.3  Nhóm Các chất khác Trang Báo cáo Hóa lý dược  Nhũ tương nhân tạo: điều chế cách dùng chất nhũ hóa thích hợp để phối hợp hai pha dầu nước thành nhũ tương 3.3 Theo nồng độ pha phân tán  Nhũ tương lỗng: có nồng độ pha phân tán < 2%  Nhũ tương đặc: có nồng độ pha phân tán > 2% Đa số nhũ tương thuốc nhũ tương đặc có nồng độ pha phân tán 10 – 50% Về lý thuyết, pha phân tán chiếm tỷ lệ lên đến 74% thể tích nhũ tương D/N chọn chất nhũ hóa thích hợp 3.4  Theo kích thước pha phân tán Vi nhũ tương: có kích thước tiểu phân phân tán nhỏ gần tiêu phân keo (khoảng 10 – 100 nm) nên nhìn bề ngồi, vi nhũ tương suốt hay mờ  Nhũ tương mịn: có tiểu phân pha phân tán cỡ 0,5 – µm  Nhũ tương thơ: có tiểu phân có kích thước từ vài micromet trở lên 3.5  Theo đường sử dụng Nhũ tương tiêm, truyền: dùng kiểu nhũ tương D/N N/D Tiêm tĩnh mạch dùng kiểu nhũ tương D/N Truyền tĩnh mạch với liều lớn nhũ tương cung cấp lượng phải kiểu nhũ tương D/N Không tiêm nhũ tương thuốc trực tiếp vào cột sống nhũ tương D/N hay N/D  Nhũ tương uống: uống nhũ tương kiểu D/N (nhũ tương N/D có mùi vị khó chịu khó uống)  Nhũ tương dùng ngồi: dùng để xoa, bơi, đặt lên da niêm mạc dùng kiểu D/N N/D Nhũ tương D/N dễ rửa không gây bẩn quần áo Phương pháp điều chế nhũ tương 4.1 Phương pháp keo ướt (Thêm pha nội vào pha ngoại) Là phương pháp hòa tan chất nhũ hóa vào pha ngoại, thêm dần lượng nhỏ pha nội vào pha ngoại vừa đủ, đồng thời tác dụng lực gây phân tán mạnh để tạo  Nhóm Trang 27 Báo cáo Hóa lý dược thành nhũ tương đậm đặc, thêm dần lượng nhỏ pha ngoại cịn lại, trộn để pha lỗng nhũ tương đậm đặc Ví Dụ: Dầu: 500 ml Gelatin A: 8g Acid tartric: 0,6 g Chất tạo mùi: vừa đủ Ethanol: 60 ml Nước tinh khiết (vừa đủ): 100 ml Điều Chế: cho gelatin acid tartric vào khoảng 300 ml nước, để yên vài phút, đun nóng đến gelatin hịa tan hồn tồn, sau nâng nhiệt độ hỗn hợp đến 980C trì nhiệt độ khoảng 20 phút Để nguội đến 500C thêm chất tạo mùi, cồn nước để điều chỉnh đến 500 ml Thêm dầu, phân tán thành nhũ tương đồng Điều chỉnh thể tích, chuyển qua máy đồng hóa máy xay keo để xử lý đạt yêu cầu Nhũ tương điều chế thiết bị phân tán khuấy trộn thông thường 4.2 Phương pháp keo khô (Thêm pha ngoại vào pha nội ) Là phương pháp nghiền mịn chất nhũ hóa trộn với pha nội, thêm lượng pha ngoại vừa đủ, dùng lực phân tán mạnh để tạo nhũ tương đậm đặc, thêm dần lượng nhỏ pha ngoại lại, trộn để pha lỗng nhũ tương đậm đặc Ví dụ: Điều chế “Nhũ tương dầu khống”  Nhóm Dầu khống: 500 ml Gôm arabic (bột mịn): 125 g Siro: 100 ml Vanilin : 40 g Ethanol: 60 ml Trang 28 Báo cáo Hóa lý dược Nước tinh khiết (vừa đủ): 1000 ml Điều chế: Trộn dầu khoáng gôm arabic cối khô, thêm 250 ml nước đánh nhanh (một chiều) thu nhũ tương đậm đặc Thêm từ từ lượng nhỏ (vừa thêm vừa khuấy) hỗn hợp gồm siro, 50ml nước cồn vanilin