NGHIÊN cứu ẢNH HƯỞNG của cấu TRÚC PENTABLOCK OS PLA PEG PLA OS lên KHẢ NĂNG SOL GEL và PHÂN hủy IN VITRO của HYDROGEL NHẠY NHIỆT ph

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA CẤU TRÚC PENTABLOCK OSPLA-PEG-PLA-OS LÊN KHẢ NĂNG SOL-GEL VÀ PHÂN HỦY IN VITRO CỦA HYDROGEL NHẠY NHIỆT/pH DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT Mn The number average molecular mass Mw The weight average molecular mass PEG Poly ethyleneglycol PLA Poly lactide OS Oligomer Serine DCM Dicloromethane PBS Phosphate Buffered Saline GPC Gel Permeation Chromatoraphy SEM Scanning Electron Microscope CL ε-capronlactone PAA Poly amido amine PAE Poly β-amino ester PAU Poly amino urethane PCL Poly ε-capronlactone PCLA Poly ε-capronlactone-co-lactide PLGA Poly D,L-lactide acid-co-glycolic acid PCGA Poly glycolide-co-ε-caprolactone OSM Oligomer Sulfamethazine DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Bảng tổng hợp số đề tài nghiên cứu giới Bảng 2.1: So sánh ưu nhược điểm hydrogel [3], [26] .24 Bảng 2.2: Một số ứng dụng hydrogel vận chuyển thuốc [4], [7] 25 Bảng 3.1: Nguyên liệu tổng hợp pentablock copolymer .38 Bảng 3.2: Tính chất nguyên liệu 38 Bảng 3.3: Các dụng cụ - thiết bị sử dụng nghiên cứu 41 Bảng 4.1: Kết đo GPC hợp tổng hợp từ PEG 1800 g/mol 53 DANH MỤC HÌNH Hình 2.1: Phân loại Hydrogel [7] Hình 2.2: Phân loại liên kết hydrogel [7] 11 Hình 2.3: Cơ chế chuyển pha sol – gel hydrogel nhạy nhiệt [2] 13 Hình 2.4: Quá trình chuyển pha sol – gel triblock PEG – PLGA – PEG [10] 14 Hình 2.5: Sơ đồ chế gel hóa thực proton hóa – deproton hydrogel nhạy pH loại cation [9] 16 Hình 2.6: Sự chuyển pha sol – gel copolymer cation (A) copolymer anion (B) hydrogel nhạy nhiệt/pH [5] .18 Hình 2.7: Cơ chế chuyển hóa sol – gel triblock PCLA-PEG-PCLA (a) pentablock OSM-PCLA-PEG-PCLA-OSM; nồng độ 15%; tỉ lệ PEG/PCLA 1/1.89 (), 1/2.08 () [4] 18 Hình 2.8: Sơ đồ chế sol – gel dung dịch copolymer nhạy nhiệt/pH [17] 19 Hình 2.9: Mạch polymer trước sau nối mạng 21 Hình 2.10:Sự trương nở hydrogel 21 Hình 2.11: Hình vẽ thể tương thích sinh học thể người 23 Hình 2.12:Quá trình phân hủy sinh học hydrogel 24 Hình 2.13:Phương trình tổng hợp hydrogel nhạy nhiệt/pH OSM-PCLA-PEGPCLA-OSM [19] 26 Hình 2.14:Sự chuyển pha sol – gel hydrogel copolymer OSM-PCLA-PEGPCLA-OSM thay đổi nồng độ copolymer () nồng độ 10%, () nồng độ 15%, () nồng độ 20%, () nồng độ 25% [21] 27 Hình 2.15:Sự chuyển pha sol – gel hydrogel copolymer OSM-PCLA-PEGPCLA-OSM nồng độ 15% thay đổi khối lượng PEG tỉ lệ PEG/PCLA .27 Hình 2.16:Sự chuyển pha sol – gel hydrogel copolymer OSM-PCLA-PEGPCLA-OSM nồng độ 15%, PEG 1500, tỉ lệ PEG/PCLA = 1/2,08 thay đổi khối lượng OSM [21] 28 Hình 2.17:Khảo sát thay đổi độ nhớt OSM-PCLA-PEG-PCLA-OSM nhiệt độ 37C theo thời gian [19] 29 Hình 2.18:Phương trình phản ứng