Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến sự bền vững của nhũ tương

MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i LỜI CAM ĐOAN ii TÓM TẮT iii DANH SÁCH BẢNG vii DANH SÁCH HÌNH viii DANH SÁCH TỪ VIẾT TẮT ix CHƯƠNG MỞ ĐẦU ERROR: REFERENCE SOURCE NOT FOUND CHƯƠNG TỔNG QUAN ERROR: REFERENCE SOURCE NOT FOUND TỔNG QUAN VỀ NHŨ TƯƠNG ERROR: REFERENCE SOURCE NOT FOUND 1.1 Định nghĩa nhũ tương Error: Reference source not found 1.2 Nhũ tương thuốc Error: Reference source not found KHÁI QUÁT VỀ ĐỘ ỔN ĐỊNH ERROR: REFERENCE SOURCE NOT FOUND 2.1 Độ ổn định (Stability) Error: Reference source not found 2.2 Nghiên cứu độ ổn định (Stability studies) Error: Reference source not found THÀNH PHẦN CỦA NHŨ TƯƠNG THUỐC ERROR: REFERENCE SOURCE NOT FOUND 3.1 Pha dầu Error: Reference source not found 3.2 Pha nước Error: Reference source not found 3.3 Chất nhũ hóa Error: Reference source not found CÁC KIỂU NHŨ TƯƠNG ERROR: REFERENCE SOURCE NOT FOUND PHÂN LOẠI NHŨ TƯƠNG THUỐC ERROR: REFERENCE SOURCE NOT FOUND 5.1 Theo nguồn gốc Error: Reference source not found 5.2 Theo nồng độ pha phân tán môi trường phân tán Error: Reference source not found 5.3 Theo mức độ phân tán Error: Reference source not found 5.4 Theo kiểu nhũ tương Error: Reference source not found 5.5 Theo đuờng sử dụng thuốc Error: Reference source not found PHƯƠNG PHÁP VÀ THIẾT BỊ ĐIỀU CHẾ NHŨ TƯƠNG ERROR: REFERENCE SOURCE NOT FOUND 6.1 Phương pháp điều chế nhũ tương Error: Reference source not found 6.1.1 Thêm pha nội vào pha ngoại (phương pháp keo ướt) Error: Reference source not found i 6.1.2 Thêm pha ngoại vào pha nội (phương pháp keo khô) Error: Reference source not found 6.1.3 Các phương pháp đặc biệt Error: Reference source not found 6.2 Thiết bị điều chế nhũ tương Error: Reference source not found YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG ERROR: REFERENCE SOURCE NOT FOUND ƯU NHƯỢC ĐIỂM CỦA DẠNG THUỐC NHŨ TƯƠNG ERROR: REFERENCE SOURCE NOT FOUND 8.1 Ưu điểm chung Error: Reference source not found 8.2 Nhược điểm Error: Reference source not found ỨNG DỤNG CỦA NHŨ TƯƠNG ERROR: REFERENCE SOURCE NOT FOUND 10 MỘT SỐ THUỐC DẠNG NHŨ TƯƠNG THÔNG DỤNG ERROR: REFERENCE SOURCE NOT FOUND 10.1 Nhũ tương tiêm Prophofol Error: Reference source not found 10.2 Nhũ tương tiêm Anesia .Error: Reference source not found 10.3 Nhũ tương làm sáng da Eucerin .Error: Reference source not found CHƯƠNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ERROR: REFERENCE SOURCE NOT FOUND ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ERROR: REFERENCE SOURCE NOT FOUND 1.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến bền vững nhũ tươngError: Reference source not found 1.2 Các chất nhũ hóa thường dùng bào chế nhũ tương Error: Reference source not found PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ERROR: REFERENCE SOURCE NOT FOUND THU THẬP THÔNG TIN ERROR: REFERENCE SOURCE NOT FOUND XỬ LÝ THÔNG TIN ERROR: REFERENCE SOURCE NOT FOUND CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ERROR: REFERENCE SOURCE NOT FOUND KẾT QUẢ ERROR: REFERENCE SOURCE NOT FOUND THẢO LUẬN ERROR: REFERENCE SOURCE NOT FOUND 2.1 Ảnh hưởng sức căng bề mặt phân cách pha .Error: Reference source not found 2.2 Ảnh hưởng chất nhũ hóa .Error: Reference source not found 2.3 Ảnh hưởng độ nhớt môi trường phân tán Error: Reference source not found ii 2.4 Ảnh hưởng tỷ trọng pha phân tán Error: Reference source not found 2.5 Ảnh hưởng kích thước tiểu phân pha phân tán Error: Reference source not found 2.6 Ảnh hưởng nồng độ pha phân tán Error: Reference source not found 2.7 Ảnh hưởng thời gian phân tán cường độ lực gây phân tán Error: Reference source not found 2.8 Ảnh hưởng nhiệt độ, pH chất điện giảiError: Reference source not