NGHIÊN cứu TÍNH CHẤT và KHẢ NĂNG PHÂN hủy IN VIVO của hệ LDHALGINATE HYDROGEL ĐỊNH HƯỚNG ỨNG DỤNG MANG THUỐC INSULIN CHỮA BỆNH TIỂU ĐƯỜNG

nanocomposite từ hạt nano vô cơ, hydrogel nanocomposite từ hạt nano kimloại và oxit kim loại và thế hệ tiếp theo của hydrogel nanocomposite [3].1.1.3 Tính chất1.1.4 Ứng dụng Hydrogels đư

NGHIÊN CỨU TÍNH CHẤT VÀ KHẢ NĂNG PHÂN HỦY IN VIVO CỦA HỆ LDH/ALGINATE HYDROGEL ĐỊNH HƯỚNG ỨNG DỤNG MANG THUỐC INSULIN CHỮA BỆNH TIỂU ĐƯỜNG

BDT Broadband Digital Terminal

FFT Fast Fourier Transform

MIMO Multi-Input Multi-Output

LỜI MỞ ĐẦU

Thuốc sinh học là một trong những phát minh vĩ đại mang tính chất cách mạngtrọng lĩnh vực Y khoa Thuốc đã góp phần cái thiện đáng kể chất lượng cuộc sốngcủa hàng triệu bệnh nhân Tại Việt Nam, thuốc sinh học ngày càng đóng vai tròquan trọng và trong thực tế các sản phẩm này đã được ứng dụng rộng rãi trong việcđiều trị nhiều nhóm bệnh lý

Insulin là một loại thuốc sinh học được sử dụng phổ biến trong đời sống để điều trịbệnh tiểu đường Dựa vào thời gian tác dụng, insulin được chia thành 3 loại: nhanh,bán chậm và chậm Insulin tác dụng nhanh trong suốt; khi tiêm dưới da, nó phát huytác dụng sau 30 phút, đạt tác dụng tối đa sau 2-4 giờ và kéo dài tác dụng khoảng 6-8giờ Loại này được dùng để tiêm tĩnh mạch, dưới da, tiêm bắp Ưu điểm của nó làthời gian tác dụng ngắn và mạnh, giúp giảm đường máu sau ăn; đặc biệt là nhữngtrường hợp cấp cứu do tăng đường máu Do thời gian tác dụng ngắn nên bệnh nhânphải tiêm nhiều mũi trong ngày Nhìn chung, insulin rất ít độc, nhưng cũng có thểgây các tác dụng không mong muốn

Vì thế để hạn chế các tác nhân gây hại mà insulin có thể gây racho người cũng như làm giảm quá trình tiêm thuốc nhiều lần vào

cơ thể do hao hụt, các nhà khoa học đã phát minh một loại vật liệutương thích sinh học, trương nở trong nước nhưng không tan trongnước, đặc biệt là khả năng chứa thuốc tuyệt vời Đó là hydrogel

Mục tiêu đề tài

Nghiên cứu tính chất và khả năng phân hủy in vivo của hệ LDH/Alginate hydrogelđịnh hướng ứng dụng mang thuốc insulin chữa bệnh tiểu đường

Nội dung đề tài

Tổng hợp hạt nano LDH mang điện tích dương và khảo sát khả năng tạo complexvới Insulin protein

Khảo sát các tính chất của hệ LDH/Alginate hydrogel bao gồm thời gian gel hóa, cơtính, độ ổn định trong dung dịch PBS và tốc độ phân hủy trong môi trường in vivo

Khảo sát quá trình giải phóng Insulin từ hệ hydrogel trong môi trường in vitro.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Hydrogel

Ngày nay, hydrogel thu hút được nhiều sự quan tâm của nhiều nhà khoa học trongcác lĩnh vực nghiên cứu khác nhau Hydrogel đóng vai một vai trò quan trọng trongmột loạt các ứng dụng như hệ thống phân phối thuốc, kỹ thuật mô, quang học, chẩnđoán và v.v Tìm kiếm từ "hydrogel" trong cơ sở dữ liệu PubMed cho thấy một xuhướng ngày càng tăng về số lượng các bài báo được xuất bản, đặc biệt là sự gia tăngnhanh chóng từ năm 1984 trở đi Kết quả tìm kiếm là được mô tả như sau.

Hình 1 Đường cong biểu thị sự gia tăng các ấn phẩm liên quan đến từ khóa

“hydrogel” trong suốt 66 năm qua [1]

Hình 2 Mẫu hydrogel sau khi chuẩn bị [2].

1.1.1 Khái niệm

Hydrogel là các mạng polymer ưa nước được hình thành thông qua liên kết ngangcủa các monome hoặc chuỗi polymer thông qua liên kết cộng hóa trị hoặc tương táckhông gây cản trở như liên kết hydro, tương tác tĩnh điện và sự kết hợp của chúng.Những cộng hóa trị và các tương tác không gây cản trở thường ổn định với khảnăng chống lại các cuộc tấn công môi trường duy trì tính toàn vẹn cấu trúc hoặcchức năng của hydrogel Sự ổn định này rất quan trọng với nhiều vật liệu sinh học(ví dụ, kính áp tròng) nên hydrogel thường được điều chỉnh để thay đổi chức năngcủa chúng, đáp ứng nhu cầu đặc biệt [3]

1.1.2 Phân loại

Hydrogel có thể được phân loại theo nhiều cách khác nhau, tùy theo đặc điểm, theonguồn gốc (hydrogel tự nhiên, hydrogel tổng hợp hoặc hydrogel lai) Phân loại theophương pháp chuẩn bị, khả năng phân hủy, liên kết ngang, các đặc tính vật lý, điệntích ion và phản ứng

1.1.1.1 Phân loại dựa theo phản ứng

Hydrogel phản ứng thuận nghịch hoặc vật lý: sự vướng víu phân tử hoặc các lực thứcấp gây ra bởi các lực liên kết ion, liên kết hidro hoặc kỵ nước, đóng vai trò chínhtrong việc hình thành nên mạng lưới Các gel vật lý thường thuận nghịch và có thểhòa tan chúng bằng cách thay đổi điều kiện môi trường, chẳng hạn như pH và ioncường độ của dung dịch hoặc nhiệt độ

Hydrogel vĩnh cửu hoặc hóa học: mạng lưới liên kết cộng hóa trị tham gia các chuỗi

đa phân tử khác nhau có thể đạt được bằng các polyme liên kết ngang trong trạngthái khô hoặc trong dung dịch Những gel này có thể được tích điện hoặc không tíchđiện tùy thuộc vào bản chất của các nhóm chức năng hiện diện trong cấu trúc củachúng Các hydrogel tích điện thường biểu hiện thông qua những thay đổi về độtrương khi thay đổi độ pH và được biết rằng chúng có thể thay đổi về hình dạng khitiếp xúc với điện trường Hydrogel sinh hóa phản ứng với các kháng nguyên,enzyme và một loạt các phối tử

1.1.1.2 Phân loại dựa theo loại liên kết ngang

Hydrogel được phân thành hai loại khác nhau, theo hóa học hoặc bản chất vật lý củacác phản ứng liên kết ngang Mạng liên kết ngang hóa học có nút giao vĩnh viễn.Ngược lại, các mạng vật lý có các mối nối tạm thời phát sinh từ các vướng mắcchuỗi polymer hoặc tương tác vật lý (ion hoặc liên kết hydro hoặc tương tác kỵnước)

1.1.1.3 Phân loại dựa theo phương pháp chuẩn bị

Các hydrogel homopolymeric: các mạng polymer thu được từ một monome, trong

đó đơn vị cấu trúc cơ bản là bất kỳ mạng polymer nào Polymer đồng nhất có thể cócấu trúc khung liên kết chéo, quy ước theo bản chất của monome và trùng hợp.Các hydrogel copolymeric: là các mạng polymer được cấu trúc với hai hoặc nhiềuhơn các monome khác nhau, một trong số chúng nhất thiết phải ưa nước, được cấuhình là ngẫu nhiên, khối, hoặc xen kẽ dọc theo chuỗi polymer

Hydrogel đa phân tử xen kẽ đa sắc tố (IPN): bao gồm hai loại polymer độc lập liênkết chéo và polyme tự nhiên trong hình dạng giống như mạng lưới Trong hydrogel

bán IPN, một là polymer liên kết ngang và còn lại là thành phần khác - một polymerkhông liên kết ngang [2],[3].

