Báo cáo Hóa lý dược - Hỗn dịch lại chứa pha phân tán rắn còn môi trường phân tán là môi trường lỏng.. Hệ phân tán gây ra một số tính chất hóa lý nhất định và mang tính đặc trưng cho hệ:
Trang 1Báo cáo Hóa lý dược
MỤC LỤC
I GIỚI THIỆU 1
1 Hóa lý và Hóa lý dược 1
2 Sơ lượt lịch sử phát triển Hóa Lý 1
II HỆ PHÂN TÁN 2
1 Khái niệm 2
1.1 Hệ phân tán 2
1.2 Hệ phân tán dị thể 3
1.3 Hệ phân tán đồng thể 3
1.4 Các loại hệ phân tán 3
2 Thành phần và đặc điểm chung của hệ phân tán 4
2.1 Thành phần 4
2.2 Đặc điểm chung 4
III HỖN DỊCH THUỐC 5
1 Khái niệm 5
2 Đặc điểm 6
2.1 Về thành phần 6
2.1.1 Dược chất (pha phân tán) 6
2.1.2 Chất dẫn (môi trường phân tán) 6
2.1.3 Các chất khác 6
2.2 Về hình thái cảm quan 7
2.3 Về cách gọi tên 7
3 Phân Loại 8
4 Phương pháp điều chế hỗn dịch 8
4.1 Phương pháp phân tán 8
4.1.1 Nguyên tắc 8
4.1.2 Tiến hành 8
4.1.3 Phương pháp điều chế hỗn dịch IBUPROFEN 10
4.2 Phương pháp ngưng kết 14
Trang 2Báo cáo Hóa lý dược
4.3 Bột cốm pha hỗn dịch thuốc 15
5 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định vật lý của hỗn dịch 15
5.1 Tính thấm của dược chất rắn không tan 15
5.2 Sự sa lắng các tiểu phân trong hỗn dịch 18
5.3 Các tiểu phân tập hợp 18
5.4 Sự kết tinh 20
5.5 Sự kết dính tiểu phân lên thành bao bì, chai lọ 20
5.6 Các chất tăng độ ổn định 20
6 Ưu - Nhược Điểm 20
6.1 Ưu Điểm 20
6.2 Nhược điểm 20
IV NHŨ TƯƠNG 21
1 Khái niệm 21
2 Đặc điểm 21
2.1 Về thành phần 21
2.1.1 Pha dầu 21
2.1.2 Pha nước 22
2.1.3 Chất nhũ hóa 22
2.2 Về hình thái cảm quan 25
3 Phân loại 26
3.1 Theo kiểu nhũ tương 26
3.2 Theo nguồn gốc 26
3.3 Theo nồng độ pha phân tán 27
3.4 Theo kích thước pha phân tán 27
3.5 Theo đường sử dụng 27
4 Phương pháp điều chế nhũ tương 27
4.1 Phương pháp keo ướt (Thêm pha nội vào pha ngoại) 27
4.2 Phương pháp keo khô (Thêm pha ngoại vào pha nội ) 28
4.3 Các phương pháp đặc biệt 29
4.3.1 Trộn lẫn 2 pha sau khi đun nóng 29
4.3.2 Phương pháp xà phòng hóa trực tiếp 30
4.3.3 Phương pháp dùng dung môi chung 30
Trang 3Báo cáo Hóa lý dược
4.3.4 Nhũ hóa các tinh dầu vàc các chất dễ bay hơi 31
5 Đóng gói và bảo quản 31
6 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hình thành và bền vững của nhũ tương 32
6.1 Tính thấm của các dược chất không tan 32
6.2 Ảnh hưởng do chênh lệch tỷ trọng của 2 pha 33
6.3 Ảnh hưởng do kích thước tiểu phân của pha phân tán 33
6.4 Ảnh hưởng do độ nhớt của môi trường phân tán 33
6.5 Ảnh hưởng của sức căng liên bề mặt giữa 2 pha lỏng không đồng tan 33
6.6 Ảnh hưởng do tỉ lệ của pha phân tán 34
6.7 Ảnh hưởng của chuyển động Brown 34
6.8 Ảnh hưởng của chất nhũ hóa 35
6.9 Ảnh hưởng do thời gian phân tán và cường độ của lực gây phân tán 35
6.10 Ảnh hưởng của nhiệt độ, pH và các chất điện giải 35
7 Cơ chế nhũ hóa của chất nhũ hóa và nguyên nhân không thành công khi điểu chế nhũ tương 35