found CHẤT NHŨ HÓA ERROR: REFERENCE SOURCE NOT FOUND 3.1 Yêu cầu chất nhũ hóa Error: Reference source not found 3.2 Các chất nhũ hoá thường dùng Error: Reference source not found 3.2.1 Các chất nhũ hoá thiên nhiên Error: Reference source not found 3.2.2 Các chất nhũ hoá tổng hợp bán tổng hợp Error: Reference source not found 3.2.3 Các chất nhũ hoá thể rắn dạng hạt nhỏ Error: Reference source not found CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ .ERROR: REFERENCE SOURCE NOT FOUND KẾT LUẬN ERROR: REFERENCE SOURCE NOT FOUND ĐỀ NGHỊ ERROR: REFERENCE SOURCE NOT FOUND TÀI LIỆU THAM KHẢO ERROR: REFERENCE SOURCE NOT FOUND iii DANH SÁCH BẢNG CHƯƠNG MỞ ĐẦU .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN HÌNH 2.1 CÁC KIỂU NHŨ TƯƠNG (A) D/N; (B) N/D; (C) N/D/N; (D) D/N/D BẢNG 2.1 CÁC KIỂU NHŨ TƯƠNG BẢNG 2.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH KIỂU NHŨ TƯƠNG .4 HÌNH 2.2 BỘ CỐI CHÀY HÌNH 2.3 CÁC KIỂU CÁNH KHUẤY ĐƠN GIẢN HÌNH 2.4 MÁY KHUẤY ĐIỀU CHẾ NHŨ TƯƠNG HÌNH 2.6 THUỐC TIÊM PROPOFOL .14 CHƯƠNG 3: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .17 HÌNH 4.2 GƠM ARABIC 21 HÌNH 4.4 GELATIN 23 HÌNH 4.5 MUỐI NATRI CASENAINAT 24 HÌNH 4.6 LỊNG ĐỎ TRỨNG 24 CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 27 TÀI LIỆU THAM KHẢO 28 iv DANH SÁCH HÌNH CHƯƠNG MỞ ĐẦU .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN HÌNH 2.1 CÁC KIỂU NHŨ TƯƠNG (A) D/N; (B) N/D; (C) N/D/N; (D) D/N/D BẢNG 2.1 CÁC KIỂU NHŨ TƯƠNG BẢNG 2.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH KIỂU NHŨ TƯƠNG .4 HÌNH 2.2 BỘ CỐI CHÀY HÌNH 2.3 CÁC KIỂU CÁNH KHUẤY ĐƠN GIẢN HÌNH 2.4 MÁY KHUẤY ĐIỀU CHẾ NHŨ TƯƠNG HÌNH 2.6 THUỐC TIÊM PROPOFOL .14 CHƯƠNG 3: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .17 HÌNH 4.2 GÔM ARABIC 21 HÌNH 4.4 GELATIN 23 HÌNH 4.5 MUỐI NATRI CASENAINAT 24 HÌNH 4.6 LỊNG ĐỎ TRỨNG 24 CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 27 TÀI LIỆU THAM KHẢO 28 v DANH SÁCH TỪ VIẾT TẮT DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV N/D Nước/dầu D/N Dầu/nước N/D/N Nước/dầu/nước D/N/D Dầu/nước/dầu ICU Đơn vị chăm sóc chuyên sâu MAC Chăm sóc gây mê có theo dõi vi CHƯƠNG MỞ ĐẦU Hiện nay, nhu cầu chăm sóc sức khỏe ngày tăng cao với tiến khoa học – kỹ thuật, cơng trình nghiên cứu ngày phát triển có nhiều dạng bào chế thuốc đời thay cho dạng thuốc viên nang, viên nén, thuốc bột, thuốc cốm,… hình thành cơng nghệ bào chế thuốc hỗn dịch, nhũ tương… Trong đó, nhũ tương chiếm tầm quan trọng góp phần vào tiến ngành Y học nói chung ngành Dược nói riêng nhằm phát huy cao hiệu lực điều trị thuốc, đảm bảo an toàn, thuận tiện cho người dùng đáp ứng hiệu kinh tế góp phần phục vụ cho công tác chữa bệnh đáp ứng nhu cầu sử dụng người Nhũ tương dạng bào chế quan trọng việc đưa dược chất vào chế phẩm thuốc nhằm tăng khả giải phóng, hấp thu thuốc cải thiện chấp nhận người dùng Dạng bào chế nhũ tương thuốc bơi ngồi da, thuốc dùng đường uống, thuốc tiêm Dược chất thành phần dạng thuốc, tạo tác dụng dược lý để điều trị, phòng hay chuẩn đoán bệnh Khi thiết kế dạng thuốc phải xem kỹ tính chất lý hóa dược chất để lựa chọn tá dược, kỹ thuật bào chế bao bì cho phù hợp nhằm đáp ứng tối đa yêu cầu thuốc dạng nhũ tương Tá dược nói, bào chế q trình chuyển dược chất thành dạng thuốc, khởi đầu việc lựa chọn tá dược để xây dựng công thức bào chế Trước người ta thường quan niệm tá dược trơ hóa học dược lý thực tế có chất trơ Trong q trình bào chế bảo quản thuốc dạng nhũ tương, tá dược ảnh hưởng trực tiếp đến độ ổn định dược chất dạng thuốc Khi dùng, tá dược ảnh hưởng đến khả giải phóng hấp thu dược chất thể, tức ảnh hưởng đến đáp ứng lâm sàng thuốc Do đó, tá dược phải lựa chọn cách thận trọng theo dạng thuốc công thức bào chế cụ thể Tuy nhiên, bên cạnh ưu điểm khả ổn định