NGHIÊN cứu TÍNH CHẤT và KHẢ NĂNG PHÂN hủy IN VIVO của hệ LDHALGINATE HYDROGEL ĐỊNH HƯỚNG ỨNG DỤNG MANG THUỐC INSULIN CHỮA BỆNH TIỂU ĐƯỜNG

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP NGHIÊN CỨU TÍNH CHẤT VÀ KHẢ NĂNG PHÂN HỦY IN VIVO CỦA HỆ LDH/ALGINATE HYDROGEL ĐỊNH HƯỚNG ỨNG DỤNG MANG THUỐC INSULIN CHỮA BỆNH TIỂU ĐƯỜNG DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT BDT Broadband Digital Terminal FFT Fast Fourier Transform MIMO Multi-Input Multi-Output LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP Trang 1/65 LỜI MỞ ĐẦU Thuốc sinh học phát minh vĩ đại mang tính chất cách mạng trọng lĩnh vực Y khoa Thuốc góp phần thiện đáng kể chất lượng sống hàng triệu bệnh nhân Tại Việt Nam, thuốc sinh học ngày đóng vai trị quan trọng thực tế sản phẩm ứng dụng rộng rãi việc điều trị nhiều nhóm bệnh lý Insulin loại thuốc sinh học sử dụng phổ biến đời sống để điều trị bệnh tiểu đường Dựa vào thời gian tác dụng, insulin chia thành loại: nhanh, bán chậm chậm Insulin tác dụng nhanh suốt; tiêm da, phát huy tác dụng sau 30 phút, đạt tác dụng tối đa sau 2-4 kéo dài tác dụng khoảng 6-8 Loại dùng để tiêm tĩnh mạch, da, tiêm bắp Ưu điểm thời gian tác dụng ngắn mạnh, giúp giảm đường máu sau ăn; đặc biệt trường hợp cấp cứu tăng đường máu Do thời gian tác dụng ngắn nên bệnh nhân phải tiêm nhiều mũi ngày Nhìn chung, insulin độc, gây tác dụng khơng mong muốn Vì để hạn chế tác nhân gây hại mà insulin gây cho người làm giảm trình tiêm thuốc nhiều lần vào thể hao hụt, nhà khoa học phát minh loại vật liệu tương thích sinh học, trương nở nước khơng tan nước, đặc biệt khả chứa thuốc tuyệt vời Đó hydrogel Mục tiêu đề tài Nghiên cứu tính chất khả phân hủy in vivo hệ LDH/Alginate hydrogel định hướng ứng dụng mang thuốc insulin chữa bệnh tiểu đường Nội dung đề tài Tổng hợp hạt nano LDH mang điện tích dương khảo sát khả tạo complex với Insulin protein Khảo sát tính chất hệ LDH/Alginate hydrogel bao gồm thời gian gel hóa, tính, độ ổn định dung dịch PBS tốc độ phân hủy môi trường in vivo LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP Trang 2/65 Khảo sát q trình giải phóng Insulin từ hệ hydrogel môi trường in vitro CHƯƠNG 1.1 Hydrogel TỔNG QUAN LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP Trang 3/65 Ngày nay, hydrogel thu hút nhiều quan tâm nhiều nhà khoa học lĩnh vực nghiên cứu khác Hydrogel đóng vai vai trị quan trọng loạt ứng dụng hệ thống phân phối thuốc, kỹ thuật mơ, quang học, chẩn đốn v.v Tìm kiếm từ "hydrogel" sở liệu PubMed cho thấy xu hướng ngày tăng số lượng báo xuất bản, đặc biệt gia tăng nhanh chóng từ năm 1984 trở Kết tìm kiếm mơ tả sau Hình Đường cong biểu thị gia tăng ấn phẩm liên quan đến từ khóa “hydrogel” suốt 66 năm qua [1] LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP Trang 4/65 Hình Mẫu hydrogel sau chuẩn bị [2] 1.1.1 Khái niệm Hydrogel mạng polymer ưa nước hình thành thông qua liên kết ngang monome chuỗi polymer thơng qua liên kết cộng hóa trị tương tác không gây cản trở liên kết hydro, tương tác tĩnh điện kết hợp chúng Những cộng hóa trị tương tác khơng gây cản trở thường ổn định với khả