7.1 Cơ chế nhũ hóa 35
7.2 Nguyên nhân không thành công khi điểu chế nhũ tương 36
8 Ưu - Nhược Điểm 37
8.1 Ưu điểm 37
8.2 Nhược điểm 38
V GEL 38
1 Khái niệm 38
2 Thành phần 38
3 Phương pháp điều chế 39
3.1 Phương pháp hòa tan 39
3.2 Phương pháp trộn đều đơn giản 39
4 Độ ổn định của gel 39
TÀI LIỆU THAM KHẢO 41
Trang 4Báo cáo Hóa lý dược
DANH MỤC HÌNH
Hình 1 Hệ phân tán 3
Hình 2 Hệ đồng thể 3
Hình 3 Hệ dị thể 3
Hình 4 Qui trình điểu chế hỗn dịch ở quy mô sản xuất lớn 9
Hình 5 Qui trình điểu chế hỗn dịch ở quy mô sản xuất nhỏ 10
Hình 6 Trạng thái đóng bánh (a) và sự kết bông xốp (b) trong hỗn dịch 19
Hình 7 Các kiểu nhũ tương 26
Hình 8 Sự chuyển trạng thái cấu trúc tiểu phân tán trong gel 38
DẠNH MỤC BẢNG Bảng 1 Một số tá dược dùng trong điều chế hỗn dịch 7
Bảng 2 Một số tá dược keo thân nước 16
Bảng 3 Một số chất diện hoạt 17
Bảng 4 Một số tá dược vô cơ hạt mịn 18
Bảng 5 :Các tính chất đặc trưng của dỗn dịch tùy theo trạng thái tập hợp 19
Bảng 6 Mốt số chất nhũ hóa 23
Trang 5Báo cáo Hóa lý dược
1 Hóa lý và Hóa lý dược
Hóa Lý là môn khoa học trung gian giữa Hóa học và Vật lý, nghiên cứu mối quan hệ giữa hai dạng biến đổi hóa học và vật lý, giữa các tính chất hóa lý với thành phần hóa học
và cấu tạo của vật chất, nghiên cứu cơ chế, tốc độ của các quá trình biến đổi cũng như các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình đó
Hóa Lý được hình thành trong quá trình phát triển phân ngành và liên quan của hóa học Bốn ngành hóa học lớn tồn tại hiện nay là Hóa Vô cơ, Hóa Hữu cơ, Hóa Phân tích và Hóa Lý Khoa học phát triển càng cao có sự xen phủ lẫn nhau giữa các ngành Ngày nay Hóa Lý được coi là môn khao học liên ngành, ngày càng thâm nhập đan xen vào các ngành liên quan đến hóa học như luyện kim, mỏ, địa chất, môi trường, hóa thực phẩm, vật liệu, y dược góp phần tích cực thúc đẩy sự tiến bộ của các ngành này
2 Sơ lượt lịch sử phát triển Hóa Lý
Khái niệm ‘Hóa Lý’ được đưa ra đầu tiên năm 1752, nhưng khoa học này chỉ thực sự hình thành và phát triển vào thế kỷ XIX, thế kỉ XX là thời kỳ phát triển các nội dung chuyên sâu của Hóa Lý Lịch sử phát triển Hóa Lý có thể tóm tắt như sau:
Nhiệt động học ra đời gắn liền với lịch sử chế tạo động cơ nhiệt Nguyên lý 1 và nguyên lý 2 của nhiệt động học được rút ra từ nghiên cứu của các nhà khoa học Carnot (1796 – 1832), Clausisus (1822-1888), Thomson (1824 – 1907) Cân bằng pha và các quy tắc pha được Gibbs công bố 1878, Van’t Hoff (1884) đưa ra nguyên lý về cân bằng đồng thể Hess (1840) đã nghiên cứu về hiệu ứng nhiệt của các phản ứng hóa học Thomson và Berthelot có nhiều nghiên cứu về nhiệt hóa học
Trong thế kỷ XX, nhiệt động học tập trung nghiên cứu phản ứng hóa học Nerst (1901 – 1911) đưa ra nguyên lý 3 của nhiệt động học giúp cho việc tính toán các đại lượng nhiệt động học cơ bản của nhiều pản ứng dễ dàng hơn