dược chất tăng sinh khả dụng, nhũ tương có nhược điểm bền mặt động học Trong trình bảo quản, tiểu phân nhũ tương có xu kết hợp lại với làm tăng kích thước hạt, nhũ tương tách lớp Điều làm thuốc khơng giữ đặc tính ban đầu, ảnh hưởng đến chất lượng độ an toàn thuốc Với mục đích góp phần vào việc phát triển thuốc dạng nhũ tương, đảm bảo độ ổn định, bền vững phát huy tối đa tác dụng điều trị bảo đảm chất lượng thuốc từ khâu sản xuất, lưu thông đến tay người tiêu dùng nghiên cứu tiến hành với đề tài “Khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến bền vững nhũ tương” nhằm vào mục tiêu sau: - Tìm hiểu nhũ tương - Khái quát yếu tố ảnh hưởng đến bền vững nhũ tương - Nhận xét cách khắc phục CHƯƠNG TỔNG QUAN TỔNG QUAN VỀ NHŨ TƯƠNG 1.1 Định nghĩa nhũ tương Nhũ tương (Emulsiones) hệ phân tán học vi dị thể hình thành từ hai chất lỏng khơng đồng tan, chất lỏng pha phân tán (pha nội, pha không liên tục) phân tán vào chất lỏng thứ hai môi trường phân tán (pha ngoại, pha liên tục) dạng tiểu phân học có kích thước từ 0,1 đến hàng chục micromet Qua định nghĩa nhũ tương, thấy nhũ tương thuốc: dược chất, chất phụ dung mơi để hòa tan dược chất chất phụ tham gia vào thành phần pha nội hay pha ngoại phụ thuộc chủ yếu vào độ phân cực chúng Các dược chất chất phụ (ngoại trừ chất phụ chất rắn vô không tan hai loại chất lỏng phân cực không phân cực) tồn hai pha nhũ tương dạng dung dịch thật (trừ trường hợp dược chất nhũ tương thuốc pha hoàn chỉnh nhũ tương nhũ tương dầu thuốc) Hai chất lỏng thực tế khơng tan vào có dung mơi để hòa tan hai chất lóng 1.2 Nhũ tương thuốc Theo DĐVN IV, nhũ tương thuốc gồm dạng thuốc lỏng mềm để uống, tiêm, dùng ngoài; điều chế cách dùng tác dụng chất nhũ hóa thích hợp để trộn chất lỏng không đồng tan gọi cách quy ước dầu nước KHÁI QUÁT VỀ ĐỘ ỔN ĐỊNH 2.1 Độ ổn định (Stability) Độ ổn định khả hoạt chất dược phẩm trì đặc tính giới hạn định suốt tuổi thọ (các tính chất hóa học, vật lý, vi sinh sinh dược phải xem xét) 2.2 Nghiên cứu độ ổn định (Stability studies) Nghiên cứu độ ổn định điều kiện dài hạn lão hóa cấp tốc (và trung gian) lô và/hoặc lô cam kết theo chương trình thử nghiệm độ ổn định để thiết lập khẳng định kỳ thử nghiệm lại dược chất tuổi thọ dược phẩm THÀNH PHẦN CỦA NHŨ TƯƠNG THUỐC 3.1 Pha dầu Pha dầu: bao gồm tất dược chất chất dẫn tá dược không phân cực hoăc phân cực loại dầu, mố, sáp, tinh dầu, nhựa, dược chất hoà tan dầu 3.2 Pha nước Pha nước: bao gồm chất lỏng phân cực nước thơm, nước sắc, nước hãm, ethanol, glycerol dược chất chất phụ dễ hoà tan chất lỏng 3.3 Chất nhũ hóa Chất nhũ hố: giúp cho nhũ tương hình thành tạo độ bền định thường cần đến chất trung gian đặc biệt gọi chất nhũ hoá Khi nồng độ pha phân tán 2% thường phải có chất nhũ hố tốt dễ dàng thu nhũ tương vững bền CÁC KIỂU NHŨ TƯƠNG Nhũ tương D/N: Pha phân tán Dầu môi trường phân tán Nước Nhũ tương N/D: Pha phân tán Nước môi trường phân tán Dầu Ngoài thực hành bào chế người ta hay điều chế nhũ tương “Kép” pha phân tán nhũ tương D/N hay N/D Nhũ tương kép (complex double, multiple emulsion) điều chế cách phân tán nhũ tương vào môi trường phân tán khác Nhũ tương kiểu N/D/N: Pha phân tán nhũ tương N/D môi trường phân tán nước Nhũ tương kiểu D/N/D: Pha phân tán nhũ tương kiểu D/N môi trường phân tán dầu Hình 2.1 Các kiểu nhũ tương (A) D/N; (B) N/D; (C) N/D/N; (D) D/N/D Bảng 2.1 Các kiểu nhũ tương Kiểu nhũ tương Pha phân tán Môi trường phân tán Không phân cực (D) Dầu nước D/N Phân cực (N) Dầu nước kép N/D/N Không phân cực (nhũ tương N/D) Nước dầu N/D Phân cực (N) Nước dầu kép D/N/D Phân cực (nhũ tương D/N) Không phân cực (D) Không phân cực (D) Phân cực (N) Có nhiều phương pháp để xác định kiểu nhũ tương Dưới số phương pháp đơn giản nhất: Bảng 2.2 Các phương pháp xác định kiểu nhũ tương