1.1.1.4 Phân loại dựa theo nguồn gốc

Hydrogel cũng có thể được phân loại thành hai nhóm, dựa trên nguồn gốc tự nhiệnhoặc tổng hợp của chúng Trong những năm qua, hydrogel tổng hợp đã thay thếhydrogel tự nhiên vì chúng có tuổi thọ cao, khả năng hấp thụ nước được cải thiện và

độ bền gel cao hơn Polyme tổng hợp cũng có cấu trúc ổn định hơn để cải thiện khảnăng phân hủy và chức năng, theo cách sử dụng của chúng Hydrogel có thể đượctổng hợp từ nhiều thành phần và chứng minh khả năng điều nhiệt của mình Tuynhiên, có một loại thứ ba - hydrogel lai (được gọi là hydrogel nanocomposite) Điều

đó được mô tả như sau:

Hydrogel nanocomposite (NC) thể hiện các tính chất hữu cơ-vô cơ và là điều

được quan tâm lớn nhất trong lĩnh vực vật liệu sinh học ba chiều nhân tạo chocác ứng dụng y sinh Các hydrogel nanocomposite được chuẩn bị trong nướcbằng các polyme hữu cơ liên kết hóa học hoặc vật lý với vật liệu nano (NMs)

Sự kết hợp của các NM vô cơ cứng vào ma trận polymer hữu cơ mềm giúptăng cường các tính chất của hydrogel NC Chúng cũng là những ứng cử viênđầy triển vọng cho vật liệu sinh học 3D nhân tạo, đặc biệt là trong mô kỹthuật, trong đó họ có thể mô phỏng các tính chất hóa học, cơ học, điện và sinhhọc của các mô sinh học Các hạt nano, chẳng hạn như vật liệu nano dựa trêncarbon (ống nano carbon (CNTs), graphene, nano kim cương), hạt nanopolymer, hạt nano vô cơ / gốm (hydroxyapatite, silica, silicate) kết hợp lại vớimạng lưới polymer để thu được hydrogel nanocomposite Các hạt nano nàytương tác vật lý hoặc cộng hóa trị với các chuỗi polymer và dẫn đến tính chấtmới của mạng nanocomposite Sự phát triển của hydrogel NC với chức năngphù hợp đã mở ra những khả năng mới trong việc phát triển vật liệu sinh họctiên tiến cho các ứng dụng khác nhau Gồm có: hydrogel nanocomposite từ vậtliệu nano carbon, hydrogel nanocomposite từ các hạt nano phân tử, hydrogel

nanocomposite từ hạt nano vô cơ, hydrogel nanocomposite từ hạt nano kimloại và oxit kim loại và thế hệ tiếp theo của hydrogel nanocomposite [3].1.1.3 Tính chất

1.1.4 Ứng dụng

Hydrogels được ứng dụng rộng rãi trong hệ thống phân phối thuốc, nông nghiệp, dược phẩm, chẩn đoán, thuốc sinh học, kỹ thuật mô, chữa lành vết thương, cảm biếnsinh học, công nghiệp thực phẩm, sản phẩm vệ sinh, tách các phân tử sinh học hoặc

tế bào, công nghiệp vi điện tử, sản xuất điện cực, thiết bị quang điện và quang điện, khoa học môi trường, mỹ phẩm, vật liệu cơ bản để sản xuất các hạt kim loại và côngnghệ sinh học Một số ứng dụng cụ thể cũng có đã được báo cáo cho hydrogel, đángchú ý nhất là bộ truyền động điện cơ để mô phỏng hành vi của cơ bắp, Microvalves

và Micropumps, các sản phẩm kháng vi khuẩn và kháng sinh vật (ví dụ: màng tổng hợp chitosan-tinh bột benzoate) [3]

1.1.1.5 Hệ thống phân phối thuốc

Hệ thống phân phối thuốc là phương pháp mà thuốc sẽ được sử dụng cho động vậthoặc con người Phương pháp này sẽ làm tăng được hiệu quả của thuốc cũng nhưđem lại sự an toàn trong quá trình sử dụng Đường uống và tiêm tĩnh mạch là những

hệ thống thường xuyên nhất được sử dụng cho liệu pháp dược lý Việc sử dụngcông nghệ nano khi vận chuyển thuốc đang trở thành một lĩnh vực nghiên cứu đangdần phát triển do nó mang lại hiệu quả cao [2]

Ứng dụng phân phối thuốc của hydrogel được sử dụng phổ biến rộng rãi trong việcphát triển các hệ thống thông minh để phân phối thuốc [4] Rất nhiều hydrogel, đặcbiệt là hydrogel thông minh hoặc thông minh đã được nghiên cứu để sử dụng trongcác hệ thống phân phối thuốc để phân phối các loại thuốc khác nhau, từ thuốc trọnglượng phân tử thấp đến thuốc cao phân tử như peptide, insulin [5] Ngoài ra, trongnhững năm gần đây, các nhà khoa học đã nỗ lực phát triển hệ thống phân phối thuốcmới [6],[7] Hydrogel có thể bẫy thuốc và bảo vệ nó chống lại môi trường đối lập đểlàm chậm quá trình giải phóng thông qua khuếch tán hoặc xói mòn,tùy thuộc vàotrạng thái hydrat hóa Họ cũng có thể kiểm soát tốc độ vận chuyển thuốc thông qua

thay đổi cấu trúc để đáp ứng với các xúc tác của môi trường như nhiệt độ, pH, điệntrường và từ trường, thành phần dung môi, ánh sáng, các ion, v.v [8].

Hình 3 Hành vi phân phối thuốc của một hydrogel điển hình thông qua sự thay đổi

độ pH và nhiệt độ [3]

Nghiên cứu về hệ thống phân phối thuốc chủ yếu tập trung vào hydrogel vìhydrogel không chỉ làm giảm vấn đề liên quan đến liều lượng thuốc nhưng cũngcung cấp ổn định và phát hành thuốc tương thích Hydrogel ít có khả năng hấp thụprotein từ chất lỏng cơ thể vì sức căng liên vùng thấp Bất kỳ chất nào có liên quanđến khả năng tiếp nhận, truyền tải và phản hồi của nó đều kích thích bằng cách tạo

ra một hiệu ứng có lợi Hydrogel thông minh từ khía cạnh này mà chúng có biểuhiện vật lý tương ứng và hành vi hóa học dưới ảnh hưởng của các kích thích khácnhau mà dẫn đến phát hành thuốc có kiểm soát [9] Trong hầu hết các trường hợp,hydrogel cho giao thuốc đúng nơi và đúng thời điểm được thiết kế tùy theo vềtrương phồng hoặc co rút do ảnh hưởng của pH và nhiệt độ [10]

1.1.1.6 Mô kỹ thuật

Thuật ngữ “ kỹ thuật mô” ban đầu được định nghĩa vào năm 1988, áp dụng cácnguyên tắc và kỹ thuật về khoa học để hướng tới sự hiểu biết cơ bản về mối quan hệ

giữa các cấu trúc chức năng trong các mô của bệnh lý và động vật có vú bìnhthường, đồng thời sản xuất thay thế bằng công nghệ sinh học để sửa chữa hoặc táitạo mô hoặc cơ quan chức năng [11] Nó cải thiện hoặc thay thế các mô hoặc cơquan cụ thể bằng vật liệu kỹ thuật và kỹ thuật tổng hợp Khung hydrogel cũng đãđược áp dụng cho cấy ghép tế bào và kỹ thuật mô bao gồm sụn, xương và mịn cơ[12] Ví dụ, trong lĩnh vực sửa chữa khiếm khuyết xương và tái sinh xương, hạt gelkeo nano hydroxyapatite / PLGA vô cơ đã được giới thiệu là xương loại tiêm chấtđộn Những vật liệu này có thể được sử dụng như là một vật liệu thay thế dùngtrong các phương pháp điều trị phẫu thuật xâm lấn phổ biến [13] Nó quan trọngtrong việc chế tạo khung sinh học tương thích bắt chước các đặc điểm vốn có của

mô cụ thể, vận chuyển tế bào và phát triển các yếu tố cho các mô bị hỏng, và cungcấp hỗ trợ cho các mô mới hình thành cho đến khi nó trưởng thành [14]

Vật liệu tổng hợp cho mô kỹ thuật chủ yếu bao gồm poly (ethylene oxide), poly(vinyl alcohol), poly (acrylic acid), poly (propylene fumarate), và polypeptide Ứngdụng trong trường hợp có polymer nguồn gốc tự thì agarose, alginate, chitosan,collagen, fibrin, gelatin, và axit hyaluronic đã tìm thấy rất nhiều ứng dụng [15],[16].Khung hydrogel được sử dụng để sản xuất màng tế bào Gần đây, một phương phápsản xuất hydrogel poly (vinyl alcohol) phân hủy sinh học với các polyme có chứaphenyl boronate có thể kích thích sự phát triển của các mô và tế bào đã được đềxuất [17] Một trong những thách thức lớn trong tương lai đối với các nhà khoa họctrong kỹ thuật mô là làm thế nào để các polyme có thể được sử dụng cho việc kíchthích sự hình thành mạng lưới mạch máu trong các mô đang [18]

Hình 4 Lược đồ mô tả sử dụng việc sử dụng hydrogel bằng cách tiêm để ứng dụng

trong kỹ thuật mô sụn và xương [14]

1.1.1.7 Chẩn đoán và tạo ảnh

Đặc điểm cấu trúc tuyệt vời của hydrogel là có chứa hàm lượng nước cao với tínhchất vận chuyển chất lỏng và tính đồng nhất sinh học đã làm cho chúng thích hợpvới các đầu dò hình ảnh khác nhau và các chất phản ứng Các nhóm đa chức năng ởtrong hoặc trên bề mặt của hydrogel có khả năng kết hợp hoặc liên kết các thuốcnhuộm khác nhau Nhúng các hạt từ tính như oxit sắt vào các nanogel liên kếtngang đã chỉ ra rằng cả độ ổn định và độ nhạy của chất keo đều tốt hơn so với khicác chất này được sử dụng như các thực thể không kèm theo [19] Hydrogel gồmPMA liên kết chéo có thể được được sử dụng làm cảm biến pH trong hình ảnh cộnghưởng từ (MRI) mà không cần bất kỳ vật liệu thuận từ vô cơ nào [20] Các hạtmicro hydrogel dựa trên polyacrylamide có thể phục vụ cho việc theo dõi glucoseliên tục in vivo với truyền qua và hoạt động lâu dài Trong những hạt micro này, ba

loại tồn tại trong monome huỳnh quang bao gồm mạng lưới nhận biết glucose,mạng lưới fluorogen và mạng lưới trùng hợp Ngoài ra, các miếng đệm được thiết

kế dài và ưa nước để tăng cơ hội liên kết các phân tử glucose; do đó, các monomehuỳnh quang cho phép cường độ cao đáp ứng với glucose Biến động nồng độglucose trong máu được theo dõi bởi cường độ huỳnh quang [21]

Nhiều kỹ thuật hình ảnh có thể được áp dụng để có được chi tiết thông tin từ các cơquan và mô của cơ thể Tuy nhiên, chất lượng hình ảnh của các kỹ thuật này cónhững hạn chế liên quan đến độ nhạy hoặc độ phân giải Do đó, tích hợp các tácnhân hình ảnh với các tính chất khác nhau thành các hạt nano đa chức năng có thểcung cấp thông tin chi tiết về các điều kiện bệnh lý có sẵn thông qua hình ảnh đaphương thức [22] Một số hình ảnh quang học sự phức tạp liên quan đến độ phângiải không gian kém và thiếu tham chiếu giải phẫu có thể có thể được giảm khi kếthợp với hình ảnh giải phẫu có độ phân giải cao khác như MRI [23] Gần đây, mộtđầu dò dựa trên nanogel đa chức năng được phát triển cho hình ảnh siêu âm MR vàbệnh lý đáp ứng siêu âm Nó đã được tìm thấy thông qua đồng tải Enzym catalase

và superoxide disutase cùng với SPIO các hạt nano trong các hạt nano dựa trênglycol chitosan nhạy cảm với pH [24]

1.1.1.8 Kính áp tròng

Kính áp tròng làm từ các monomer khác nhau kết hợp với Hema hoặc NVP đủ lớn

để bao phủ toàn bộ giác mạc và có tính thấm oxy, thích hợp cho phép người dùngthuận tiện hơn [25] Kính áp tròng pHEMA (poly hydroxyethyl methacrylate) chứakhoảng 38-40% nước ở dạng ngậm nước hoàn toàn Đây là một loại hydrogel sởhữu một số tính chất vật lý nổi bật, được sử dụng như một vật liệu sinh học để sảnxuất kính áp tròng [26] Các tính năng lý tưởng bao gồm độ truyền sáng [27], chiếtsuất

[28], độ thẩm thấu đủ của oxy [29], độ ẩm [30] ổn định [31], tính chất cơ học vượttrội [32], và tương thích sinh học [33] Việc sử dụng hydrogel silicone nhiệt dẻo đãđược đề xuất để sản xuất kính áp tròng [34] Ngày nay, ống kính hydrogel silicon

phổ biến trên thị trường do tính thấm oxy cao hơn, thoải mái trong khi sử dụng [35].Một trong những sản phẩm kính áp tròng gần đây nhất

ở Anh đã được chế tạo từ hydrogel axit acrylic-co-acrylamide có đặc tính kéo tốt,đặc tính giữ ẩm và tương hợp rất thoải mái [36]

Hình 5 Cách chế tạo điển hình của kính áp tròng hydrogel [37].

ưa nước, muối axit acrylic và sulfopropyl acryit Thế hệ SPH sau này được đại diệnbằng hydrogel lai tổng hợp, được sản xuất bằng cách thêm một chất gọi là tác nhânlai (polymer tự nhiên hoặc tổng hợp hòa tan trong nước hoặc tổng hợp có khả nănghóa học hoặc liên kết ngang vật lý) với hydrogel thực hiện trước đó Hydrogel siêu

hấp phụ, đặc biệt là các vật liệu dựa trên acryit, được sử dụng rộng rãi trong các sảnphẩm vệ sinh để hấp thụ chất lỏng Họ có thể giữ độ ẩm tránh xa da, tăng cường sứckhỏe cho da, ngăn ngừa hăm tã và cung cấp sử dụng thoải mái [3],[4]

y sinh của chúng, và đề xuất những quan điểm mới cho các nghiên cứu trong tươnglai

với các polyme này [38]

Hình 6 Bột Sodium Alginate [39].