vào Thêm nước để điều chỉnh thể tích Trộn chuyển qua máy đồng hóa 4.3 Các phương pháp đặc biệt 4.3.1 Trộn lẫn pha sau đun nóng Phương pháp áp dụng hai trường hợp: cơng thức có sáp chất cần thiết đun chảy Nguyên tắc: Thành phần thân dầu, dầu sáp đun chảy thành hỗn hợp đồng thành phần tan nước hòa tan đun nóng nhiệt độ cao so với pha dầu (3 – 5oC) Trộn pha phân tán nguội Để thuận tiện, không bắt buộc, pha nước đổ vào pha dầu Phương pháp thường dùng điều chế nhũ tương đặc thuốc mỡ hay kem bơi da Ví dụ Kali hydroxid: 0,75 g Acid stearic: 15 g Glycerin: 5g Chất thơm: vừa đủ Chất bảo quản: vừa đủ Nước cất (vừa đủ): 100 g Đun nóng để giảm độ nhớt pha phân tán Áp dụng điều chế nhũ tương chất đặc trường hợp điều chế nhũ tương dầu hạt bơng có kết  Nhóm Trang 29 Báo cáo Hóa lý dược hợp với dược chất rắn sulfadiazin tạo sản phẩm chất đặc có cấu trúc hỗn nhũ tương Phương pháp xà phịng hóa trực tiếp 4.3.2 Áp dụng chất nhũ hóa xà phịng tạo trực tiếp q trình phân tán Xà phịng hóa tạo chủ yếu phản ứng hóa học xảy bề mặt phân cách pha acid béo tan tướng dầu kiềm tan tướng nước Tùy theo chất xà phịng tạo mà thu nhũ tương kiểu D/N hay N/D Ví dụ Dầu lạc thơ: 20 g Nước vơi nhì: 20 g Phương pháp tạo xà phòng thường cho nhũ tương bền vững kích thước tiểu phân phân tán thường bé nhũ hóa tạo tập trung nhanh bề mặt phân cách phương pháp khác để đạt điều cần qua trình phân tán 4.3.3 Phương pháp dùng dung mơi chung Áp dụng có dung mơi vừa hịa tan tướng nội, chất nhũ hóa, vừa đồng tan với tướng ngoại khơng có tác dụng dược lý riêng Phương pháp hạn chế khó tìm loại dung môi phổ biến đạt yêu cầu Ngun tắc: dung mơi hịa tan tướng nội chất nhũ hóa thành dung dịch Cho dung dịch vào pha ngoại phân tán mạnh tạo tiểu phân pha nội bao lại chất nhũ hóa Vi dụ Créosot:  Nhóm 33 g Trang 30 Báo cáo Hóa lý dược Lecithin: 2g Nước cất (vừa đủ): 100 g Créosot, lecithin dễ tan ethanol 90% ethanol lại hỗn hòa tan nước Dùng 10g ethanol hòa tan Créosot lecithin lọ Sau cho lượng nhỏ dung dịch vào nước Lắc mạnh tạo nhũ tương 4.3.4 Nhũ hóa tinh dầu vàc chất dễ bay Tinh dầu chất dễ bay thường có độ nhớt thấp, nhũ hóa cách lắc thành phần lọ có nắp (Briggs’method hay bottle method, phương pháp Briggs hay phương pháp lắc chai) Briggs cho lắc gián đoạn (để yên 30 giây) tốt lắc liên tục có đủ thời gian cho hấp phụ định hướng chất nhũ hóa bề mặt tiếp xúc trước tiểu phân bị phân chia lần lắc Đóng gói bảo quản Nhũ tương thuốc tương đối khó bảo quản để lâu dễ bị tách lớp, ôi khét, nấm mốc phát triển Ngoại trừ nhũ tương thuốc tiêm bảo quản theo chế độ riêng, nhũ tương thuốc uống, dùng bảo quản chai lọ khơ, nút kín để nơi mát, nhiệt độ thay đổi Nhiệt tăng thúc đẩy oxy hóa chất béo, nhiệt độ giảm làm kết tinh nước dẫn đến tách lớp Các chất bảo quản sử dụng alcol, glycerin nồng độ 10 – 20%; nipagin nipagin nipazol 0,1 – 0,2% cho nhũ tương dùng trong; benzalkonium clorid 0,01%, clocresol 0,1 – 0,2 % cho nhũ tương dùng ngồi, chất chống oxy hóa tocoferol 0,05 – 0,1%, BHT (butyl hydroxytoluen) 0,1% để ổn định pha dầu Bao bì nhũ tương tích lớn thể tích thuốc nhãn phải ghi dịng chữ “Lắc trước dùng”  Nhóm Trang 31 Báo cáo Hóa lý dược Các yếu tố ảnh hưởng đến hình thành bền vững nhũ tương 6.1 Tính thấm dược chất khơng tan Sự lên bông: liên kết yếu giọt chất lỏng pha phân tán ngăn cách lớp mỏng pha liên tục, nhũ tương trở trạng thái phân tán lắc Sự lên bơng khơi mào cho kết dính Sự kem hay lắng cặn: giọt pha phân tán hay khối kết bị tách ảnh hưởng trọng lực tạo thành lớp nhũ tương có nồng độ đậm đặc phía (sự kem) phía (sự lắng cặn) Sự kết dính: giọt pha phân tán kết dính thành giọt có kích thước lớn giọt ban đầu tiếp tục dẫn đến tách pha Nếu có kết dính, nhũ tương bị phá vỡ hồn tồn khơng hồi phục Ngồi tượng cịn có tượng đảo pha Nguyên nhân tượng đảo pha thường tương tác thành phần công thức làm phá vỡ thay đổi tính chất chất nhũ hóa Hệ thức Stokes dùng để tính vận tốc tách tiểu phân phân tán, cho phép xác định số yếu tố ảnh hưởng đến bền vững nhũ tương 2𝑟 (𝑑1 − 𝑑2 )𝑔 𝑉= 9𝜂 V: vận tốc tách tiểu phân pha phân tán (cm/s) r: bán kính giọt chất lỏng (cm) d1 – d2: hiệu số tỷ trọng hai pha η: độ nhớt môi trường phân tán g: gia tốc trọng trường (980 cm/s) Nhũ tương bền vận tốc tách lớp nhỏ  Nhóm Trang 32 Báo cáo Hóa lý dược 6.2 Ảnh hưởng chênh lệch tỷ trọng pha Nhũ tương bền chênh lệch tỷ trọng pha nhỏ Giải pha chế  Tăng tỷ trọng môi trường phân tán nhũ tương D/N cách thêm vào môi trường phân tán chất có tỷ trọng lớn nước kết hợp với chất có tác dụng làm ngọt, làm tăng độ nhớt Tuy nhiên, biện pháp không làm tăng tỷ trọng nhiều  Giảm tỷ trọng pha phân tán nhũ tương D/N pha phân tán có tỷ trọng lớn trường hợp bromoform Bromoform có tỷ trọng 2,8 Rất khó phân tán bromoform vào nước chênh lệch tỷ trọng hai pha lớn Do đó, bromoform hịa tan lượng dầu thích hợp để làm giảm tỷ trọng pha dầu xuống 6.3 Ảnh hưởng kích thước tiểu phân pha phân tán Nhũ tương bền kích thước tiểu phân pha phân tán nhỏ Khi tiểu phân có kích thước lớn, vận tốc tách lớp xảy nhanh dẫn đến tượng lắng cặn 6.4 Ảnh hưởng độ nhớt môi trường phân tán  Nhũ tương bền độ nhớt môi trường phân tán lớn Độ nhớt lớn làm cho chuyển động tiểu phân pha phân tán giảm xuống, va chạm tiểu phân kết hợp thành giọt lớn giảm thiểu  Để làm tăng độ nhớt pha ngoại pha chế nhũ tương D/N thường sử dụng chất làm tăng độ nhớt siro, glycerin, PEG, gôm, thạch, dẫn chất, cellulose, chất rắn dạng hạt nhỏ bentonit,… 6.5  Ảnh hưởng sức căng liên bề mặt pha lỏng không đồng tan Khi phân tán để phân chia pha lỏng thành tiểu phân có kích thước nhỏ môi trường không đồng tan làm cho diện