Phương pháp thử Pha loãng dầu nước Nhuộm màu chất màu tan dầu nước Đo độ dẫn điện D/N N/D Ngược lại Trộn lẫn với nước Không trộn lẫn với dầu Nhận xét cảm quan soi kính hiển vi Nước pha liên tục cho dòng điện chạy qua Dầu pha liên tục không dẫn điện PHÂN LOẠI NHŨ TƯƠNG THUỐC 5.1 Theo nguồn gốc - Nhũ tương thiên nhiên: gồm sản phẩm có sẵn thiên nhiên dạng nhũ tương sữa, lòng đỏ trứng,… nhũ tương chế từ loại hạt có dầu hạnh nhân, lạc, bí,…và khơng có tác dụng dược lý - Nhũ tương nhân tạo: gồm nhũ tương điều chế cách dùng chất nhũ hố thích hợp lực gây phân tán để phối hợp hai pha dầu nước tạo thành nhũ tương 5.2 Theo nồng độ pha phân tán mơi trường phân tán - Nhũ tương lỗng: nồng độ pha phân tán 2% Đa số nhũ tương thuốc nhũ tương đặc có nồng độ pha phân tán từ 10 - 50% cá biệt có trường hợp 80 - 90% (ví dụ thuốc xoa dầu amoniac) Hình 2.6 Thuốc tiêm Propofol 10.2 Nhũ tương tiêm Anesia ANESIA nhũ tương đẳng trương, dầu/nước, màu trắng dùng cho tiêm tĩnh mạch bao gồm 10mg propofol 50 mg MCT ml hỗn hợp dầu đậu nành, glycerol, lecithin trứng NaOH để điều chỉnh pH Giảm đau tiêm thuận lợi cộng thêm sản phẩm thuận tiện sử dụng giảm đau ICU, bệnh nhân béo phì bệnh nhi Chỉ định: Khởi mê trì gây mê tồn thân người lớn trẻ em Giảm đau ICU bệnh nhân người lớn đặt nội khí quản, thở máy Giảm đau MAC kết hợp với gây tê cục bộ/khu vực Hình 2.7 Thuốc tiêm Anesia 10.3 Nhũ tương làm sáng da Eucerin Nhũ tương làm sáng da Eucerin White Therapy Concentrate Làm giảm sản sinh melanin cải thiện chứng tăng sắc tố da, đảm bảo tính êm dịu cho da Thẩm thấu qua da nhanh giúp da hấp thụ tốt Hình 2.8 Thuốc tiêm Eucerin CHƯƠNG 3: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 1.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến bền vững nhũ tương - Sức căng bề mặt phân cách pha - Chất nhũ hóa - Độ nhớt môi trường phân tán - Tỷ trọng hai pha - Kích thước tiểu phân pha phân tán - Nồng độ pha phân tán - Thời gian cường độ tác dụng lực gây phân tán - Nhiệt độ, pH chất điện giải môi trường phân tán 1.2 Các chất nhũ hóa thường dùng bào chế nhũ tương - Yêu cầu chất nhũ hoá - Các chất nhũ hố có nguồn gốc thiên nhiên - Các chất nhũ hoá tổng hợp bán tổng hợp - Các chất rắn dạng hạt nhỏ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU - Nghiên cứu phương pháp hồi cứu - Nghiên cứu tổng quan yếu tố ảnh hưởng đến bền vững nhũ tương từ nguồn tài liệu có sẵn - Tra DĐVN IV THU THẬP THÔNG TIN - Các yêu cầu DĐVN IV - Các tài liệu trang web nghiên cứu - Các giảng sách báo nhũ tương XỬ LÝ THÔNG TIN - Xử lý thống kê word 2010 CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN KẾT QUẢ Theo nguồn sách Bào chế sinh dược học (tập 2), sách kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc (tập 1), tạp chí khoa học tài liệu nước ngồi có liên quan trích dẫn cụ thể rõ ràng mục tài liệu tham khảo Khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến bền vững nhũ tương Các chất nhũ hóa thường dùng để khắc phục THẢO LUẬN Về phương diện vật lý, nhũ tương thường có khuynh hướng trở trạng thái ban đầu, nghĩa tách thành pha riêng biệt Có nhiều q trình xảy dẫn đến tách lớp, có q trình thuận nghịch q trình chiều Sự lên bơng (flocculation): Sự lên mô tả liên kết yếu giọt chất lỏng pha phân tán ngăn cách lóp mỏng pha liên tục, nhũ tương trở trạng thái phân tán lắc Sự lên bơng khơi mào cho kết dính Sự kem (creaming) hay lắng cặn (sedimentation): Các giọt pha phân tán hay khôi kết bị tách dưối ảnh hưởng trọng lực tạo thành lốp nhũ tương có nồng độ đậm đặc phía (sự kem) phía dưói (sự lắng cặn) Sự kết dính (coalescence): Các giọt pha phân tán kết dính thành giọt có kích thưốc lớn giọt ban đầu tượng tiếp tục dẫn đến tách pha Nếu có kết dính, nhũ tương bị phá vỡ hồn tồn khơng hồi phục Ngồi tượng có tượng đảo pha Ngun