1.1.5 Khái niệm

Theo truyền thống, vật liệu sinh học được thiết kế để trở nên trơ và không tương tácvới các hệ thống sinh học trong vật chủ Vật liệu có nguồn gốc tự nhiên (ví dụ: gỗ)thường được sử dụng để thay thế các mô bị mất do bệnh hoặc chấn thương (ví dụ:chân tay giả) Tuy nhiên, từ đầu thế kỷ XX, những vật liệu này bắt đầu được thaythế bằng polymer tổng hợp, gốm sứ và hợp kim kim loại, do hiệu suất tốt hơn vànhiều đặc tính tái sản xuất so với các vật liệu có nguồn gốc tự nhiên [40] Sự pháttriển gần đây trong lĩnh vực này hiện đã dẫn đến định nghĩa về vật liệu sinh học là

vật liệu gắn kết với các hệ thống sinh học để đánh giá, điều trị, tăng cường hoặcthay thế bất kỳ mô, cơ quan hoặc chức năng nào của cơ thể và khả năng cho việc sửdụng vật liệu sinh học vẫn đang mở rộng [41]

Alginate là một polymer anion xuất hiện tự nhiên thường thu được từ rong biển nâu,

và đã được nghiên cứu rộng rãi và sử dụng cho nhiều ứng dụng hy sinh do tínhtương thích sinh học, độc tính thấp, chi phí tương đối thấp và gel hóa nhẹ bằng cáchthêm hóa trị hai là các cation như Ca2 + [42] Hydrogel Alginate có thể được chuẩn

bị bằng nhiều phương pháp liên kết chéo khác nhau, và sự tương đồng về cấu trúccủa chúng với ma trận ngoại bào của các mô sống cho phép ứng dụng rộng rãi trongchữa lành vết thương, cung cấp hoạt tính sinh học, các tác nhân như thuốc hóa họcnhỏ và protein, và ghép tế bào Băng vết thương Alginate duy trì một môi trường vi

mô ẩm sinh lý, giảm thiểu nhiễm trùng vi khuẩn tại vị trí vết thương và tạo điềukiện cho vết thương tự chữa lành Phân tử thuốc, từ thuốc hóa học nhỏ đến proteincao phân tử, có thể được giải phóng từ alginate gel theo cách được kiểm soát, tùythuộc vào liên kết chéo các loại và phương pháp liên kết chéo Ngoài ra, gel alginate

có thể dùng với đường uống hoặc tiêm vào cơ thể, cho phép ứng dụng rộng rãi tronglĩnh vực dược phẩm Gel Alginate sử dụng cho cấy ghép tế bào trong kỹ thuật mô

Kỹ thuật mô nhằm mục đích cung cấp mô nhân tạo và thay thế nội tạng cho bệnhnhân bị mất hoặc thất bại của một cơ quan hoặc mô [43] Trong phương pháp này,hydrogel được sử dụng để phân phối các tế bào đến mạng lưới mong muốn, cungcấp không gian cho sự hình thành mô mới, kiểm soát cấu trúc và chức năng của môđược thiết kế [44]

1.1.6 Tính chất

1.1.1.10 Cấu trúc và đặc điểm

Fischer và Dörfel xác định l-guluronate dư lượng [45], d-mannuronate được coi làchính thành phần của alginate Kết tủa phân số với muối mangan và canxi đượcchứng minh sau đó là alginate thực sự là các copolyme khối, và tỷ lệ đó guluronatethành mannuronate thay đổi tùy theo nguồn tự nhiên [46] Alginate hiện được biếtđến là toàn bộ hệ thống của copolyme tuyến tính chứa các khối (1,4) liên kết -d-

mannuronate (M) và -l-guluronate (G) dư lượng Các các khối được tạo thành từ các

dư lượng G liên tiếp (GGGGGG), dư lượng M liên tiếp (MMMMMM) và M xen kẽ

và dư lượng G (GMGMGM) (Hình 7) Chiết xuất Alginate từ các nguồn khác nhaukhác nhau về M và G cũng như độ dài của mỗi khối và hơn 200 alginate khác nhauhiện đang được sản xuất [14] Chỉ các khối G của alginate được cho là tham giatrong liên kết ngang liên phân tử với các cation hóa trị hai (ví dụ: Ca2 +) để tạo thànhhydrogel Thành phần (tức là tỷ lệ M / G) Do đó, chiều dài khối G và trọng lượngphân tử là các yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến tính chất vật lý của alginate vàhydrogel [47] Các tính chất cơ học của gel alginate là làm tăng chiều dài khối G vàtrọng lượng phân tử Điều quan trọng cần lưu ý là alginate khác nhau về nguồn cungcấp cho các polyme cấu trúc hóa học (ví dụ: alginate của vi khuẩn được sản xuất từ Azotobacter có nồng độ cao của khối G và gel của nó có độ cứng tương đối cao[48]) Các tính chất vật lý kiểm soát đáng kể sự ổn định của gel, tỷ lệ thuốc pháthành từ gel, hình dáng và chức năng của tế bào gói gọn trong gel alginate

Hình 7 Cấu trúc hóa học của khối G, khối M và khối xen kẽ trong alginate [49].

1.1.1.11 Trọng lượng phân tử và độ hòa tan

Trọng lượng phân tử alginate natri trên thị trường nằm trong khoảng từ 32.000 đến400.000 g / mol Các tham số của mối quan hệ Mark Gian Houwink ([] = KMva)cho natri alginate trong dung dịch NaCl 0,1 M tại 25 C là K = 2 × 10−3 và a = 0,97,trong đó [] là nội tại Độ nhớt (mL / g) và Mv là khối lượng phân tử trung bình độnhớt (g / mol) [50] Độ nhớt của dung dịch alginate tăng khi pH giảm và đạt tối đaxung quanh

pH 3-3,5, như các nhóm carboxylate trong xương sống alginate trở thành proton vàtạo thành liên kết hydro Tăng trọng lượng phân tử của alginate có thể cải thiện cáctính chất vật lý của kết quả gel Tuy nhiên, một dung dịch hình thành alginate từpolymer có trọng lượng phân tử cao trở nên rất nhớt, thường không mong muốntrong điều chế [51] Ví dụ, protein hoặc tế bào trộn với một dung dịch alginate thiệthại rủi ro độ nhớt cao từ lực cắt cao được tạo ra trong quá trình trộn và tiêm vào cơthể [52] Thao tác trọng lượng phân tử và phân phối của nó có thể kiểm soát độc lập

độ nhớt của dung dịch pregel và độ cứng sau gelling Mô đun đàn hồi của gel có thểđược tăng lên đáng kể, trong khi độ nhớt của dung dịch tăng tối thiểu, bằng cách sửdụng kết hợp các polyme alginate trọng lượng phân tử cao và thấp [53]

1.1.1.12 Tương thích sinh học

Mặc dù tính tương thích sinh học của alginate đã được đánh giá rộng rãi in vitrocũng như in vivo nhưng vẫn còn tranh luận về tác động của thành phần alginate.Tuy nhiên, phần lớn sự nhầm lẫn này có khả năng liên quan đến mức độ tinh khiếtkhác nhau trong alginate được nghiên cứu ở nhiều báo cáo Vì alginate được lấy từcác nguồn tự nhiên nên các tạp chất khác nhau như kim loại nặng, nội độc tố,protein và các hợp chất polyphenolic có thể có khả năng xuất hiện Điều quan trọng,alginate được tinh chế bằng nhiều bước nên quy trình chiết xuất đến độ tinh khiếtrất cao không gây ra

bất kỳ phản ứng ngoại lai đáng kể nào khi cấy vào động vật [54] Tương tự, không

có viêm đáng kể phản ứng đã được quan sát thấy khi gel hình thành từ thương mại

có sẵn, alginate tinh khiết cao đã được tiêm dưới da của chuột [55]