chống lại cơng mơi trường trì tính tồn vẹn cấu trúc chức hydrogel Sự ổn định quan trọng với nhiều vật liệu sinh học (ví dụ, kính áp trịng) nên hydrogel thường điều chỉnh để thay đổi chức chúng, đáp ứng nhu cầu đặc biệt [3] 1.1.2 Phân loại Hydrogel phân loại theo nhiều cách khác nhau, tùy theo đặc điểm, theo nguồn gốc (hydrogel tự nhiên, hydrogel tổng hợp hydrogel lai) Phân loại theo phương pháp chuẩn bị, khả phân hủy, liên kết ngang, đặc tính vật lý, điện tích ion phản ứng LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP Trang 5/65 1.1.1.1 Phân loại dựa theo phản ứng Hydrogel phản ứng thuận nghịch vật lý: vướng víu phân tử lực thứ cấp gây lực liên kết ion, liên kết hidro kỵ nước, đóng vai trị việc hình thành nên mạng lưới Các gel vật lý thường thuận nghịch hịa tan chúng cách thay đổi điều kiện môi trường, chẳng hạn pH ion cường độ dung dịch nhiệt độ Hydrogel vĩnh cửu hóa học: mạng lưới liên kết cộng hóa trị tham gia chuỗi đa phân tử khác đạt polyme liên kết ngang trạng thái khô dung dịch Những gel tích điện khơng tích điện tùy thuộc vào chất nhóm chức diện cấu trúc chúng Các hydrogel tích điện thường biểu thơng qua thay đổi độ trương thay đổi độ pH biết chúng thay đổi hình dạng tiếp xúc với điện trường Hydrogel sinh hóa phản ứng với kháng nguyên, enzyme loạt phối tử 1.1.1.2 Phân loại dựa theo loại liên kết ngang Hydrogel phân thành hai loại khác nhau, theo hóa học chất vật lý phản ứng liên kết ngang Mạng liên kết ngang hóa học có nút giao vĩnh viễn Ngược lại, mạng vật lý có mối nối tạm thời phát sinh từ vướng mắc chuỗi polymer tương tác vật lý (ion liên kết hydro tương tác kỵ nước) 1.1.1.3 Phân loại dựa theo phương pháp chuẩn bị Các hydrogel homopolymeric: mạng polymer thu từ monome, đơn vị cấu trúc mạng polymer Polymer đồng có cấu trúc khung liên kết chéo, quy ước theo chất monome trùng hợp Các hydrogel copolymeric: mạng polymer cấu trúc với hai nhiều monome khác nhau, số chúng thiết phải ưa nước, cấu hình ngẫu nhiên, khối, xen kẽ dọc theo chuỗi polymer Hydrogel đa phân tử xen kẽ đa sắc tố (IPN): bao gồm hai loại polymer độc lập liên kết chéo polyme tự nhiên hình dạng giống mạng lưới Trong hydrogel LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP Trang 6/65 bán IPN, polymer liên kết ngang cịn lại thành phần khác - polymer khơng liên kết ngang [2],[3] 1.1.1.4 Phân loại dựa theo nguồn gốc Hydrogel phân loại thành hai nhóm, dựa nguồn gốc tự nhiện tổng hợp chúng Trong năm qua, hydrogel tổng hợp thay hydrogel tự nhiên chúng có tuổi thọ cao, khả hấp thụ nước cải thiện độ bền gel cao Polyme tổng hợp có cấu trúc ổn định để cải thiện khả phân hủy chức năng, theo cách sử dụng chúng Hydrogel tổng hợp từ nhiều thành phần chứng minh khả điều nhiệt Tuy nhiên, có loại thứ ba - hydrogel lai (được gọi hydrogel nanocomposite) Điều mơ tả sau: Hydrogel nanocomposite (NC) thể tính chất hữu cơ-vô điều quan tâm lớn lĩnh vực vật liệu sinh học ba chiều nhân tạo cho ứng dụng y sinh Các hydrogel nanocomposite chuẩn bị nước polyme hữu liên kết hóa học vật lý với vật liệu nano (NMs) Sự kết hợp NM vô cứng vào ma trận polymer hữu mềm giúp