tổng hợp hydrogel copolymer OSM-PCGA-PEGPCGA-OSM [20] 30 Hình 2.19:Sự chuyển pha sol-gel OSM-PCGA-PEG-PCGA-OSM với khác khối lượng phân tử PEG nồng độ điểm pH 7.4 [20] 31 Hình 2.20:Đồ thị biểu diễn phân hủy hydrogel copolymer [20] .32 Hình 2.21:Quá trình nhả thuốc hydrogel copolymer OSM-PCGA-PEG-PCGAOSM [20].33 Hình 2.22:Phương trình phản ứng tổng hợp hydrogel copolymer PAE-PCLA-PEGPCLA-PAE [15] .34 Hình 2.23:Đồ thị chuyển pha sol-gel hydrogel copolymer PAE-PCLA-PEGPCLA-PAE [15] .35 Hình 3.1: Dụng cụ dùng để khuấy mẫu 40 Hình 3.2: Quy trình tổng hợp hydrogel copolymer OS-PLA-PEG-PLA-OS 43 Hình 3.3: Phương trình phản ứng tổng hợp pentablock copolymer 44 Hình 3.4: Hệ phản ứng tổng hợp hydrogel copolymer OS-PLA-PEG-PLA-OS 45 Hình 3.5: Sơ đồ khảo sát trình sol – gel hydrogel copolymer 46 Hình 3.6: Các trạng thái sol – gel phương pháp nghịch chuyển .48 Hình 3.7: Sơ đồ khảo sát trình phân hủy hydrogel copolymer 49 Hình 3.8: Một số bước thực 50 Hình 4.1: Sản phẩm pentablock copolymer tổng hợp khác loại PEG .53 Hình 4.2: Đồ thị chuyển pha sol-gel pentablock PEG (1800) – 2PLA – 6OS 55 Hình 4.3: Đồ thị chuyển pha sol-gel pentablock PEG (2050) – 2PLA – 6OS 55 Hình 4.4: Đồ thị chuyển pha sol-gel pentablock PEG – 2PLA – 6OS 56 Hình 4.5: Sản phẩm pentablock copolymer tổng hợp khác số block nhạy nhiệt PLA 57 CHƯƠNG 1: MỞ ĐẦU 1.1 Đặt vấn đề Ngày nay, nhờ khoa học công nghệ ngày phát triển mà đời sống xã hội nâng cao Nhu cầu sử dụng vật phẩm mang tính chất thân thiện với mơi trường, khơng gây độc hại cho người môi trường ngày lớn Đặc biệt nói đến polymer, người ta thường nhớ đến loại vật liệu khó phân hủy Tuy nhiên, lĩnh vực polymer nghiên cứu tạo polymer thơng minh có khả đáp ứng với kích thích từ mơi trường pH, nhiệt độ, điện, từ tường, kích thích hóa học sinh học,…hoặc chúng đáp ứng đồng thời với nhiều tác nhân kích thích Các polymer thơng minh mang đến hướng vô quan trọng cho ngành công nghệ vật liệu, ứng dụng lĩnh vực công nghệ sinh học, môi trường, nông – lâm – ngư nghiệp,…nhưng chủ yếu lĩnh vực y học Trong lĩnh vực y học, polymer sử dụng gọi polymer y sinh Các polymer y sinh sử dụng với mục đích điều trị, thay quan hay chức tăng cường chức thể người động vật Điển hình polymer y sinh nghiên cứu ứng dụng polymer hydrogel Các polymer hydrogel dùng để kiểm sốt q trình vận chuyển giải phóng thuốc nhằm tăng cường hiệu sử dụng thuốc suốt trình điều trị Sau khoảng thời gian hydrogel nằm điều kiện sinh lý hydrogel tự phân hủy tiêu biến, khơng gây tác dụng cho tế bào chủ Việc tạo polymer hydrogel mong muốn khắc phục tình trạng thuốc bị phân hủy qua môi trường bất lợi thể gây tác dụng chưa đến nơi điều trị [1] Trên giới nói chung Việt Nam nói riêng, thị trường nghiên cứu lĩnh vực tiềm Tuy nhiên chi phí ngun liệu, máy móc đắt ảnh hưởng khơng nhỏ đến q trình nghiên cứu vật liệu nước ta Hiện giới tổng hợp, nghiên cứu tính nhạy nhiệt/pH, khả phân hủy hydrogel copolymer kết hợp triblock nhạy nhiệt PCL – PEG – PCL, PCGA – PEG – PCGA, PCLA – PEG – PCLA,…với gốc nhạy pH PAE, OSM, OS,…Tuy nhiên việc tổng hợp nghiên cứu tính nhạy nhiệt/pH pentablock copolymer OS – PLA – PEG – PLA – OS chưa nghiên cứu Vì đề tài khóa luận tốt nghiệp tập trung nghiên cứu khả nhạy nhiệt/pH nhiều loại pentablock OS – PLA – PEG – PLA – OS có cấu trúc khác đánh giá mức độ phân hủy chúng, từ đưa kết vùng ứng dụng hydrogel sử dụng cho phương pháp tiêm vào thể Một số cơng trình tổng hợp hydrogel giới nghiên cứu sau: Bảng 1.1.1.1.1: ST T Bảng tổng hợp số đề tài nghiên cứu giới Đề tài nghiên cứu Tác giả Địa điểm Tổng hợp hydrogel copolymer phân hủy sinh học nhạy nhiệt/pH sở oligomer nhạy pH Sulfoamide [19] Tổng hợp hydrogel nhạy nhiệt/pH sở oligomer nhạy pH Poly (β – amino ester) (PAE) [21] Tổng hợp hydrogel nhạy nhiệt/pH sở oligomer nhạy pH Poly (amido-amine) (PAA) [22] Tổng hợp hydrogel nhạy nhiệt/pH sở oligomer nhạy pH Poly (amino urethane) (PAU) [23] Sự phân hủy tính tương thích sinh học hydrogel nhạy nhiệt/pH sở oligomer nhạy pH Sulfoamide thay đổi cấu trúc khối copolymer poly(-caprolactoneco-lactide) – poly(ethylene glycol) – Woo Sun Shim, Sung Wan Kim Doo Sung Lee Giáo sư Doo Sung Lee cộng Giáo sư Doo Sung Lee cộng Giáo sư Doo Sung Lee cộng Giáo sư Doo Sung Lee cộng Đại học Sungkyunkwan, Suwon, Hàn Quốc poly (-caprolactone-co-lactide) [24] Một số cơng trình nghiên cứu tổng hợp hydrogel nước kể đến sau: Đề tài “Tổng hợp vật liệu polymer dạng hydrogel nhạy nhiệt” tác giả Dương Hồng Thanh, Viện Hàn lâm Khoa học Cơng nghệ Việt Nam [2] Đề tài “Synthesis of triblock copolymer of PCLA-PCL-PCLA base on peg: D,L-lactide and ɛ-caprolactone” tác giả Lê Văn Ty, Huỳnh Đại Phú Tạp chí Khoa học Công nghệ, (2011) [25] Đề tải “D,L-Serine based pH-sensitive Oligoester” tác giả Nguyễn Trí Đăng, Huỳnh Đại Phú Tạp chí Khoa học Cơng nghệ, (2016) [12] 1.2 Mục tiêu nghiên cứu, nội dung nghiên cứu, đối tượng nghiên cứu, phương pháp nghiên cứu 1.2.1 Mục tiêu nghiên cứu  Tổng hợp pentablock OS-PLA-PEG-PLA-OS có cấu trúc khác  Đánh giá khả chuyển pha sol – gel khả phân hủy môi trường in vitro 1.2.2 Nội dung nghiên cứu  Tổng hợp nhiều loại Pentablock copolymer OS-PLA-PEG-PLA-OS có cấu trúc khác về: - Loại Polyethylene Glycol (PEG) - Tỷ lệ PLA/PEG - Số OS gắn vào mạch Triblock copolymer PLA-PEG-PLA  Khảo sát trình chuyển pha sol – gel hydrogel copolymer OS-PLAPEG-PLA-OS  Khảo sát thời gian, mức độ phân hủy môi trường in vitro hydrogel copolymer OS-PLA-PEG-PLA-OS 1.2.3 Đối tượng nghiên cứu Pentablock copolymer OS-PLA-PEG-PLA-OS hydrogel nhạy nhiệt độ/pH có khả chuyển pha sol – gel pentablock theo nhiệt độ pH Từ khảo sát mức độ phân