Lý thuyết dung dịch được nghiên cứu nhiều ở thế kỷ XIX Hiện tượng thẩm thấu được Nohe (1748), Traube (1867), Van’t Hoff (1845 – 1920) nghiên cứu Roault (1830 – 1910)
đã thiết lập các định luật về áp suất hơi trên dung dịch
Trang 6Báo cáo Hóa lý dược
Thuyết điện ly được Arrhrnius đưa ra 1889, Nerst đã phát triển đưa ra lý thuyết thể điện tích Gibbs đưa ra khái niệm hoạt độ thay cho nồng độ ion trong dung dịch Lý thuyết thể điện cực đã thúc đẩy sữ nghiên cứu về các pin điện hóa học Trong thế kỷ XX các nhà khoa học chú ý đi sâu nghiên cứu về lý thuyết chất điện ly mạnh, về lớp điện kép và động học các quá trình điện cực
Động hóa học được bắt đầu từ nghiên cứu tốc độ các phản ứng hữu cơ trong pha lỏng với sự mở đầu của Williamson, Willbelmi (1812-1864), Berthlot, Guldberg, Waage (1822 – 1902) Van’t Hoff và Arrhrnius trong những năm 1880 đã đưa ra khái niệm về năng lượng hoạt hóa, giải thích ý nghĩa của bậc phản ứng trên cơ sở lý thuyết động học
Trong thế kỷ XX đối tượng nghiên cứu được tập trung vào các phản ứng phức tạp như phản ứng quan hóa với các công trình của Bondestein (1871 – 1942), Einstein (879
– 1955) Phản ứng dây chuyền được Semenov (1896) và Hinshelwood (1926) nghiên cứu
Lý thuyết tốc độ tuyệt đối của phản ứng hóa học được Eyring, Evans và Polanyi nghiên cứu trong những năm 1940
Trong thế kỷ XXI, các công trình nghiên cứu hóa lý liên quan chặt chẽ với công nghệ sinh học Đặc biệt cấu trúc và cách điều chế các hệ chứa tiển phân micro, nano được quan tâm nghiên cứu như vi nhũ tương, vi nang, siêu vi nang, siêu vi cầu, liposom và được ứng dụng rộng rãi trong công nghệ thực phẩm, hóa mỹ phẩm, y dược,
Trang 7Báo cáo Hóa lý dược
Trang 8Báo cáo Hóa lý dược
- Hỗn dịch lại chứa pha phân tán rắn còn môi trường phân tán là môi trường lỏng
- Nhũ tương chứa pha phân tán là các giọt lỏng ít tan hoặc không tan trong môi trường phân tán lỏng
2.2 Đặc điểm chung
Hệ phân tán có độ bền giảm dần theo sự gia tăng kích thước của hạt pha phân tán Kích thước hạt gia tăng dẫn đến sự giảm bề mặt nên sự phân tán không đồng nhất nhanh chóng thiết lập Khi tăng nồng độ pha phân tán thì độ bền hệ giảm nhanh dẫn đến sự không ổn định của hệ
Hệ phân tán gây ra một số tính chất hóa lý nhất định và mang tính đặc trưng cho hệ: Hệ phân tán phân tử: có tính không cản quan, cho ánh sáng đi qua tốt, có thể tạo khúc xạ Hệ có tính dẫn điện phụ thuộc vào thành phần ion - phân tử, áp suất thẩm thấu và áp suất hơi bão hòa thường có giá trị cao hơn các hệ phân tán thô và hệ phân tán vi dị thể
- Hệ keo: có tính chất động học, quang học và điện học đặc trưng và chịu ảnh hưởng nhiều bởi nồng độ pha phân tán trong hệ Độ bền vững của hệ ổn định hơn hệ phân tán thô
