4. BầN LUẬN
4.2. Bước đầu lựa chọn một số mô hình thử tác dụng chống loét dạ dày tá
tràng của thuốc phù hợp với thực tế nghiên cứu ở Việt Nam
Trong giai đoạn thử tác dụng tiền lâm sàng của thuốc, ngoài việc phải chứng minh thuốc mới có tác dụng dược lý còn phải tìm ra cơ chế tác dụng của thuốc. Trong điều kiện công nghệ, kĩ thuật, kinh phắ ở Việt Nam còn hạn chế, thì phải lựa chọn mô hình, nguyên liệu nghiên cứu phù hợp là thực sự cần thiết.
Theo chúng tôi, đối với một thuốc mới được dự đoán là có tác dụng chống loét dạ dày tá tràng (thường là các vị thuốc dân gian hay cây cỏ sử dụng theo kinh nghiệm, hoạt chất hóa dược mới) thì trước tiên nên áp dụng mô hình Shay để đánh giá sơ bộ. Đây là một phương pháp đơn giản và có độ tin cậy cao. Mô hình này đã đưa ra nhiều thông số đánh giá như: mức độ tổn thương, diện tắch vết loét, chỉ số loét, thể tắch dịch vị và pH dịch vị và các thông số này dễ dàng đánh giá phù hợp với điều kiện của Việt Nam. Nếu kết quả đánh giá chỉ số loét có ý nghĩa thống kê, thì sơ bộ kết luận thuốc có tác dụng chống loét dạ dày. Các kết quả thu được trong mô hình này sẽ giúp chúng ta định hướng tìm mô hình nghiên tiếp theo để tìm ra cơ chế tác dụng của thuốc.
Sau đây là một số đề xuất của chúng tôi về cách lựa chọn các bước nghiên cứu một thuốc có tác dụng chống loét dạ dày tá tràng.
- Nếu thể tắch dịch vị không thay đổi, pH tăng thì có thể nghiên cứu theo hướng thuốc có khả năng trung hòa acid, ức chế hoạt động pepsin, ức chế bơm proton, bảo vệ niêm mạc.
Thử tác dụng kháng acid của thuốc trên thắ nghiệm in-vitro bằng nghiên cứu tác dụng kháng acid. Thuốc đối chiếu trong mô hình này có thể là thuốc kháng acid. Nếu kết quả cho thấy thuốc có khả năng trung hòa acid trên in- vitro thì sơ bộ kết luận thuốc có khả năng kháng acid. Tiếp theo sẽ tiến hành thử khả năng ức chế hoạt động pepsin của thuốc. Xác định thuốc là một acid mạnh hay yếu dựa vào khả năng trung hoà acid HCl.
Nếu không có tác dụng trên thử nghiệm in-vitro sẽ tiến hành thử trên in- vivo với mô hình gây loét bằng acid, gây loét bằng cồn- acid. Thuốc đối chiếu được sử dụng trong những nghiên cứu này là kháng acid, ức chế bơm proton, sucralắat. Tiến hành so sánh các thông số trên các mô hình để từ đó có thể xem xét khả năng chống loét theo cơ chế nào.
- Nếu thể tắch dịch vị giảm, pH dịch vị không thay đổi, có khả năng thuốc không có tác dụng kháng acid nhưng có khả năng ức chế tiết (kháng H2, kháng cholinergic). Tiến hành thử trên mô hình gây loét bằng histamin và mô hình gây loét bằng stress.
- Nếu thuốc không ảnh hưởng đến thể tắch dịch vị và pH dịch vị thì có thể nghiên cứu tiếp theo hướng thuốc có khả năng bao vết loét, bảo vệ, kắch thắch tiết chất nhày. Thuốc đối chiếu sử dụng trong mô hình này là sucralắat. Bước tiếp theo, thử thuốc trên mô hình gây loét bằng cồn, gây loét bằng NSAIDs, gây loét bằng stress. Thuốc đối chiếu được sử dụng là PG tự nhiên.
- Nếu thuốc có tác dụng làm giảm thể tắch dịch vị, tăng pH dạ dày thì thuốc có thể có tác dụng ức chế bài tiết, kháng acid, kháng pepsin, tăng tiết chất nhày, bicarbonat hay hỗn hợp.
Tiếp theo tiến hành thử nghiệm trên mô hình gây loét bằng acid, mô hình gây loét bằng acid kết hợp mô hình Shay, gây loét bằng cồn- acid, gây loét bằng stress hay mô hình gây loét bằng NSAIDs. Thuốc đối chiếu trên những thử nghiệm này là nhóm thuốc ức chế bơm proton, kháng H2, PG tự nhiên (misoprostol). So sánh kết quả trên các lô để đưa ra kết luận về tác dụng của thuốc và gợi ý cho thử nghiệm tiếp theo.
Song song với mô hình thử tác dụng chống loét cấp, tiến hành thử thuốc trên mô hình gây có loét mạn bằng acid acetic.
- Với một thuốc đã có kết quả trên các mô hình gây loét thì nên tiến hành nghiên cứu tác dụng ức chế Helicobacter pylori trên in-vitro. Nếu thuốc
có tác dụng ức chế vi khuẩn thì sẽ tiến hành nghiên cứu ức chế Helicobater pylori trên in-vivo. Đồng thời tiến hành đo một số chất nội sinh bằng máy đo
sinh hóa: PG, chất nhày, các enzym oxy hóa (catalase, lipid peroxydase...), urease. Các số liệu này có ý nghĩa quan trọng để tìm ra cơ chế tác dụng của thuốc.