tăng cường tính chất hydrogel NC Chúng ứng cử viên đầy triển vọng cho vật liệu sinh học 3D nhân tạo, đặc biệt mơ kỹ thuật, họ mơ tính chất hóa học, học, điện sinh học mô sinh học Các hạt nano, chẳng hạn vật liệu nano dựa carbon (ống nano carbon (CNTs), graphene, nano kim cương), hạt nano polymer, hạt nano vô / gốm (hydroxyapatite, silica, silicate) kết hợp lại với mạng lưới polymer để thu hydrogel nanocomposite Các hạt nano tương tác vật lý cộng hóa trị với chuỗi polymer dẫn đến tính chất mạng nanocomposite Sự phát triển hydrogel NC với chức phù hợp mở khả việc phát triển vật liệu sinh học tiên tiến cho ứng dụng khác Gồm có: hydrogel nanocomposite từ vật liệu nano carbon, hydrogel nanocomposite từ hạt nano phân tử, hydrogel LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP Trang 7/65 nanocomposite từ hạt nano vô cơ, hydrogel nanocomposite từ hạt nano kim loại oxit kim loại hệ hydrogel nanocomposite [3] 1.1.3 Tính chất 1.1.4 Ứng dụng Hydrogels ứng dụng rộng rãi hệ thống phân phối thuốc, nông nghiệp, dược phẩm, chẩn đốn, thuốc sinh học, kỹ thuật mơ, chữa lành vết thương, cảm biến sinh học, công nghiệp thực phẩm, sản phẩm vệ sinh, tách phân tử sinh học tế bào, công nghiệp vi điện tử, sản xuất điện cực, thiết bị quang điện quang điện, khoa học môi trường, mỹ phẩm, vật liệu để sản xuất hạt kim loại công nghệ sinh học Một số ứng dụng cụ thể có báo cáo cho hydrogel, đáng ý truyền động điện để mô hành vi bắp, Microvalves Micropumps, sản phẩm kháng vi khuẩn kháng sinh vật (ví dụ: màng tổng hợp chitosan-tinh bột benzoate) [3] 1.1.1.5 Hệ thống phân phối thuốc Hệ thống phân phối thuốc phương pháp mà thuốc sử dụng cho động vật người Phương pháp làm tăng hiệu thuốc đem lại an toàn trình sử dụng Đường uống tiêm tĩnh mạch hệ thống thường xuyên sử dụng cho liệu pháp dược lý Việc sử dụng công nghệ nano vận chuyển thuốc trở thành lĩnh vực nghiên cứu dần phát triển mang lại hiệu cao [2] Ứng dụng phân phối thuốc hydrogel sử dụng phổ biến rộng rãi việc phát triển hệ thống thông minh để phân phối thuốc [4] Rất nhiều hydrogel, đặc biệt hydrogel thông minh thông minh nghiên cứu để sử dụng hệ thống phân phối thuốc để phân phối loại thuốc khác nhau, từ thuốc trọng lượng phân tử thấp đến thuốc cao phân tử peptide, insulin [5] Ngoài ra, năm gần đây, nhà khoa học nỗ lực phát triển hệ thống phân phối thuốc [6],[7] Hydrogel bẫy thuốc bảo vệ chống lại mơi trường đối lập để làm chậm q trình giải phóng thơng qua khuếch tán xói mịn,tùy thuộc vào trạng thái hydrat hóa Họ kiểm sốt tốc độ vận chuyển thuốc thông qua LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP Trang 8/65 thay đổi cấu trúc để đáp ứng với xúc tác môi trường nhiệt độ, pH, điện trường từ trường, thành phần dung môi, ánh sáng, ion, v.v [8] Hình Hành vi phân phối thuốc hydrogel điển hình thơng qua thay đổi độ pH nhiệt độ [3] Nghiên cứu hệ thống phân phối thuốc chủ yếu tập trung vào hydrogel hydrogel khơng làm giảm vấn đề liên quan đến liều lượng thuốc cung cấp ổn định phát hành thuốc tương thích Hydrogel có khả hấp thụ protein từ chất lỏng thể sức căng liên vùng thấp Bất kỳ chất có liên