tích bề mặt tiếp xúc pha tăng lên, lượng tự bề mặt hệ thống tăng tương ứng theo  Nhóm Trang 33 Báo cáo Hóa lý dược  = .S Trong đó: : lượng bề mặt tự (N.m) : Sức căng liên bề mặt (N/m) S: diện tích liên bề mặt (m2)  Sự tăng lượng tự bề mặt làm tăng tính bất ổn định mặt động học hệ phân tán Để đạt trạng thái bền hệ cần có lượng tự tối thiểu cân hệ đạt =0 Theo phương trình điều đạt cách giảm sức căng liên bề mặt () giảm diện tích tiếp xúc bề mặt (S) Để giảm diện tích bề mặt, giọt có khuynh hướng co lại thành hình cầu gần nhau, giọt chất lỏng có khuynh hướng kết tụ lại để giảm diện tích bề mặt sức căng bề mặt không thay đổi Sự kết tụ tiếp tục xảy diện tích tiếp xúc bề mặt pha thu lại ban đầu, dẫn đến tách pha hồn tồn Vì để nhũ tương bền vững mức độ phân tán đạt được, phải làm giảm sức căng bề mặt tiếp xúc pha tác dụng chất nhũ hóa 6.6 Ảnh hưởng tỉ lệ pha phân tán Nhũ tương bền nồng độ pha phân tán nhỏ Ví dụ nhũ tương điều chế với 0,2 ml dầu 1000 ml nước bền nhũ tương điều chế với ml dầu 1000 ml nước 6.7 Ảnh hưởng chuyển động Brown Chyển động Brown kết lực đẩy phân tử môi trường phân tán tiểu phân pha phân tán Chuyển động làm thay đổi hướng chuyển động bình thường tiểu phân (q trình xích lại gần tiểu phân để đạt tới cân bằng) làm tiểu phân rời xa vị trí tự nhiên cân bằng, chống lại khuynh hướng kết hợp lại, giúp nhũ tương ổn định  Nhóm Trang 34 Báo cáo Hóa lý dược 6.8 Ảnh hưởng chất nhũ hóa Chất nhũ hóa vừa giúp phân tán để tạo thành nhũ tương giai đoạn bào chế, vừa giúp cho nhũ tương ổn định suốt trình bảo quản 6.9 Ảnh hưởng thời gian phân tán cường độ lực gây phân tán  Cần xác định thời gian tối ưu cho q trình nhũ hóa (thường nằm khoảng 1-5 phút)  Trong điều kiện bình thường, kích thước tiểu phân phân tán giảm nhanh giây ban đầu dần đạt đến giá trị tới hạn sau – phút Trong giai đoạn này, phân tán chiếm ưu thế, sau giai đoạn cân q trình phân tán trình ngưng tụ Nếu vượt thời gian tối ưu tiêu hao lượng khơng cần thiết chất lượng nhũ tương không tốt  Cường độ lực gây phân tán lớn nhũ tương dễ hình thành thời gian ngắn 6.10 Ảnh hưởng nhiệt độ, pH chất điện giải  Nhiệt độ tăng làm giảm sức căng liên bề mặt độ nhớt, tạo điều kiện cho nhũ hóa nhanh dễ Nhiệt độ cao thấp đưa đến ngưng tụ tiểu phân làm giảm chất lượng nhũ tương  Mỗi chất nhũ hóa ổn định khoảng pH thích hợp, cần ý đến pH chế phẩm thay đổi chất nhũ hóa  Các chất điện giải nồng độ cao làm tách lớp nhũ tương điều chế hay thời gian bảo quản Cơ chế nhũ hóa chất nhũ hóa ngun nhân khơng thành công điểu chế nhũ tương 7.1 Cơ chế nhũ hóa Chất nhũ hóa chất diện hoạt, chất cao phân tử,… thể rắn bột mịn, tạo tức thời phối hợp hai pha Cơ chế nhũ hóa chung sau:  Nhóm Trang 35 Báo cáo Hóa lý dược  Tập trung lên bề mặt tiếp xúc hai pha, tạo lớp áo bảo vệ tiểu phân pha phân tán, có