nhân tượng đảo pha thường tương tác thành phần công thức làm phá vỡ thay đổi tính chất chất nhũ hố Hình 4.1 Các biến đổi nhũ tương 2.1 Ảnh hưởng sức căng bề mặt phân cách pha Sức căng bề mặt phân cách pha nhũ tương yếu tố quan trọng, định hình thành, độ bền vững nhũ tương kích thước tiêu phân phân tán Trong q trình hình thành nhũ tương, diện tích bề mặt phân cách pha tăng lên lớn (đến hàng triệu lần), diện tích lớn chứng tỏ phân tán cao (kích thước tiểu phân phân tán bé) Năng lượng bề mặt tự lớn nhũ tương khó hình thành vững bền Vì vậy, để giảm lượng tự xuống mức thấp nhất, biện pháp làm giảm sức căng bề mặt phân cách pha Để nhũ tương có độ bền vững cần thiết, giữ mức độ phân tán đạt được, phải làm giảm sức căng bề mặt phân cách pha, có nghĩa làm giảm lượng bề mặt tự đến giá trị tối thiểu Vì vậy, việc lựa chọn chất diện hoạt thích hợp cho nhũ tương cần điều chế việc quan trọng 2.2 Ảnh hưởng chất nhũ hóa Chất nhũ hố vừa giúp phân tán để tạo thành nhũ tương giai đoạn bào chế, vừa giúp cho nhũ tương ổn định suốt trình bảo quản Chất nhũ hoá thường phân loại theo nhóm gồm chất hoạt động bề mặt (chất diện hoạt), chất nhũ hố thiên nhiên có phân tử lớn, chất rắn dạng phân chia thật mịn 2.3 Ảnh hưởng độ nhớt môi trường phân tán Nhũ tương bền độ nhớt môi trường phân tán lớn Độ nhớt lớn làm cho chuyển động tiểu phân pha phân tán giảm xuống, va chạm tiểu phân kết hợp thành giọt lớn giảm thiểu, điều giải thích nhũ tương lỏng bền dạng thuốc mỡ, đạn, trứng chất đặc sệt kiểu nhũ tương Để làm tăng độ nhớt pha ngoại pha chế nhũ tương D/N thường sử dụng chất tăng độ nhớt siro, glycerol, PEG, gôm, thạch, dẫn chất cellulose, chất rắn dạng hạt nhỏ bentonit Đối với nhũ tương N/D dùng xà phòng stearat kim loại vừa làm chất nhũ hoá vừa làm tăng độ nhớt pha ngoại 2.4 Ảnh hưởng tỷ trọng pha phân tán Nhũ tương dễ hình thành vững bền hai pha có tỷ trọng gần Ngược lại hai pha có tỷ trọng khác nhau, nhũ tương thu không vững bền tùy theo pha phân tán có tỷ trọng nhỏ hay lốn tỷ trọng môi trường phân tán, tiểu phân pha phân tán lên bề mặt lắng xuống đáy bình đựng nhũ tương Điều xảy nhanh khác vê tỷ trọng hai pha lớn 2.5 Ảnh hưởng kích thước tiểu phân pha phân tán Nhũ tương bền kích thước tiểu phân pha phân tán nhỏ Khi tiểu phân có kích thước lớn, vận tốíc tách lớp xảy nhanh dẫn đến tượng lắng cặn hay tượng kết bơng, hai tượng khơi mào cho tách pha dễ dàng Trong điều chế pha nội phân tán tác dụng lực học Lực phân tán lớn tác động thời gian thích hợp làm cho kích thước tiểu phân pha nội nhỏ đồng Tuy nhiên, sức căng liên bề mặt pha lớn cản trở trình phân tán 2.6 Ảnh hưởng nồng độ pha phân tán Nhũ tương bền nồng độ pha phân tán nhỏ Điều giải thích pha phân tán chiếm nồng độ nhỏ nhũ tương, số lượng tiểu phân phân tán thể tích nhũ tương nên khoảng cách chúng lớn khả kết hợp chúng tác dụng sức căng bề mặt để tách lớp riêng giảm Ví dụ nhũ tương điều chế với 0,2ml dầu 1000ml nước bền nhũ tương điều chế vối 2ml dầu 1000ml nước Trong thực tế, nhũ tương thuốc nhũ tương đặc, tỷ lệ pha phân tán chiếm từ 50% nên điều chế phải có chất nhũ hố thích hợp 2.7 Ảnh hưởng thời gian phân tán cường độ lực gây phân tán Cần xác định thời gian tối ưu cho q trình nhũ hố (thường nằm khoảng 1-5 phút) Trong điều kiện bình thường, kích thước tiểu phân phân tán giảm nhanh giây ban đầu đạt đến giá trị tới hạn sau 1-5 phút Trong giai đoạn này, phân tán chiếm ưu thế, sau giai đoạn cân trình phân tán trình ngưng tụ Nếu vượt thời gian tối ưu tiêu hao lượng không cần thiết chất lượng nhũ tương không tốt Cường độ lực gây phân tán lớn nhũ tương dễ hình thành thời gian ngắn 2.8 Ảnh hưởng nhiệt độ, pH chất điện giải Trong trình điều chế nhũ tương, cần kiểm soát nhiệt độ hỗn hợp cách thích hợp nhiệt độ tăng làm sức căng liên bề mặt độ nhớt