quan đến khả tiếp nhận, truyền tải phản hồi kích thích cách tạo hiệu ứng có lợi Hydrogel thơng minh từ khía cạnh mà chúng có biểu vật lý tương ứng hành vi hóa học ảnh hưởng kích thích khác mà dẫn đến phát hành thuốc có kiểm sốt [9] Trong hầu hết trường hợp, hydrogel cho giao thuốc nơi thời điểm thiết kế tùy theo trương phồng co rút ảnh hưởng pH nhiệt độ [10] 1.1.1.6 Mô kỹ thuật Thuật ngữ “ kỹ thuật mô” ban đầu định nghĩa vào năm 1988, áp dụng nguyên tắc kỹ thuật khoa học để hướng tới hiểu biết mối quan hệ LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP Trang 48/65 Bảng 3.1 Khảo sát thời gian gel Alginate với Ca2+ Nồng độ Alginate (%) 4 4 4 Nồng độ Ca2+ (M) 0,01 0,02 0,03 0,04 0,05 0,06 Thời gian gel (s) Không gel Không gel 65 40 25 15 1.9 Kết khảo sát hệ LDHs/Alginate với Ca2+ Phần khảo sát dựa thay đổi nồng độ Ca2+ Bảng 3.2 Khảo sát thời gian gel Alginate với Ca2+ Nồng độ Alginate (%) 4 4 4 Nồng độ Ca2+ (M) 0,01 0,02 0,03 0,04 0,05 0,06 Thời gian gel (s) Không gel Không gel 90 50 40 31 1.10 Kết khảo sát khả chứa thuốc kiểm sốt q trình giải phóng thuốc Lượng Lượng Lượng Lượng Lượng LDHs (mL) 0,2 0,4 0,6 0,8 1.11 Alginate (mL) 0,8 0,6 0,4 0,2 Insulin (mL) 1 1 1 Ca2+ (1mL) 1 1 1 PBS (mL) 3 3 3 Kết khảo sát kích thước khả chứa thuốc 1.12 Kết khả phân hủy in vivo hệ LDH/Alginate hydrogel mang thuốc Insulin chữa bệnh tiểu đường LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP Trang 49/65 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP Trang 50/65 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP Trang 51/65 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP Trang 52/65 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP Trang 53/65 1.13 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP Trang 54/65 CHƯƠNG 1.14 Nhận xét NHẬN XÉT LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP Trang 55/65 CHƯƠNG Hướng phát triển KẾT LUẬN LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP Trang 56/65 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt: [1] Quách Ngọc Ân (1992), “Nhìn lại hai năm phát triển lúa lai”, Di tuyền học ứng dụng, 98(1), tr 10-16 [2] Bộ nông nghiệp & PTNT (1996), Báo cáo tổng kết năm (1992-1996) phát triển lúa lai, Hà Nội [3] Nguyễn Hữu Đống, Đào Thanh Bằng, Lâm Quang Dụ, Phan Đức Trực (1997), Đột biến – Cơ sở lý luận ứng dụng, Nhà xuất nông nghiệp, Viện khoa học kỹ thuật nông nghiệp Việt Nam, Hà Nội [4] Nguyễn Thị Gấm (1996), Phát đánh giá số dòng bất dục đực cảm ứng nhiệt độ, Luận văn thạc sĩ khoa học nông nghiệp, Viện khoa học kỹ thuật nông nghiệp Việt Nam, Hà Nội [5] ……… [6] Võ Thị Kim Huệ (2000), Nghiên cứu chẩn đoán điều trị bệnh…, Luận án Tiến sĩ y khoa, Trường đại học y Hà Nội, Hà Nội Tiếng Anh: [1] Mostafa Mahinroosta, Hydrogels as intelligent materials: A brief review of synthesis, properties and applications, Materials Today Chemistry (2018), pp 42-55 [7] Luciane R Feksa, Hydrogels for biomedical applications, Nanostructures for the Engineering of Cells, Tissues and Organs, Chapter 11, 2018, pp 403-438 [8] Yong Wang, Programmable hydrogels, Biomaterials, Volume 