độ bền học, có tính lực tốt với mơi trường phân tán tích điện  Lớp áo bảo vệ hình thành có tác dụng dễ phân tán tiểu phân vào môi trường làm bền trạng thái tập hợp Tùy theo loại chất nhũ hóa mà chúng có chế riêng biệt:  Chất nhũ hóa loại bột mịn khơng tan thân với hai mơi trường có hai chế  Đối với chất diện hoạt có tác dụng giảm sức căng bề mặt tiếp xúc hai pha Chỉ số HLB chọn thích hợp với kiểu nhũ tương D/N N/D  Đối vơi chất cao phân tử có tác dụng tăng độ nhớt môi trường  Đối với chất nhũ hóa khơng có sẵn tạo bề mặt phân cách hai pha cho hiệu bề mặt cao chất nhũ hóa có sẵn 7.2 Nguyên nhân không thành công điểu chế nhũ tương Có thể nêu số nguyên nhân sau:  Chọn chất nhũ hóa khơng phù hợp  Lượng chất nhũ hóa sử dụng khơng đủ  Nhiệt độ diều chế nhũ tương nhiệt độ bảo quản không thích hợp  Có tác động chất điện ly gây giảm 𝜑0 ζ tiểu phân pha phân tán  Độ nhớt hệ thấp  Tỷ lệ hai pha khơng thích hợp  Điều kiện bao bì, chất bảo quản khơng phù hợp  Pha dầu bị biến tính, khét  Pha nước có tạo gel  Có chệnh lệch lớn tỷ trọng hai pha  Nhóm Trang 36 Báo cáo Hóa lý dược  Phương pháp điều chế không phù hợp Ưu - Nhược Điểm 8.1  Ưu điểm Phối hợp dễ dàng dược chất lỏng không đồng tan dược chất rắn tan loại dung môi  Làm cho dược chất phát huy tốt tác dụng điều trị dạng nhũ tương, dược chất thường đạt độ phân tán cao đồng nhất, sử dụng có diện tích tiếp xúc lớn với tổ chức thể  Đối với thuốc uống nhũ tương kiểu D/N, cho phép phối hợp chất thân nước với dược chất không tan nước loại dầu nhiều dược chất không phân cực khác, phát huy tác dụng tốt thuốc chúng dễ hấp thu hơn, che giấu mùi vị khó chịu, giảm kích ứng dược chất niêm mạc tiêu hóa  Đối với thuốc tiêm nhũ tương D/N, chế thuốc tiêm chứa dược chất không tan tan nước dạng thuốc tiêm tĩnh mạch  Thuốc mỡ, thuốc xoa chế dạng nhũ tương dễ dàng phối hợp nhiều loại dược chất khác với tá dược thành chế phẩm đồng nhất, chất mềm, mịn màng, có tác dụng dịu da, niêm mạc, gây nhờn, bẩn da quần áo, đồng thời điều khiển tác dụng thuốc bề mặt da, niêm mạc, tác dụng sâu tổ chức da cách bào chế thành nhũ tương D/N N/D  Đối với thuốc đạn, thuốc trứng chế dạng nhũ tương dễ dàng phối hợp đồng nhiều loại dược chất khác với tá dược, làm thành viên có độ bền học đảm bảo, viên dễ tan rã, đảm bảo giải phóng hấp thu dược chất tốt đặt thuốc vào hốc thể Riêng thuốc đạn làm cho thuốc  Nhóm Trang 37 Báo cáo Hóa lý dược tác dụng chỗ đặt gây tác dụng toàn thân cách chế thành nhũ tương D/N N/D 8.2 Nhược điểm  Nhũ tương hệ phân tán học, không đồng thể nên không bền, dễ bị tách lớp trình bảo quản  Việc phân liều nhũ tương thuốc khơng đảm bảo xác nhũ tương bị tách pha V GEL Khái niệm Gel hệ phân tán keo có tiểu phân pha phân tán lỏng tương tác lực mạnh với mơi trường phân tán rắn hình thành cấu trúc solvat định