1.1.7 Sự hình thành hydrogel và tính chất của nó

1.1.1.13 Phương pháp tạo gel

Alginate thường được sử dụng ở dạng hydrogel trong y sinh, bao gồm chữa lành vếtthương, cung cấp thuốc và các ứng dụng kỹ thuật mô Hydrogel là mạng lưới liênkết ba chiều bao gồm polyme ưa nước có hàm lượng nước cao Hydrogel thườngtương thích sinh học, vì chúng có cấu trúc tương tự như các thành phần dựa trên đạiphân tử trong cơ thể, và thường có thể được đưa vào cơ thể thông qua quản trị xâmlấn tối thiểu [56] Hóa chất hoặc liên kết ngang vật lý của polyme ưa nước làphương pháp điển hình tiếp cận để hình thành hydrogel và tính chất hóa lý củachúng phụ thuộc nhiều vào liên kết chéo loại và mật độ liên kết chéo, các trọnglượng phân tử và thành phần hóa học của các polyme [57]

Phương pháp phổ biến nhất để điều chế hydrogel từ một dung dịch alginate nước là

kết hợp các dung dịch với các ion tác nhân liên kết ngang , chẳng hạn như các

cation hóa trị hai (vd: Ca2 +) Các cation hóa trị được cho là chỉ liên kết đểguluronate khối của chuỗi alginate bởi vì cấu trúc của các khối guluronate cho phépmức độ phối hợp cao của các ion hóa trị hai Các khối guluronate của một polymersau đó hình thành các mối nối với các khối guluronate của các chuỗi polymer liền

kề trong cái được gọi là mô hình hộp trứng liên kết ngang, dẫn đến cấu trúc gel(Hình 8) [58] Canxi clorua (CaCl2) là một trong những loại tác nhân được sử dụngthường xuyên nhất để alginate liên kết ngang ion Tuy nhiên, nó thường dẫn đếnviệc gel hóa nhanh và kém kiểm soát do độ hòa tan cao của nó trong dung dịchnước Một cách tiếp cận để làm chậm và kiểm soát quá trình tạo gel là sử dụng một

bộ đệm có chứa phốt phát (ví dụ, natri hexametaphosphate), như nhóm phốt pháttrong đệm cạnh tranh với carboxylate

các nhóm alginate trong phản ứng với các ion canxi và hãm gel hóa Canxi sulfate(CaSO4) và canxi cacbonat (CaCO3), do độ hòa tan thấp hơn, cũng có thể làm chậmtốc độ gel hóa và mở rộng thời gian làm việc cho gel alginate

Hình 8 Các hydrogel alginate được điều chế bằng liên kết ngang ion (mô hình hộp

trứng) [58]

Liên kết ngang hóa trị đã được nghiên cứu rộng rãi để cải thiện các tính chất vật lý

của gel cho nhiều ứng dụng, bao gồm cả kỹ thuật mô Sự áp dụng đặc biệt cho mộtgel alginate liên kết ngang ion làm nới lỏng các liên kết chéo phân tách và sửa đổi ởnơi khác, và nước bị mất từ gel, dẫn đến biến dạng dẻo Trong khi di chuyển củanước cũng xảy ra trong gel liên kết cộng hóa trị, dẫn đến nới lỏng, không có khảnăng phân tách liên kết dẫn đến biến dạng đàn hồi đáng kể [59] Tuy nhiên, thuốcthử liên kết cộng hóa trị có thể độc hại và các hóa chất không phản ứng có thể cầnphải được loại bỏ triệt để khỏi gel Liên kết cộng hóa trị của alginate với poly(ethylene glycol) là diamines có trọng lượng phân tử khác nhau là được kiểm tra đểchuẩn bị gel với phạm vi rộng của các tính chất cơ học Trong khi mô đun đàn hồiban đầu tăng dần với sự gia tăng mật độ liên kết chéo hoặc phần trọng lượng củapoly (ethylene glycol) (PEG) trong gel, sau đó nó giảm khi trọng lượng phân tửgiữa các liên kết chéo (Mc) trở nên nhỏ hơn trọng lượng phân tử của PEG mềm hơn[60] Sau đó, nó đã được chứng minh rằng các tính chất cơ học và trương phồnghydrogel alginate có thể được xác định chặt chẽ bằng cách sử dụng các loại phân tửliên kết chéo khác nhau và bằng cách kiểm soát mật độ liên kết ngang Hóa học củacác phân tử liên kết ngang cũng ảnh hưởng đáng kể đến mức độ trương củahydrogel

Hydrogel nhạy cảm với nhiệt đã được sử dụng rộng rãi cho đến nay với nhiều ứng

dụng phân phối thuốc, do đặc tính trương có thể điều chỉnh của chúng để đáp ứngvới sự thay đổi nhiệt độ, dẫn đến điều chế thuốc theo yêu cầu vận chuyển từ các gel[61] Poly (N-isopropylacrylamide) Hydrogel (PNIPAAm) được khai thác rộng rãi

nhất gel nhạy cảm với nhiệt và chúng trải qua quá trình đảo ngược chuyển pha gầnnhiệt độ cơ thể trong môi trường nước (nhiệt độ dung dịch tới hạn thấp hơn gần 32

C) Các nhiệt độ chuyển tiếp có thể được thay đổi bằng cách đồng trùng hợp vớicác monome ưa nước như axit acrylic và acrylamide [62] Mặc dù hydrogel nhạycảm với nhiệt được ứng dụng trong y sinh, một số hệ thống sử dụng alginate đãđược báo cáo rằng alginate vốn không nhạy cảm với nhiệt Mạng polymer bán xen

kẽ (semi IPN)

cấu trúc đã được chuẩn bị thông qua quá trình đồng trùng hợp tại chỗ của

N-isopropylacrylamide (NIPAAm) với poly (ethyleneglycol) -co-poly

( - caprolactone) (PEG-co-PCL) với sự hiện diện của natri alginate bằng chiếu xạ

UV (Hình 9) Tỷ lệ trương nở của gel tăng theo nồng độ natri alginate ở nhiệt độkhông đổi, và giảm khi tăng nhiệt độ Việc sử dụng natri alginate trong cấu trúc bánIPN cũng cải thiện độ bền cơ học và giải phóng tích lũy của BSA từ các gel, chothấy tiềm năng trong các ứng dụng phân phối thuốc [63] Ghép đồng trùng hợp củaNIPAAm lên trục chính alginate sau khi phản ứng với các ion ceric cũng cung cấpmột phương tiện hữu ích để chuẩn bị phản ứng nhiệt độ gel alginate, với độ nhạygần nhiệt độ cơ

Hình 9 Sơ đồ mô tả alginate bán IPN nhạy cảm với nhiệt

hydrogel [63]

Trong khi một số phương pháp hóa học và vật lý đã được báo cáo để hình thành gelalginate, khả năng của các tế bào góp phần hình thành gel đã bị bỏ qua phần lớn.Khi nào alginate được biến đổi với các phối tử bám dính tế bào, khả năng các tế bàoliên kết nhiều chuỗi polymer có thể dẫn đến hình thành mạng lưới đường dài, đảongược ngay cả trong không có các tác nhân liên kết ngang hóa học Các tế bào đượcthêm vào một dung dịch alginate được sửa đổi RGD tạo thành sự phân tán đồng đềutrong dung dịch và hệ thống này sau đó tạo cấu trúc mạng liên kết chéo thông qua

cụ thể tương tác thụ thể-phối tử mà không sử dụng bất kỳ bổ sung các phân tử liênkết ngang [64] Ngược lại, các tế bào được thêm vào để tổng hợp các dung dịchalginate và tạo thành một cấu trúc không đồng nhất, do sự thống trị của tế bào tươngtác trong hệ thống đó Trạng thái tạo gel này là dịch chuyển đảo ngược và có thểđược lặp đi lặp lại nhiều lần Khi gel cấu trúc bị phá vỡ bằng cách áp dụng lực cắt,các cấu trúc liên kết ngang được phục hồi trong vòng vài phút Trạng thái này bị chiphối bởi các tương tác thụ thể phối tử yếu và có thể đảo ngược trong hệ thống Hệthống này có thể là lý tưởng cho việc cung cấp tế bào trong kỹ thuật mô vì một gel

có thể chảy như chất lỏng trong quá trình tiêm vào cơ thể, nhưng đông đặc lại mộtkhi nó được đặt trong cơ thể [65]