178, September 2018, pp 663-680 [9] J Yu, W Ha, Y Shi, Intelligent hydrogel-based dual drug delivery system, Prog Chem, 2015, pp 1640-1648 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP Trang 57/65 [10] Y.A Gao, Y Sun, F Ren, S Gao, PLGA-PEG-PLGA hydrogel for ocular drug delivery of dexamethasone acetate, Drug Dev Ind Pharm, 2010, pp 1131-1138 [11] N.A Peppas, J.Z Hilt, A Khademhosseini, R Langer, Hydrogels in biology and medicine: from molecular principles to bionanotechnology, Adv Mater, 2006, pp 1345-1360 [12] A.S Hoffman, Hydrogels for biomedical applications, Adv Drug Deliv Rev., 2002, pp 3-12 [13] C.S Satish, K.P Satish, H.G Shivakumar, Hydrogels as controlled drug delivery systems: synthesis, crosslinking, water and drug transport mechanism, Indian J Pharm Sci., 2006, pp 133-140 [14] A Vashist, S Ahmad, Hydrogels: Smart materials for drug delivery, oriental, J Chem., 2013, pp 861-870 [15] X Zou, X Zhao, L Ye, Synthesis of cationic chitosan hydrogel and its controlled glucose-responsive drug release behavior, Chem Eng J 273, 2015, pp 92-100 [16] M.S Chapekar, Tissue engineering: challenges and opportunities, J Biomed Mater Res 53, 2000, pp 617-620 [17] J.L Drury, D.J Mooney, Hydrogels for tissue engineering: scaffold design variables and applications, Biomaterials 24, 2003, pp 4337-4351 [18] Q Wang, Z Gu, S Jamal, M.S Detamore, C Berkland, Hybrid hydroxyapatite nanoparticle colloidal gels are injectable fllers for bone tissue engineering, Tissue Eng Part A 19, 2013, pp 2586-2593 [19] M Liu, X Zeng, C Ma, H Yi, Z Ali, X Mou, S Li, Y Deng, N He, Injectable hydrogels for cartilage and bone tissue engineering, Bone Res (2017) LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP Trang 58/65 [20] J.A Hunt, R Chen, T van Veen, N Bryan, Hydrogels for tissue engineering and regenerative medicine, J Mater Chem B 2, 2014, pp 5319-5338 [21] A.M Diez-Pascual, Tissue engineering bionanocomposites based on poly(propylene fumarate), Polymers (260), 2017, 1-19 [22] A Kumar, US Patent 2013/0236971 A1; (2013) [23] K.Y Lee, D.J Mooney, Hydrogels for tissue engineering, Chem Rev 101 (7), 2001, pp 1869-1880 [24] K Katagiri, nucleation K Ohta, of K hybrid Koumoto, iron K Kurosu, oxide Y Sasaki, nanoparticles K on Akiyoshi, Templated polysaccharide nanogels, Colloid Polym Sci 291 (2013) 1375e1380 [25] S Okada, S Mizukami, Y Matsumura, Y Yoshioka, K Kikuchi, A nanospherical polymer as an MRI sensor without paramagnetic or superparamagnetic species, Dalton Trans 42 (2013) 15864e15867 [26] H Shibata, Injectable Y.J Heo, hydrogel T Okitsu, microbeads Y for Matsunaga, T fuorescence Kawanishi, based in S Takeuchi, vivo continuous glucose monitoring, PNAS 107 (42) (2010) 17894e17898 [27] S.R Cherry, Multimodality in vivo imaging systems: twice the lactoferrin as power or double the trouble? Annu Rev Biomed Eng (2006) 35e62 [28] R Huang, targeting W Ke, the Y Liu, C Jiang, Y polyamidoamine-based Pei, The gene use of delivery system a to ligand the for brain, Biomaterials 29 (2008) 238e246 [29] X Wang, D Niu, P Li, Q Wu, X Bo, B Liu, et