giảm tạo điều kiện cho nhũ hoá nhanh dễ Nhiệt độ cao thấp đưa đến ngưng tụ tiểu phân làm giảm chất lượng nhũ tương Mỗi chất nhũ hoá ổn định khoảng pH thích hợp, cần ý đến pH chế phẩm thay đổi chất nhũ hoá Các chất điện giải nồng độ cao làm tách lớp nhũ tương điều chế hay thời gian bảo quản CHẤT NHŨ HĨA 3.1 u cầu chất nhũ hóa Chất nhũ hoá lý tưởng nhũ tương thuốc khơng chất nhũ hố mạnh mà đồng thời phải tá dược tốt Vì phải đáp ứng yêu cầu cụ thể sau đây: - Có khả nhũ hố mạnh nhiều loại dược chất chất phụ hay gặp dạng thuốc để dùng với khối lượng nhỏ đủ gây tác dụng nhũ hoá mong muốn - Bền vững, bị tác động yếu tố pH, nhiệt độ, chất điện giải, chất háo nước, vi khuẩn, nấm mốc làm hỏng biến chất giảm tác dụng nhũ hố - Khơng gây tương kỵ lý, hố học với dược chất chất phụ hay gặp thuốc - Không có tác dụng dược lý riêng có phải có tác dụng dược lý hợp đồng với dược chất có thuốc - Khơng có màu sắc mùi vị riêng có mùi dễ chịu (tiêu chuẩn quan trọng đơi với chất nhũ hố dùng để điều chế nhũ tương thuốc uông) Trên thực tế có chất nhũ hố lý tưởng đáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn nói Vì vậy, phải tuỳ theo yêu cầu cụ thể thuốc nhũ tương cần điều chế mà lựa chọn chất nhũ hố thích hợp nhiều phải dùng phối hợp nhiều chất nhũ hoá thu kết mong muốn 3.2 Các chất nhũ hoá thường dùng 3.2.1 Các chất nhũ hoá thiên nhiên Là chất sử dụng nhũ tương thuốc Ngày có nhiều chất nhũ hố tổng hợp tốt hơn, song số chất hay dùng - Các carbohydrat Hay dùng làm chất nhũ hố gồm loại gơm: Arabic, adragant, tragacant: pectin, tinh bột, thạch, alginat, loại chất nhầy Là chất có phân tử lớn dễ hòa tan trương nở nưốc, tạo dịch keo có độ nhớt lớn Các chất thường gọi chất keo thân nước, có tác dụng nhũ hoá cho nhũ tương D/N, đồng thời chất có tác dụng ổn định dịch thể chúng có độ nhớt cao + Gơm Arabic Là sản phẩm nhiều loại acacia có thành phần phức tạp Cấu tạo chủ yếu hỗn hợp muối calci, magnesi kali acid arabinic, đường pentose, methylpentose, hexose số enzym oxy-hóa (oxydase peroxydase) Hình 4.2 Gơm Arabic Ở nhiệt độ thường, tan hồn tồn nước nhiệt độ thường có khả giảm sức căng bề mặt Dung dịch có pH acid dung dịch micell gơm tích điện âm + Gơm Adragant Là sản phẩm Astragalus gumifera, họ Cánh bướm Cấu tạo hỗn hợp gồm: khoảng 20 - 30% tragacantin polysaccharid acid khoảng 70 - 80% basorin polysaccharid trung tính có cấu tạo gần giống pectin Ở nhiệt độ thường gôm adragant hút nước trương nồ chậm, nhiệt độ cao trương nở nhanh Dịch thể gơm adragant có độ nhớt khoảng 50 lần lớn độ nhớt dung dịch gơm Arabic có nồng độ với nồng độ > 2% để nguội biến thành dạng gel nên khả nhũ hoá + Thạch Thạch chế biến từ số loại rong biển gặp nhiều vùng bờ biển châu Á Cấu tạo chủ yếu galactan, polysaccharid phức tạp thủy phân hoàn toàn cho đường galactose Đặc biệt thạch hay dùng để chế nhũ tương nhuận tràng tẩy vị tác dụng nhũ hố có tác dụng làm mềm, làm tăng khối phân kích thích nhu động ruột nên gây tác dụng dược lý hợp đồng với hoạt chất Ở nhiệt độ thường thạch hút nước phồng lên hòa tan nhiệt độ sơi Cần lưu ý dịch thạch bền môi trường trung tính kiềm (pH=8) dễ bị kết tủa tanin, cồn nồng độ từ 50% trở lên chất điện giải nồng độ cao Hình 4.3 Chất nhũ hóa dạng thạch - Các saponin Các saponin heterosid phân tử gồm hai phần: aglycol không phân cực thân dầu đường phân cực thân nước nên saponin chất diện hoạt có khả nhũ hố thực gây thấm mạnh Saponin dễ hòa tan cồn nước nên chất nhũ hoá tạo kiểu nhũ tương D/N Saponin có nhược điểm gây phá huyết kích ứng niêm mạc máy tiêu hố nên hay dùng để điều chế dạng nhũ tương dùng ngồi (bơi, xoa, ) Đê làm chất nhũ hố gây thấm thường hay dùng dạng cồn thuốc chế từ dược liệu thảo mộc chứa saponin (theo tỉ lệ 1/5 cồn 60°) - Các protein Các protein hay dùng làm chất nhũ hoá