1.1.1.14 Phân hủy sinh học của alginate và hydrogel của nó

Alginate vốn không thể phân hủy ở động vật có vú bởi vì chúng thiếu enzyme (tức

là alginase) có thể phân cắt chuỗi polymer, nhưng gel alginate ion liên kết ngang cóthể được hòa tan bằng cách giải phóng các ion hóa trị hai liên kết ngang với gel vàomôi trường xung quanh do trao đổi phản ứng với các cation đơn trị như ion natri.Tuy nhiên, ngay cả khi gel hòa tan, trọng lượng phân tử trung bình của nhiềualginate cao và có khả năng sẽ không được loại bỏ hoàn toàn khỏi cơ thể [66] Cáchtiếp cận dễ dàng để làm cho alginate phân hủy trong điều kiện sinh lý là oxy hóamột phần chuỗi alginate Alginate bị oxy hóa nhẹ có thể làm suy giảm phương tiệntruyền thông nước, và những tài liệu này đã chứng minh tiềm năng như một phươngtiện vận chuyển thuốc và tế bào cho các ứng dụng khác nhau Alginate thường đượcoxy hóa bằng natri eriodate Quá trình oxy hóa định kỳ cắt liên kết carbon-carbon

của nhóm cis-diol trong uronate dư lượng và thay đổi cấu trúc ghế thành một chuỗi

mở bổ sung, cho phép suy thoái của trục chính alginate Giảm nhẹ trọng lượng phân

tử trong quá trình oxy hóa được mong đợi Tuy nhiên, quá trình oxy hóa một phầncủa alginate không can thiệp đáng kể vào khả năng hình thành gel của nó với sự cómặt của các cation hóa trị hai Kết quả tốc độ xuống cấp của gel phụ thuộc rất nhiềuvào mức độ oxy hóa, cũng như độ pH và nhiệt độ của môi trường [67]

Ngoài ra, tốc độ phân hủy và tính chất cơ học của gel alginate có thể được tách rờibằng cách điều chỉnh trọng lượng phân tử của alginate Alginate gel nhị phân đãđược hình thành từ alginate oxy hóa một phần với trọng lượng phân tử thấp và caobằng ion hoặc liên kết cộng hóa trị Trọng lượng phân tử (MW) của alginate đượcbiến đổi thông qua -irradiation; chiều dài của Gblocks gần như không thay đổi bởiphương pháp xử lý này Tăng tỷ lệ alginate MW thấp đến 0,5 duy trì độ cứng cơ họccủa gel so với các gel alginate cao của MW, nhưng dẫn đến sự xuống cấp nhanhhơn, không phân biệt của hệ thống liên kết ngang [68] Ngoài ra, gel được điều chế

từ hai loại alginate có kích thước không khớp trong thì chiều dài khối G thể hiện sựtrao đổi ion nhanh hơn và hòa tan gel tổng hợp [69]

1.1.8 Ứng dụng

1.1.1.15 Ứng dụng dược phẩm

Vai trò thông thường của alginate trong dược phẩm bao gồm phục vụ như làm dày,tạo gel và ổn định các tác nhân, vì alginate có thể đóng một vai trò quan trọng trongcác sản phẩm thuốc được kiểm soát Dạng bào chế uống hiện nay là sử dụngalginate thường xuyên nhất trong các ứng dụng dược phẩm, nhưng việc sử dụngalginate hydrogel làm kho chứa mô phân phối thuốc đang phát triển

Gel alginate đã được nghiên cứu để phân phối các loại thuốc trọng lượng phân tửthấp và có ích khi liên kết chính hoặc phụ giữa thuốc và alginate có thể được kếthợp để điều tiết động học của vận chuyển thuốc Gel alginate thường có kích thước

lỗ khoảng 5nm [70], dẫn đến sự khuếch tán nhanh chóng các phân tử nhỏ qua gel

Ví dụ, sự giải phóng flurbiprofen từ các gel alginate liên kết ngang, bị oxy hóa mộtphần gần như hoàn tất trong 1,5 giờ Tuy nhiên, việc kết hợp các hạt hình thành từ

một phần alginate bị oxy hóa với sự có mặt của cả các ion canxi và adipic aciddihydrazide (sự kết hợp giữa liên kết ngang ion và cộng hóa trị) dẫn đến sự giảiphóng kéo dài do số lượng liên kết chéo tăng lên và giảm trương [71] Việc cungcấp có kiểm soát và cục bộ các chất chống ung thư cũng đã đạt được bằng cách sửdụng một phần gel alginate oxy hóa Nhiều loại thuốc có thể được nạp vào gel dựatrên alginate để phân phối đồng thời hoặc tuần tự, như cấu trúc hóa học của thuốc

và chế độ của kết hợp sẽ thay đổi đáng kể động học phát hành Ví dụ: methotrexate(không tương tác với alginate) đã được giải phóng nhanh chóng bằng cách khuếchtán, trong khi doxorubicin, liên kết cộng hóa trị với alginate, được giải phóng quahóa chất thủy phân của liên kết ngang Mitoxantrone, phức tạp về mặt ion vớialginate, chỉ được giải phóng sau khi phân ly

của gel [72]

Thị trường thuốc protein đang phát triển nhanh chóng và các loại thuốc proteinkhác nhau hiện đang có sẵn do sự phát triển của công nghệ DNA tái tổ hợp.Alginate là một ứng cử viên tuyệt vời để cung cấp thuốc protein, vì protein có thểđược kết hợp vào các công thức dựa trên alginate theo điều kiện tương đối nhẹ làmgiảm thiểu sự biến tính của chúng và gel có thể bảo vệ chúng khỏi sự xuống cấp chođến khi vận chuyển chúng Một loạt các thí nghiệm đã được thực hiện để kiểm soáttốc độ giải phóng protein từ gel alginate Nói chung, tốc độ giải phóng protein từ gelalginate là nhanh chóng, do độ xốp và bản chất ưa nước vốn có của gel Việc giảiphóng này có thể dễ dàng thao tác bằng cách thay đổi tốc độ xuống cấp củacác gel(ví dụ: sử dụng alginate bị oxy hóa một phần), theo thứ tự để giải phóng protein ítnhất một phần phụ thuộc vào phản ứng phân hủy [73] Các microspher alginate liênkết ngang đóng gói protein một cách hiệu quả có pI cao như lysozyme vàchymotrypsin; những protein này xuất hiện liên kết ngang vật lý và natri alginate,cho phép giải phóng bền vững hơn [74] Các gel axit-labile bảo vệ các protein nhưinsulin từ sự biến tính trong môi trường dạ dày (pH 1,2), trong khi giải phóngprotein được nạp ở động học gần như không có thứ tự trong pH trung tính [75]

Hình 10 Thuốc thảo dược Algin [76].