Theo Dược điển Việt Nam: Gel bôi da niêm mạc chế phẩm thể chất mềm, sử dụng tá dược tạo gel thích hợp gồm có: • Gel thân dầu: sử dụng tá dược tạo gel, bao gồm dầu parafin phối hợp với tá dược thân dầu khác • Gel thân nước: thành phần bao gồm nước, glycerin, propylen glycol, thêm tá dược tạo gel polysacarid, dẫn chất cellulose Ví dụ: salonpas gel chứa hoạt chất methyl salicylate có thành phần gel, hịa tan với dung mơi làm tăng hấp thu cho tác dụng giảm đau tăng rõ rệt, thoa kên da, cao phân tử tan nước nhanh chóng xuyên thấm qua da phóng thích hoạt chất đem hiệu giảm đau tức Thành phần Thành phần gel gồm: pha phân tán lỏng phân tán môi trường phân tán rắn với chất ổn định hệ gel Pha phân tán lỏng tương tác lực mạnh với môi trường phân tán rắn tạo thành cấu trúc solvat:  Nhóm Trang 38 Báo cáo Hóa lý dược Trạng thái dung dịch Gel ban đầu Cấu trúc gel hồn chỉnh Hình Sự chuyển trạng thái cấu trúc tiểu phân tán gel Phương pháp điều chế Khi điểu chế gel, người ta điều chế dung dịch keo tăng dần nồng độ tiểu phân tán để chuyển chúng trở thành mơi trường phân tán với cấu trúc gel hồn chỉnh hình thành 3.1 Phương pháp hịa tan - Dược chất hòa tan tá dược hặc dung môi - Cấu trúc chế phẩm tạo thành đa phần dạng dung dịch keo, hệ phân tán thuộc loại hệ đồng thể ( hệ Pha) 3.2 Phương pháp trộn đơn giản - Dược chất rắn, không tan tan tá dược - Có thể xãy tương kỵ dược chất cơng thức có nhiều dược chất Độ ổn định gel Để giữ cho trạng thái gel ổn định, người ta giữ cho cân trạng thái hình thành gel ổn định Một cách tạo độ ẩm thích hợp suốt thời gian sử dụng Ngồi ra, Gel cịn bị ảnh hưởng nhiều yếu tố nồng độ protein, pH, tính chất nồng độ chất điện phân, cân sức mạnh hút đẩy phân tử protein,…  Nhóm Trang 39 Báo cáo Hóa lý dược  Nhóm Trang 40 Báo cáo Hóa lý dược TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Nguyễn Minh Kha, Bài giảng Hóa lý dược, Đại học Tây Đô, 2017 [2] Bộ Y tế, Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất Y học Hà Nội, 2010 [3] Tôn Nữ Liên Hương, Võ Hồng Thái, Giáo trình Hóa lý 1, Nhà xuất Đại học Cần Thơ, 2016 [4] Nguyễn Hữu Phú, Hóa lý hóa keo, Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật, 2016  Nhóm Trang 41 ... 400 nm - Hệ phân tán thô: hệ phân tán chứa hạt phân tán có kích thước lớn 500 nm phân tán môi trường phân tán Thành phần đặc điểm chung hệ phân tán 2.1 Thành phần Thành phần chung hệ phân tán bao... ngột Hình Hệ đồng thể 1.4 Các loại hệ phân tán - Dung dịch thật hệ phân tán đồng thể chứa hạt pha phân tán có kích thước nhỏ nm  Nhóm Trang Báo cáo Hóa lý dược - Hệ phân tán keo: hệ phân tán vi... thành hệ đồng nhất, khơng có bề mặt phân cách gọi hệ phân tán đồng thể (ví dụ: dung dịch nước muối)  Nhóm Trang Báo cáo Hóa lý dược Pha phân tán Hình Hệ phân tán 1.2 Hệ phân tán dị thể Là hệ có