al., A dual-enzyme loaded multifunctional hybrid nanogel system for pathological responsive ultrasound imaging and T2-weighted magnetic resonance imaging, ACS Nano (2015) 5646e5656 [30] J.F Kunzler, G.D Friends, US Patent 5,006,622; 1991 [31] C Maldonado-Codina, N Efron, Hydrogel lenses e materials and manufacture: a review, Optometry in Practice (2003) 101e115 [32] B of Vasudevan, multifocal M Flores, S Gaib, contact lenses: pilot Objective study, Cont and Lens subjective Anterior visual Eye 37 performance (3) (2014) 168e174 [33] S Patel, J Marshall, F.W Fitzke, Refractive index of the human corneal bovine and epithelium and stroma, J Refract Surg 11 (2) (1995) 100e105 [34] S Patel, J.L Alio, J.J Perez-Santonja, Refractive index change in human corneal stroma before and after lasik: a study of untreated and retreated corneas implicating stromal hydration, Invest Ophth Vis Sci 45 (10) permeability and (2004) 3523e3530 [35] J Hadassah, P.K Sehgal, A novel method to measure oxygen transmissibility of contact lenses, Clin Exp Optom 89 (6) (2006) 374e380 [36] C.A (2012) Francis, Y Zheng, Y Xu, L Yao, A Back, Y Hong, US Patent 0220743A1; LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP Trang 59/65 [37] M Robitaille, hydrogel J Shi, contact S lenses McBride, with a K.T Wan, range of Mechanical power performance under parallel of plate compression and central load, J Mech Behav Biomed 22 (2013) 59e64 [38] J.T Jacob, Biocompatibility in the development of silicone-hydrogel lenses, Eye Contact Lens 39 (2013) 13e19 [39] Y Lai, E.T Quinn, US Patent 5,969,076; (1999) [40] M.E Seitz, V.M M.E Litvinov, mobility Wiseman, I Curtin, M S on the oxygen Hilker, J Loos, Bulters, M Infuence permeability of Tian, of model J Li, silicone silicone M Goswami, distribution hydrogels, and Polymer 118 (2017) 150e162 [41] Vista Optics website [accessed July 2013] [42] A Childs, H Fabricating Li, D.M customized Lewittes, B hydrogel Dong, contact W Liu, lens, X Sci Shu, Rep C Sun, H.F 6(34905) Zhang, 1e9 DOI: 10.1038/srep34905 [43] Dsffdsg [44] https://www.indiamart.com/proddetail/sodium-alginate-gum-powder-fortextile-grade-11232968673.html [45] Huebsch N, Mooney DJ Inspiration and application in the evolution of biomaterials Nature 2009;462:426–32 [46] Williams DF On the nature of biomaterials Biomaterials 2009;30:5897–909 [47] Gombotz WR, Wee SF Protein release from alginate matrices Adv Chem Rev Drug Delivery Rev 1998;31:267–85 [48] Langer R, Vacanti JP Tissue engineering Science 1993;260:920–6 [49] Lee KY, Mooney DJ Hydrogels for tissue engineering 2001;101:1869–79 [50] Fischer FG, Dörfel H Die polyuronsauren der braunalgen- (kohlenhydrate der algen-I) Z Physiol Chem 1955;302:186–203 [51] Haug A Fractionation of alginic acid Acta Chem drug delivery Scand 1959;13:601–3 [52] Tonnesen HH, Karlsen J Alginate in systems Drug Dev Ind Pharm 2002;28:621–30 [53] George M, Abraham TE Polyionic hydrocolloids for the intestinal delivery of protein drugs J Control Release 2006;114:1–14 [54] Hay ID, Rehman ZU, Ghafoor A, Rehm BHA Bacterial biosynthesis of