1.1.1.16 Băng vết thương

Điều trị các vết thương cấp tính và mãn tính là một nhu cầu cấp thiết trong nhiềukhía cạnh của y học và băng vết thương alginate cung cấp nhiều tính năng lợi thế.Băng vết thương truyền thống (ví dụ, gạc) cung cấp chủ yếu một rào cản - giữ chovết thương khô bằng cách cho phép bay hơi của vết thương tiết ra trong khi ngănchặn sự xâm nhập của mầm bệnh vào vết thương [77] Ngược lại, băng gạc hiện đại(ví dụ, băng alginate) cung cấp môi trường vết thương ẩm và tạo điều kiện chữalành vết thương [78] Băng alginate thường được sản xuất bởi liên kết ngang ion củadung dịch alginate với các ion canxi để tạo thành một gel, sau đó xử lý để tạo thànhcác tấm xốp đông khô (tức là bọt) và băng không dệt sợi Băng alginate ở dạng khôhấp thụ chất lỏng vết thương để gel lại, và các gel sau đó có thể cung cấp nước chovết thương khô, duy trì môi trường vi mô ẩm sinh lý và giảm thiểu nhiễm trùng vikhuẩn tại vị trí vết thương Những chức năng cũng có thể thúc đẩy sự hình thành môhạt,

biểu mô hóa nhanh chóng, và chữa lành Các loại băng alginate khác nhau hiệnđang có trên thị trường bao gồm AlgicellTM (Khoa học Derma), AlgiSite MTM(Smith & Nephew), Comfeel PlusTM (Coloplast), KaltulerTM (ConvaTec),SorbsanTM (Phòng thí nghiệm UDL) và TegagenTM (3M Health)

1.1.1.17 Nuôi cấy tế bào

Gel Alginate ngày càng được sử dụng như một mô hình hệ thống nuôi cấy tế bàođộng vật có vú trong các nghiên cứu y sinh Những gel này có thể dễ dàng thíchnghi để phục vụ như hệ thống nuôi cấy 2-D hoặc 3-D liên quan đến sinh lý hơn Cácthụ thể tế bào động vật có vú cho alginate, kết hợp với sự hấp thụ protein thấp vàogel alginate cho phép những vật liệu để phục vụ theo nhiều cách như một tấm bảngtrống lý tưởng, trên đó các chế độ đặc biệt và định lượng cho tế bào độ bám dính cóthể được kết hợp (ví dụ: khớp nối tổng hợp peptide đặc hiệu cho các thụ thể bámdính tế bào) Thêm nữa, những phát hiện cơ bản được phát hiện với các nghiên cứu

in vitro có thể dễ dàng được dịch in vivo, do tính tương thích sinh học và dễ dàngcho phép alginate vào cơ thể [79]

1.1.1.18 Tái tạo mô với protein và vận chuyển tế bào

Gel Alginate đã được khám phá rộng rãi trong vài thập kỷ trước với chức năng nhưmột phương tiện để cung cấp protein hoặc quần thể tế bào có thể định hướng táisinh hoặc kỹ thuật của các mô và cơ quan khác nhau trong cơ thể Các ứng dụngkhác nhau của gel alginate đã khai thác phạm vi rộng của phương pháp tạo gel, tínhchất vật lý, độ bám dính tế bào của hệ vật liệu này Có giới hạn kích thước của tácnhân tái sinh có thể được phát hành từ hydrogel alginate với khuếch tán, do lỗ chânlông kích thước 5nm Hầu hết các protein dễ dàng khuếch tán ra khỏi gel alginate,ngay cả khi không có sự thoái hóa gel, mặc dù suy thoái có thể tăng tốc độ vậnchuyển [80] Phân tử quá lớn vẫn có thể giải phóng dựa trên khuếch tán đáng kể nếugel xuống cấp Ví dụ, DNA plasmid ngưng tụ (kích thước nm100nm) [81] có thểđược giải phóng khỏi sự thoái hóa gel alginate [82] và kháng thể có thể được giảiphóng từ gel alginate theo cơ chế tương tự Các tế bào phải di chuyển ra khỏihydrogel alginate hoặc được giải phóng dưới dạng gel suy thoái Đã có một sốnghiên cứu định tính về sự di chuyển tế bào trong các loại gel alginate nano khácnhau, trong khi di chuyển xảy ra nhưng không được phân tích định lượng [83] 1.3 Layered Double Hydroxides (LDH)

Các lớp hydroxit kép (LDH) là một loại vật liệu phân lớp và còn được gọi là đất sétanion, là các vật liệu xếp lớp đầy hứa hẹn do một số tính chất thú vị của chúng,chẳng hạn như dễ tổng hợp, độc đáo cấu trúc, phân bố đồng đều các cation kim loạikhác nhau trong lớp brucite, các nhóm hydroxyl bề mặt, khả năng điều chỉnh linhhoạt, các anion xen kẽ với không gian xen kẽ, tính chất trương nở, liên kết cầu oxo,

và tính ổn định hóa học và nhiệt cao, khả năng xen kẽ các loại anion khác nhau (vô

cơ, hữu cơ, phân tử sinh học, và thậm chí các gen), cung cấp các anion xen kẽ mộtcách bền vững và khả năng tương thích sinh học cao Xem xét các công trình trướcđây về LDH cho thấy nó là vật liệu sinh học mới, nghiên cứu về vật liệu đặc biệtnày đã trở thành một trong những chủ đề thú vị nhất của nghiên cứu ngày nay LDH

đã trở thành một lớp quan trọng của vật liệu lớp triển vọng trong lĩnh vực vật liệusinh học, trong đó sự chú ý lớn đã được trả cho bản chất tương thích sinh học, traođổi các anion hiện có với các anion mục tiêu, giữ các loại khác ở giữa không giangiữa các lớp và sự kiểm soát của nó giải phóng anion trong một phương tiện cụ thể[84]

1.1.9 Khái niệm

Các lớp hydroxit kép (LDH) là một nhóm các hợp chất phân lớp vô cơ thiên nhiên Các LDH được gọi là các hợp chất giống hydrotalcite Các hydrotalcite cấu trúcMg6Al2(OH)16CO3.4H2O là kết quả của việc xếp chồng các lớp giống như brucitechứa Mg(OH)2 một điện tích dương do thay thế một phần Mg2+ bằng Al3+ Điện tíchdương này được bù bởi các anion nằm trong các khoảng không gian liên sao

Cấu trúc và tính chất LDH lần đầu tiên được công bố bởi Allmann (1968) và Taylor(1969) thông qua nhiễu xạ tia X Công thức chung của LDH là

[MII1-xMIIIx(OH)2]x+[An- x/n.yH2O] x- , trong đó M (II) và M (III) là các cation kimloại hóa trị ba và hóa trị ba, và An− là một anion n- hóa trị, M (II) là hóa trị hai

cation, chẳng hạn như Mg2 +, Zn2 +, Ni2 + và Ca2 +, M (III) là cation hóa trị ba,tức là, Al3 +, Fe3 + và Cr3 + và A là một anion phản kháng có điện tích âm Nhữnghợp chất này có cấu trúc tinh thể lớp với các biến thể rộng tùy thuộc vào bản chấtcủa cation và tỷ lệ mol M (II) / M (III), cũng như trong loại anion (Birgul và Ahmet,

2012) Phạm vi 0,2 ≤ x ≤ 0,33 thường được công nhận là phù hợp để tổng hợp cáchợp chất LDH tức là tỷ lệ M2+ / M3+ nằm trong khoảng từ 2:1 đến 4:1 Tại x> 0,33tăng số lượng M3+ lân cận chứa octahedra dẫn đến sự hình thành của M(OH)3 vàtương tự, các giá trị của x <0,2 dẫn đến một mật độ cao của M2+ chứa octahedratrong các tấm giống như brucite dẫn đến sự kết tủa của M(OH)2 Tuy nhiên, giớihạn của giá trị của x phải được coi là khoảng tối đa, có thể hẹp hơn tùy thuộc vàothành phần của LDH Những hợp chất này bao gồm các tấm bát diện tích điện tíchdương, xen kẽ với các lớp phủ có chứa các anion cacbonat trong khoáng chất tựnhiên hoặc các anion trao đổi khác trong các chất tương tự HT tổng hợp, cùng vớicác phân tử nước

Hình 10 Cấu trúc của LDH.