- Hỗn dịch và nhũ tương: độ bền kém nên cần có thêm các chất có hoạt tính bề mặt
Trang 9Báo cáo Hóa lý dược
(chất điện hoạt, chất nhũ hóa ) để tăng độ bền nhiệt động Vì kích thước các hạt pha phân tán khá lớn nên dễ bị tác động bởi trọng lực nên chúng dễ sa lắng và gây hiện tượng tách lớp Một số trường hợp sự kết bông các hạt dẫn đến sự giảm tỷ trọng làm chúng bị nổi kem (sa nổi) trong hệ Các chế phẩm dạng này, ta phải lắc kỹ trước khi sử dụng
III HỖN DỊCH THUỐC
1 Khái niệm
Hỗn dịch là hệ phân tán thô có chứa các tiểu phân pha phân tán rắn không hòa tan trong môi trường phân tán lỏng mà kích thước các tiểu phân pha phân tán lớn hơn tiểu phân keo Theo khái niệm của Hệ Phân Tán: Hỗn dịch là một hệ phân tán dị thể bao gồm 2 pha, pha liên tục hay pha ngoại thường ở thể lỏng hoặc bán rắn, pha phân tán hay pha nội là chất rắn không tan trong pha ngoại nhưng được phân tán đồng nhất trong pha ngoại
Theo DĐVN, hỗn dịch là dạng thuốc lỏng để uống, tiêm hoặc dùng ngoài, chứa dược chất
chất dẫn là nước hoặc dầu
Trong lịnh vực bào chế dược phẩm, một số hệ phân tán hỗn dịch có chứa các tiểu phân có kích thước nano được gọi là siêu vi hỗn dịch Các hệ này được xem xét như những hệ phân tán keo
Các thuật ngữ khác của hỗn dịch: hỗn dịch treo, huyền dịch, huyền phù, huyền trọc, suspension
Ví dụ:
Trang 10Báo cáo Hóa lý dược
2.1.1 Dược chất (pha phân tán)
Chú ý: Không bào chế dạng hỗn dịch với dược chất có tác dụng mạnh, không tan trong chất dẫn
Dược chất rắn không tan có 2 loại:
Dược chất cần phân chia đến độ mịn thích hợp, tùy theo yêu cầu của chế phẩm: uống, tiêm, dùng ngoài
Một số dược chất dùng trong hỗn dịch thuốc:
paracetamol, bari sulphat,…
với tỉ lệ 0.5 – 5%, có trường hợp đến 30%
2.1.2 Chất dẫn (môi trường phân tán)
Thường ở thể lỏng nước hay dầu trong các dạng thuốc mỡ, đặt hoặc phun màu chất ở thể mềm hoặc thể khí (nước tinh khiết, các dung môi đồng tan với nước, dung dịch dược chất và tá dược, dịch chiết dược liệu, siro dung dịch sorbitol, nhũ tương )
2.1.3 Các chất khác
Trang 11Báo cáo Hóa lý dược
Môi trường phân tán còn chứa các chất:
Chất gây thấm (chất gây phân tán): làm thay đổi tính thấm của bề mặt các
tiểu phân
Chất điều chỉnh PH, hệ đệm: làm tăng độ ổn định vật lý và hóa học của dược
chất
Chất điều chỉnh áp suất thẩm thấu: dùng trong thuốc tiêm hỗn dịch
Chất bảo quản, làm thơm
Chất làm ngọt: siro đơn, siro thuốc, siro hoa quả
Bảng 1 Một số tá dược dùng trong điều chế hỗn dịch
Dung dịch amoniac mạnh Acid citric, Fumaric Natri citrar
Đệm
Anh đào, dâu tây, nho Methyl salicylat Cam, bạc hà
Làm Thơm
Đỏ D&C số 33, đỏ FD &C số 3, 40
Methyl, Propyl và Butyl pẩben
Trang 12Báo cáo Hóa lý dược
Theo kích thước pha phân tán:
a) Ở qui mô sản xuất lớn