gồm số chất gelatin, sữa, casein, lòng đỏ trứng dẫn chất Nhiều chất thuộc nhóm có khả nhũ hố mạnh nhìn chung có nhược điểm dễ bị thủy phân, biến chất dễ bị chua, thối nên khơng bảo quản lâu, dễ bị đơng vón nhiệt độ tăng + Gelatin Gelatin thu cách thủy phân khơng hồn tồn chất collagen có da, gân, xương động vật Thường gặp dạng mỏng mảnh nhỏ dẻo dai màu vàng nhạt Hình 4.4 Gelatin Ở nhiệt độ thường gelatin hút nước trương phồng lên hòa tan nhiệt độ sơi Gelatin hay dùng làm chất nhũ hố với tỷ lệ 1% dạng dịch thể nhũ tương dầu cá đòi hỏi phải có phương tiện gây phân tán mạnh (như máy khuấy máy đồng ) thu kết tốt + Sữa Sữa nhũ tương thiên nhiên cấu tạo khoảng - 4% chất béo, nhũ hố nước nhờ tác dụng protein có sữa Để làm chất nhũ hoá thường dùng sữa bột sữa đặc Một phần sữa bột nhũ hoá phần pha dầu phần sữa đặc nhũ hố phần pha dầu Đặc biệt sữa hay dùng để chế nhũ tương thuốc bổ dùng cho trẻ em có dầu cá loại vitamin tan dầu để chê loại nhũ tương dinh dưỡng Vì sữa dễ bị chua tác dụng nấm mốc nên dùng điều chế nhũ tương dùng vài ngày + Casein Sữa có khả nhũ hoá chủ yếu casein nên casein chiêt xuất từ sữa tinh chế để dùng làm chất nhũ hoá Thường dùng loại muối natri caseinat tan nước để chê nhũ tương thuốc bổ Một phần mi nhũ hố 10 phần pha dầu Hình 4.5 Muối natri casenainat + Lòng đỏ trứng Lòng đỏ trứng nhũ tương đậm đặc cấu tạo 30% chất béo nhũ hoá nước nhờ tác dụng protein (chiếm tỷ lệ khoảng 15%), lecithin (chiếm tỷ lệ khoảng 7%) cholesterol Hình 4.6 Lòng đỏ trứng Do có chứa tỷ lệ lớn chất nhũ hoá nên nhũ tương, lòng đỏ trứng khả nhũ hố mạnh Một lòng đỏ trứng gà nặng khoảng 10 - 15g nhũ hoá 100 - 120 ml dầu lỏng khoảng 50 - 60ml tinh dầu dược chất lỏng khác không tan nước creozot, gaiacol, 3.2.2 Các chất nhũ hoá tổng hợp bán tổng hợp Các chất nhũ hóa tổng hợp bán tổng hợp ngày sử dụng cách rộng rãi làm chất nhũ hoá, chất gây thấm, chất trung gian hòa tan, làm tá dược kỹ thuật điều chế nhũ tương, hỗn dịch, dưng dịch số dạng thuốc khác Nhìn chung so với chất nhũ hố thiên nhiên, chất có ưu điểm bật thường có tác dụng nhũ hố mạnh vững bền, chịu ảnh hưởng yếu tố bên pH, nhiệt độ, vi khuẩn, nấm mốc Xét chế tác dụng nhũ hố, xếp thành hai nhóm lớn, gồm: Các chất diện hoạt (chất nhũ hoá thực sự) Các chất nhũ hố ổn định Mỗi nhóm bao gồm nhiều loại chất khác cấu trúc tính chất nên xếp thành nhiều phân nhóm - Các chất diện hoạt Các chất diện hoạt nhóm lớn hợp chất hố học thu phương pháp tổng hợp hoá học chiết xuất từ nguyên liệu thực vật, động vật khống vật Đặc tính chung tất chất diện hoạt chúng có khả hấp phụ bê mặt phân cách pha tạo thành lớp đơn, đa phân tử ion định hướng làm thay đổi chất phân cực lớp bể mặt giảm lượng bề mặt hai pha Các chất diện hoạt điển hình hợp chất luống thân, phân tử chúng có chứa nhóm thân nước thân dầu: Phần thân nước phân tử chất diện hoạt có momen lưỡng cực tĩnh điện thông thường tạo nên nhóm carboxyl (-COO), sulfit (-SO 2), mạch polyoxyethylen nhóm khác Trong thành phần nhóm thường chứa nitơ, chứa phosphor lưu huỳnh Phần thân dầu phân tử thường gốc hydrocarbon khơng có momen lưỡng cực rõ rệt, chúng có chất gần giơng mơi trường khơng phân cực Gốc hydrocarbon mạch thẳng mạch vòng (thường gặp dẫn chất benzen naphtalen) Phần thân nước thân dầu phân tử liên kết trực tiếp với trường hợp kali oleat: tách riêng phân tử ether polypropylen glycol oxyethylen hoá, hai nhóm phân cực nằm hai đầu, phần khơng phân cực nằm Đối với distearat ngược lại, nhóm thân dầu nằm hai phía phân tử Chỉ có chất diện hoạt mà phân tử hai phần không cân có khả làm giảm sức căng bề mặt chất lỏng, pha kết làm giảm sức căng bề mặt phân cách pha Các chất diện hoạt dùng dược phẩm gồm phân nhóm: Chất diện hoạt cation Chất diện hoạt anion Chất diện hoạt lưỡng tính Chất diện hoạt khơng ion hố 