alginates J Chem Technol Biotechnol 2010;85:752–9 [55] Rinaudo M On the abnormal exponents a Mark–Houwink type equations for wormlike chain polysaccharides Polym Bull 1992;27:585–9 and aD in LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP Trang 60/65 [56] LeRoux of MA, alginate Guilak gel: F, Setton effects of LA Compressive sodium ions and and shear alginate properties concentration J Biomed Mater Res 1999;47:46–53 [57] Kong HJ, Smith MK, Mooney DJ Designing alginate hydrogels to maintain viability of immobilized cells Biomaterials 2003;24:4023–9 [58] Kong HJ, Lee KY, Mooney DJ Decoupling the dependence of rheological/mechanical properties of hydrogels from solids concentration Polymer 2002;43:6239–46 [59] Orive G, Ponce S, Hernandez RM, Gascon AR, Igartua M, Pedraz JL Biocompatibility of microcapsules for cell immobilization elaborated with different type of alginates Biomaterials 2002;23:3825–31 [60] Lee J, Lee delivery KY for Local and angiogenesis sustained vascular endothelial an injectable system using growth factor Pharm Res 2009;26:1739–44 [61] Sakiyama-Elbert SE, Hubbell JA Functional biomaterials: design of novel biomaterials Ann Rev Mater Res 2001;31:183–201 [62] Varghese S, Elisseeff JH Hydrogels for musculoskeletal tissue engineering Adv Polym Sci 2006;203:95–144 [63] Grant GT, Morris ER, Rees DA, Smith PJC, Thom D Biological interactions between polysaccharides and divalent cations – egg-box model FEBS Lett 1973;32:195–8 [64] Zhao in XH, Huebsch gels with N, ionic Mooney and DJ, covalent Suo ZG crosslinks Stress-relaxation J Appl behavior Phys 2010;107, 063509/1-5 [65] Eiselt P, Lee KY, Mooney DJ Rigidity of two-component hydrogels prepared from alginate and poly(ethylene glycol)- diamines Macromolecules 1999;32:5561–6 [66] Roy D, recent Cambre advances JN, in Sumerlin BS stimuliresponsive Future perspectives materials Progr and Polym Sci 2010;35:278–301 [67] Rzaev ZMO, Dincer S, Piskin E Functional copolymers of Nisopropylacrylamide for bioengineering applications Progr Polym Sci 2007;32:534–95 [68] Zhao SP, Cao MJ, Li H, Li LY, Xu WL Synthesis and characterization of thermo-sensitive semi-IPN hydrogels based on poly(ethylene glycol)-co-poly(epsilon-caprolactone) N-isopropylacrylamide, and sodium macromer, alginate Carbohydr Res 2010;345:425–31 [69] Lee KY, Kong HJ, Larson RG, Mooney DJ Hydrogel formation via cell cross-linking Adv Mater 2003;15:1828–32 [70] of Drury JL, peptide Boontheekul modifed T, Mooney hydrogels J DJ Cellular Biomech Eng: cross-linking Trans ASME 2005;127:220–8 [71] Al-Shamkhani covalently-bound A, Duncan tyrosinamide vivo J Bioact Compat Polym 1995;10:4–13 R allows Radioiodination monitoring of of alginate its fate via in LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP Trang 61/65 [72] Bouhadir KH, Mooney Lee DJ KY, Alsberg Degradation potential of application E, Damm partially for KL, oxidized tissue Anderson alginate engineering KW, and its Biotechnol Prog 2001;17:945–50 [73] Kong HJ, Kaigler D, Kim K, Mooney DJ Controlling rigidity and degradation of alginate hydrogels