- Xay nghiền dược chất rắn đến độ mịn xác định, rây qua cỡ rây thích hợp để thu được bột dược chất có kích thướt tiểu phân đồng nhất
- Pha dung dịch chất dẫn, lọc (nếu cần), cho vào máy khuấy trộn
Trang 13Báo cáo Hóa lý dược
- Thêm dần bột dược liệu vào chất dẫn đồng thời cho vào máy khuấy trộn
- Cho hỗn hợp thu được qua máy xay keo để làm mịn và làm đồng nhất
- Nghiền ướt ( tạo hỗn dịch đặc)
- Pha loãng dung dịch đặc (phân tán dẫn chất vào trong chất dẫn)
XAY NGHIỀN DƯỢC CHẤT
NGHIỀN ƯỚT
CHẤT DẪN + CHẤT GÂY THẤM
ĐÓNG CHAI VÀ DÁN NHÃN
Trang 14Báo cáo Hóa lý dược
NGHIỀN TRỘN KHỐI NHÃO
PHÂN TÁN VÀO DƯỢC CHẤT
ĐÓNG CHAI VÀ DÁN NHÃN
Hình 5 Qui trình điểu chế hỗn dịch ở quy mô sản xuất nhỏ
4.1.3 Phương pháp điều chế hỗn dịch IBUPROFEN
Công Thức:
Trang 15Báo cáo Hóa lý dược
TỪ CÔNG THỨC CỦA 1 ĐƠN VỊ PHÂN LIỀU SAO RA CÔNG THỨC CỦA
1 SẢN PHẨM
Dạng bào chế: hỗn dịch uống
Phương pháp điều chế: phân tán cơ học
Trang 16Báo cáo Hóa lý dược
Tính chất nguyên liệu:
ibuprofen hòa tan trong 1 ml nước (<1 mg / ml), tồn tại ở dạng bột kết tinh không màu, có mùi đặc biệt, dễ tan trong aceton, dicloromethan, methanol và ether Tan trong các dung dịch hydroxyd kiềm loãng và carbonat kiềm
độ nhớt
ở nắp chai, giúp chế phẩm ổn định
> điều chế được dạng hỗn dịch
Chuẩn bị hóa chất: Ibuprofen, Saccharose, Sorbitol, Glycerol, Gôm xanthan, Acid citric, Chất bảo quản, Dinatri edelat, Vanillin, Tween 80
Tiến hành
- Xử lý dụng cụ, tiệt trùng cối chày bằng cồn cao độ
- Đánh dấu thể tích chai
- Cân Ibuprofen trên giấy cho vào cối sứ, nghiền mịn
Nghiền Khô: nghiền mịn Ibuprofen
Trang 17Báo cáo Hóa lý dược
+ Cho từ từ dung dịch B vào cối A, vừa cho vừa phân tán đều
+ Thêm vanillin 20% Khuấy đều
+ Bổ sung nước cất vừa đủ 100ml Khuấy đều
+ Dùng 5 mg/kg/liều nếu nhiệt độ thấp hơn 39,2 độ C, uống mỗi 6-8 giờ khi cần thiết + Dùng 10 mg / kg / liều cho nhiệt độ lớn hơn hoặc bằng 39,2 độ C, uống mỗi 6-8 giờ khi cần thiết
Trẻ sơ sinh và Trẻ em: uống 4-10 mg / kg mỗi 6-8 giờ khi cần thiết Liều tối đa hàng ngày được khuyến cáo là 40 mg / kg
Trang 18Báo cáo Hóa lý dược
dùng 30-40 mg / kg / ngày chia làm 3-4 liều; bắt đầu với mức liều lượng thấp và tăng liều từ từ; bệnh nhân bị bệnh nhẹ có thể được điều trị với 20 mg / kg / ngày;
Bảo Quản:
- Nơi thoáng mát, tránh ánh sáng
- Lắc kỹ trước khi dùng
- Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng
- Theo Chuyên luận Ibuprofen Oral Suspension trong dược điển Mỹ sản phẩm phải đat các tiêu chuẩn sau
- Sự phân tán: Không ít hơn 80 % hoạt chất trên nhãn được phân tán trong 60 phút theo phép thử trong chuyên luận “Ibuprofen Oral Suspension”
- pH: pH của sản phẩm phải nằm trong khoảng 3.6 - 4.6
- Độ đồng điều về hàm lượng: Thử đầu tiên trên 10 đơn vị sản phẩm, sai lệch giữa hàm lượng trung bình và hàm lượng đối chiếu không quá 15% Nếu hơn, thử tiếp với 20 đơn