1.1.10 Tính chất

Tính acid-bazo: Chất rắn LDH là vật liệu cơ bản có bề mặt nhóm hydroxyl cơ bản;

tính cơ bản của xen kẽ cacbonat LDH có liên quan đến độ âm điện của các cationlớp

[34,35] Các oxit hỗn hợp được hình thành khi phân hủy nhiệt của LDH cơ bản hơnLDH ban đầu, do sự hiện diện của các vị trí cơ bản oxit mạnh Hơn nữa, sự xen kẽcủa khác nhau các loài có thể làm phát triển các hệ thống mạng lưới axit cung cấpvới các thuộc tính cơ bản axit axit độc đáo

Các hỗn hợp đồng nhất có chứa các yếu tố phân tán tốt trong phạm vi các lớp và

lớp xen kẽ trong một loạt các thành phần và tỷ lệ có thể được chuẩn bị, cho phépđiều chỉnh các thuộc tính của các chất rắn này

Hiệu ứng bộ nhớ [32,36], tức là khả năng phục hồi cấu trúc lớp ban đầu khi chúng

được trộn với các oxit, thu được khi nung ở nhiệt độ vừa phải (thường không vượtquá 500 ° C) khi chúng tiếp xúc với dung dịch chứa anion

Khả năng trao đổi anion tốt, liên quan đến lớp cation không hóa trị.

1.1.11 Cấu trúc

Như đã đề cập trước đó, LDH được tạo thành từ các lớp brucite tích điện dương củakim loại hóa trị hai và hóa trị ba với các anion xen kẽ có thể trao đổi ở giữa các lớp

để bù điện tích dương Cấu trúc của hydroxit kép lớp tương tự như của brucite, tức

là Mg(OH)2 trong đó mỗi ion Mg2+ được bao quanh bát diện bởi sáu ion hydroxit.Mỗi

đơn vị bát diện chia sẻ các cạnh của chúng để tạo thành các lớp vô hạn và OH- tạothành liên kết vuông góc với lớp bát diện

Hình 11 Sơ đồ biểu diễn ba phương pháp phát triển và biến đổi LDH.

1.1.1.19 Cấu trúc của các lớp

Trong trường hợp điều chỉnh thành phần LDH có thể được thực hiện trong cấu trúcbrucite bằng cách thay thế cation hóa trị hai M (II) với cation hóa trị ba M (III) dẫnđến điện tích dương dư thừa trong lớp và được bù bằng các anion cân bằng điện tích

có trong các phòng trưng bày xen kẽ Họ có cấu trúc bát diện, trong đó các cationkim loại được đặt trong trung tâm của bát diện chia sẻ cạnh; mỗi cation chứa sáu ionOH- và các ion được chỉ về phía các góc và tạo thành các tấm vô hạn (Evans vàSlade, 2006) Một trong những đặc điểm cấu trúc quan trọng của vật liệu LDH làcác cation M (II) và M (III) được phân phối thống nhất trong các lớp hydroxit.Trong trường hợp tổng hợp vật liệu LDH, có sự hấp dẫn lớn giữa các lớp tích điệndương và xen kẽ tích điện âm Có liên kết hydro tồn tại giữa nhóm OH của cáchydroxit kim loại của các lớp loại brucite và nguyên tử oxy hoặc bất kỳ nguyên tử

âm điện khác của các anion xen kẽ

1.1.1.20 Các anion liên sao

Trong trường hợp LDH, không gian giữa các lớp có chứa các anion cùng với phân

tử nước Một trong những đặc điểm chính của LDH là, trong hầu hết trường hợp,chỉ có liên kết yếu xảy ra giữa các ion liên bào hoặc các phân tử với cấu trúc máychủ Một loạt các loại anion có thể hoặc được đặt giữa các lớp trong quá trình hìnhthành cấu trúc tầng, hoặc bằng cách trao đổi anion hơn nữa Một số lượng lớn anionbao gồm anion vô cơ và anion hữu cơ cũng như lớn các phân tử sinh học có kíchthước như được trình bày dưới đây có thể chiếm lĩnh lớp xen kẽ khu vực của LDH

Số lượng các anion trong khoảng cách giữa các lớp là liên quan trực tiếp đến mật độđiện tích của các lớp hydroxit có thể được kiểm soát bởi tỷ lệ M (II) / M (III) trongkhi sự sắp xếp của chúng phụ thuộc vào việc đóng gói giữa các lớp liên quan đếnmật độ điện tích lớp như cũng như kích thước anion và sự hiện diện của các phân tửnước; bổ sung các thông số như lộ trình chuẩn bị và nhiệt độ tổng hợp cũng có thểảnh hưởng đến sự sắp xếp giữa các lớp Những anion có thể có thể là các anion vôcơ: F-, Cl-, Br-,I-,CO32- ,NO3-,ClO4-,SO42-, S2O32-,CrO42-, NiCl42-, CoCl42-,Fe(CN)63- and Fe(CN)64,etc; các anion hữu cơ: carboxylates, phosphonates, alkylsulfates, benzoates,etc; các phức anion: ferro and ferricyanide, (PdCl4)2-, etc; cácphân tử sinh học: DNA, amino acids, vitamins, peptides, nucleosides,etc

Liên quan đến kích thước, điện tích và bố trí của các liên sao, khoảng cách cơ bảncủa các lớp được thay đổi đáng kể Tuy nhiên, cấu trúc của các tầng liên sao là khókhăn hơn để đặc trưng hơn các lớp chính Các anion tự định hướng như vậy mộtcách tối đa hóa sự tương tác của chúng với điện tích dương LDH Trong LDHnguyên sơ, các anion CO32- nằm song song với các lớp hydroxit để đảm bảo sựtương tác mật thiết giữa các nguyên tử oxy và lớp bằng cách hình thành liên kếthydro Các anion hữu cơ luôn tương tác thông qua các nhóm anion của chúng đượcliên kết hydro mạnh mẽ với bề mặt của các nhóm hydroxyl, trong khi hydrocarbon

kỵ nước của chúng

chuỗi được đẩy ra xa khỏi bề mặt lớp ưa nước và áp dụng hình dạng năng lượngthấp nhất (Fernon et al., 1994) Các ion nước và hydronium xen kẽ của các vật liệu

lớp đóng vai trò quan trọng vai trò trong việc tăng cường hoạt động ảnh với sự phântách điện tích hiệu quả (Chen và cộng sự, 2010) Chiều cao của LDH có khả năngchứa các anion cồng kềnh hơn nhiều Nó đã được báo cáo rằng sự xen kẽ của cácanion lớn giúp tăng cường hoạt động xúc tác quang như so với các oxit phân lớpban đầu Điều này là do sự xen kẽ không gian tạo điều kiện cho phản ứng giữa điệntích tạo ra ảnh

chất mang và các phân tử chất phản ứng ngăn chặn sự tái hợp điện tích (Zong vàWang, 2014) Nó đã được báo cáo rằng OH các nhóm LDH có thể tăng cường hoạtđộng kháng khuẩn Bề mặt các nhóm hydroxyl được chuyển đổi thành gốc OH-, làchất phản ứng oxy (ROS) chịu trách nhiệm cho thiệt hại tiềm tàng của vi khuẩnmàng tế bào chất và DNA (Moaty et al., 2016)