via molecular weight distribution Biomacromolecules 2004;5:1720–7 [74] Kong HJ, Alsberg E, Kaigler D, Lee KY, Mooney DJ Controlling degradation of hydrogels via the size of cross-linked junctions Adv Mater 2004;16:1917–21 [75] Boontheekul T, Kong HJ, Mooney DJ Controlling alginate gel degradation utilizing partial oxidation and bimodal molecular weight distribution Biomaterials 2005;26:2455–65 [76] Maiti S, Singha K, Ray S, Dey P, Sa B Adipic acid dihydrazide treated partially oxidized alginate beads for sustained oral delivery of furbiprofen Pharm Develop Technol 2009;14:461–70 [77] Bouhadir KH, Alsberg E, Mooney DJ Hydrogels for combination delivery of antineoplastic agents Biomaterials 2001;22: 2625–33 [78] Silva EA, Mooney DJ Effects of VEGF temporal and spatial presentation on angiogenesis Biomaterials 2010;31:1235–41 [79] Wells LA, alginate Sheardown H microspheres Extended via a release novel of high pI encapsulation proteins technique from Eur J Pharm Biopharm 2007;65:329–35 [80] Chan AW, Neufeld RJ Tuneable semi-synthetic network alginate for absorptive encapsulation and controlled release of protein therapeutics Biomaterials 2010;31:9040–7 [81] https://hellobacsi.com/thao-duoc/algin/ [82] Boateng JS, Matthews KH, Stevens HNE, Eccleston GM Wound healing dressings and drug delivery systems: a review J Pharm Sci 2008;97:2892–923 [83] Queen D, Orsted H, Sanada H, Sussman G A dressing history Int Wound J 2004;1:59–77 [84] Rowley JA, Sun ZX, Goldman D, Mooney DJ Biomaterials to spatially regulate cell fate Adv Mater 2002;14:886–9 [85] MacKay JA, A Chen MN, McDaniel Self-assembling nanoparticles that JR, Liu chimeric abolish WG, Simnick AJ, Chilkoti polypeptide-doxorubicin tumours after a conjugate single injection Nat Mater 2009;8:993–9 [86] Ali OA, Mooney presentation DJ increases the Sustained level GM-CSF and and duration PEI of condensed gene pDNA expression in dendritic cells J Control Release 2008;132:273–8 [87] Kong hydrogel HJ, Kim for ES, the Huang local YC, and Mooney sustained DJ delivery Design of of biodegradable angiogenic plasmid DNA Pharm Res 2009;25:1230–8 [88] Hashimoto Nishimura T, Suzuki Y, Ide Y, Kitada C M, Peripheral Kataoka nerve K, Wu S, regeneration Suzuki K, through Endo K, alginate LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP Trang 62/65 gel: analysis of early outgrowth regenerating axons Exp Brain Res 2002;146:356–68 [89] and late increase in diameter of ... kết 1.1.24 Khả phân hủy in vivo hệ LDH/Alginate hydrogel mang thuốc Insulin chữa bệnh tiểu đường Pha hệ LDHs + Alginate + Insulin Alginate + Insulin theo tỷ lệ thích hợp Cho hỗn hợp vào bể siêu... phân hủy in vivo hệ LDH/Alginate hydrogel định hướng ứng dụng mang thuốc insulin chữa bệnh tiểu đường Nội dung đề tài Tổng hợp hạt nano LDH mang điện tích dương khảo sát khả tạo complex với Insulin. .. Ca2+ (1mL) 1 1 1 PBS (mL) 3 3 3 Kết khảo sát kích thước khả chứa thuốc 1.12 Kết khả phân hủy in vivo hệ LDH/Alginate hydrogel mang thuốc Insulin chữa bệnh tiểu đường LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP Trang 49/65