3.2.3 Các chất nhũ hoá thể rắn dạng hạt nhỏ Là chất rắn không tan nước dầu, dạng bột mịn Muốn có tác dụng nhũ hố, kích thước tiểu phân bột phải bé nhiều lần kích thước tiểu phân pha phân tán nhũ tương Loại chất dễ thấm nước dầu cho nhũ tương D/N, dễ thấm dầu nước cho nhũ tương N/D Những chất khả thấm nước dầu trộn chất nhũ hố với pha trước pha mơi trường phân tán nhũ tương Hay dùng bentonit, magnesi alumini silicat, hectorit, cellulose bột siêu mịn Ngồi chất nhũ hố hỗn hợp chúng nói trên, người ta điều chế sẵn số sản phẩm tên gọi sáp nhũ hoá dùng làm tá dược cho số dạng thuốc có cấu trúc nhũ tương mỹ phẩm CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ KẾT LUẬN Qua trình khảo sát đề tài thu số kết sau: - Đã tìm hiểu khái quát tầm quan trọng vai trò nhũ tương người thời đại - Đã nghiên cứu giải thích yếu tố ảnh hưởng đến hình thành bền vững nhũ tương Kết đề số biện pháp để hạn chế tác nhân ảnh hưởng đến nhũ tương - Đã khảo sát ảnh hưởng chất nhũ hóa bền vững nhũ tương Kết giải thích chế tác động nhóm chất nhũ hóa để lựa chọn tá dược phù hợp nhằm hạn chế tối biến đổi nhũ tương - pH hệ đệm có ảnh hưởng đến ổn định nhũ tương Nhũ tương ổn định pH > Trong q trình bảo quản, pH nhũ tương có thay đổi - Nêu số phương pháp nhũ hóa thơng dụng lĩnh vực kỹ thuật khác ứng dụng để bào chế dạng thuốc có cấu trúc nhũ tương ĐỀ NGHỊ Kỹ thuật bào chế nhũ tương kỹ thuật khó khăn phức tạp Kết khảo sát đề tài nghiên cứu ban đầu, cần áp dụng phương pháp bào chế đại thực thiết bị xưởng GMP để đảm bảo chất lượng nhũ tương Đầu tư trang thiết bị, áp dụng khoa học kỹ thuật vào nước ta góp phần vào phát triển ngành Dược nói chung ngành kỹ thuật bào chế đại nói riêng TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng việt A Le Hir (2000), Giản yếu bào chế học (Tài liệu dịch), Khoa Dược – Đại học Y dược thành phố Hồ Chí Minh Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học, 2009 Trường Đại học Dược Hà Nội, Bộ môn Bào chế, Kỹ thuật bào chế Sinh dược học dạng thuốc, NXB Y học, 2002 Võ Xuân Minh (2003), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Khoa Dược - Trường Đại học Dược Hà Nội, Tập Vũ Văn Thảo (2003), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Khoa Dược – Trường Đại học Y Dược Hà Nội, Tập Tiếng Anh Aulton E M., (1998), Pharmaceutics: The Science of Dosage form Design, Churchill Livingstone Banker G.s and Rhodes C.J., (1996), Modern Pharmaceutics, Second Edition, Marcel Dekker, Inc Becher p, (1985), Emulsions Theory and Practice New York Graham Buckton (2002), “Solid-state properties”, Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone, London, 2nd, pp 141- 151 Sách PGS.TS Lê Quang Nhiệm TS Huỳnh Văn Hóa (2010) Bào chế sinh dược học, tập 2, NXB Giáo dục Việt Nam GS.TS Võ Xuân Minh PGS.TS Phạm Ngọc Bùng (2013) Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, tập 1, NXB Y học Website https://daihocduochanoi.com/nhu-tuong-thuoc.html https://tailieu.vn/doc/nhu-tuong-thuoc-724801.html https://toc.123doc.org/document/941840-5-cac-yeu-to-anh-huong-den-qua-trinhche-tao-nhu-tuong-nuoc-nhien-lieu-diesel.htm https://www.drugs.com ... với đề tài Khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến bền vững nhũ tương nhằm vào mục tiêu sau: - Tìm hiểu nhũ tương - Khái quát yếu tố ảnh hưởng đến bền vững nhũ tương - Nhận xét cách khắc phục CHƯƠNG... thể rõ ràng mục tài liệu tham khảo Khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến bền vững nhũ tương Các chất nhũ hóa thường dùng để khắc phục THẢO LUẬN Về phương diện vật lý, nhũ tương thường có khuynh hướng... quan yếu tố ảnh hưởng đến bền vững nhũ tương từ nguồn tài liệu có sẵn - Tra DĐVN IV THU THẬP THÔNG TIN - Các yêu cầu DĐVN IV - Các tài liệu trang web nghiên cứu - Các giảng sách báo nhũ tương