vị ngẫu nhiên kế tiếp Chế phẩm đạt yêu cầu về hàm lượng khi sai lệch giữa hàm lượng trung bình và hàm lượng tối thiểu không quá 15% và không có một đơn vị sản phẩm nào có hàm lượng lớn hơn 1.25M và nhỏ hơn 0.75M với M là hàm lượng đối chiếu
- Thể tích của sản phẩm: theo chuyên luận “DELIVERABLE VOLUME”
- Giới hạn các tạp chất liên quan: Không quá 0.25%
- Định lượng: Không ít hơn 90% và không lớn hơn 110% hàm lượng ghi trên nhãn
4.2 Phương pháp ngưng kết
Nguyên tắc
chế
Để thu dược hỗn dịch đạt chất lượng cần chú ý:
Trang 19Báo cáo Hóa lý dược
tan riêng các dược chất sẽ tham gia phản ứng thành dung dịch loãng, phối hợp với nhau đồng thời khuấy trộn để thu được hỗn dịch mịn, đồng nhất
hoặc dung dịch của một chất keo thân nước hoặc glycerin, Rồi phối hợp từ
từ từng ít một vào toàn bộ chất dẫn, vừa phối hợp vừa khuấy trộn đều
4.3 Bột cốm pha hỗn dịch thuốc
- Khái niệm: dạng thuốc rắn đã phân liều hoặc chưa phân liều được pha thành hỗn dịch trước khi dùng
- Ưu điểm:
- Nhược điểm: Phải phân tán trong nước trước khi sử dụng
5 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định vật lý của hỗn dịch
5.1 Tính thấm của dược chất rắn không tan
- Hỗn dịch dễ hình thành và ổn định bền vững khi dược chất rắn không tan có bề mặt thấm chất dẫn
- Góc tiếp xúc giữa chất rắn và chất lỏng càng nhỏ thì chất lỏng càng dễ lan tỏa trên bề mặt chất rắn
Góc tiếp xúc giữa pha lỏng và pha rắn:
Trang 20Báo cáo Hóa lý dược
- Góc tiếp xúc của một chất lỏng đối với một chất rắn phụ thuộc vào sức căng ở bề mặt tiếp xúc giữa 2 pha rắn – lỏng Sức căng lên bề mặt càng lớn, góc tiếp xúc càng lớn, hoạt chất rắn khó thấm chất lỏng và ngược lại Làm giảm sức căng bề mặt này sẽ làm cho hoạt chất rắn dễ thấm chất lỏng
- Dược chất rắn không tan đem chế hỗn dịch được chia 2 loại: thân chất dẫn và sơ chất dẫn
Để giúp cho dược chất sơ chất dẫn thành thân chất dẫn thì dùng chất gây thấm
- Một số chất gây thấm thường dùng:
Bảng 2 Một số tá dược keo thân nước
Tá dược
Khoảng
pH thích hợp
4 -10
3- 10 3- 10
Trang 21Báo cáo Hóa lý dược
16 16,7
Vị đắng Tạo bọt
Trang 22Báo cáo Hóa lý dược
Bảng 4 Một số tá dược vô cơ hạt mịn
5.2 Sự sa lắng các tiểu phân trong hỗn dịch
Theo thời gian bảo quản, các tiểu phân có trọng lượng lớn chịu tác động của trọng trường dẫn đến hiện tượng sa lắng xuống đáy chai, lọ
Trong hỗn dịch, sức cản của môi trường tỉ lệ với tốc độ sa lắng của các tiểu phân Trong khoảng thời gian ngắn, tốc độ sa lắng của các tiểu phân không đổi:
9𝜂Trong đó:
d: tỷ trọng tiểu phân pha phân tán
a: kích thước tiểu phân 𝜂: độ nhớt môi trường g: gia tốc trọng trường
Muốn làm giảm tốc độ sa lắng, người ta tăng độ nhớt môi trường và giảm nhỏ kích thước tiểu phân
- Bentonit (nhôm – silicat keo)
- Hectorit (Mg–nhôm silicat keo)
- Sepiolti (Magnesi silicat)