hủy in vitro loại pentablock copolymer 1.2.4 Phương pháp nghiên cứu 1.2.4.1 Phương pháp nghịch chuyển Phương pháp nghịch chuyển dùng để khảo sát trình chuyển pha sol – gel hydrogel nhạy nhiệt/pH sở pentablock copolymer OS-PLA-PEG-PLAOS Quá trình thực cách nghịch đảo lọ thí nghiệm vòng phút Sau quan sát mắt thường để nhận biết trạng thái chuyển pha sol – gel, đặt lọ vial nghiêng 30 xác định trạng thái sol nghiêng 180 xác định trạng thái gel 1.2.4.2 Các phương pháp phân tích, đánh giá cấu trúc copolymer  GPC: Phương pháp dùng để đo khối lượng phân tử mẫu pentablock OS – PLA – PEG – PLA – OS  SEM: Phương pháp dùng để chụp ảnh cấu trúc bề mặt hydrogel Việc tạo ảnh mẫu vật thực thông qua việc ghi nhận phân tích xạ phát từ tương tác chùm điện tử với bề mặt mẫu vật 1.3 Tính mới, ý nghĩa khoa học thực tiễn đề tài 1.3.1 Tính đề tài Trên giới cơng trình nghiên cứu hydrogel phong phú, đặc biệt lĩnh vực dẫn thuốc Mỗi cơng trình nghiên cứu mang lại giá trị mới, góp phần xây dựng hướng phát triển cho đề tài nghiên cứu sau Ở Việt Nam, 60 CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 61 4.1 Khảo sát ảnh hưởng khối lượng phân tử PEG lên trình sol-gel, GPC khả phân hủy in vitro 4.1.1 Đánh giá sản phẩm pentablock copolymer tổng hợp dựa khác khối lượng phân tử PEG Hình 4.1.1.1.1.1: Sản phẩm pentablock copolymer tổng hợp khác loại PEG Pentablock copolymer loại tổng hợp dựa khác khối lượng gốc ưa nước PEG (1500 g/mol, 1800 g/mol, 2050 g/mol) Trong gốc kị nước PLA số OS nhạy pH gắn vào triblock cố định tỉ lệ PLA/PEG = 2/1 số tỉ lệ OS/triblock = Sản phẩm sau tổng hợp có dạng sệt, từ nâu nhạt đến nâu đậm tăng khối lượng phân tử PEG 4.1.2 Đánh giá khối lượng phân tử hợp chất tổng hợp thông qua kết đo GPC Bảng 4.1.2.1.1: Kết đo GPC hợp tổng hợp từ PEG 1800 g/mol Chất chuẩn PEG Triblock Mn 1385 2406 Mw 1719 3146 PDI 1,241 1,307 62 Pentablock Bảng 4.1.2.1.2: Chất chuẩn PEG Triblock Pentablock 3205 3791 1,183 Kết đo GPC hợp tổng hợp từ PEG 2050 g/mol Mn 1807 2877 5269 Mw 2210 3477 6638 PDI 1,223 1,209 1,260 Nhận xét: Dựa vào kết đo GPC, ta thấy có thay đổi khối lượng phân tử số (Mn) khối lượng phân tử khối (Mw) từ triblock qua pentablock, chứng tỏ có OS gắn vào Tuy nhiên độ đa phân tán pentablock từ loại PEG (1800) thấp so với PEG (2050) nên PEG (1800) đồng PEG (2050) Do PEG (2050) có khối lượng phân tử triblock lớn nhiều so với PEG (1800) nên khả linh động PEG (2050) để gắn OS PEG (1800) 4.1.3 Đánh giá ảnh hưởng nhiệt độ pH lên chuyển pha sol-gel mẫu pentablock PEG – 2PLA – 6OS 63 Hình 4.1.3.1.1.1: Đồ thị chuyển pha sol-gel pentablock PEG (1800) – 2PLA – 6OS Hình 4.1.3.1.1.2: Đồ thị chuyển pha sol-gel pentablock PEG (2050) – 2PLA – 6OS Nhận xét: Dựa vào đồ thị chuyển pha sol-gel triblock thấy %copolymer cao vùng gel mở rộng, thỏa yêu cầu nằm điều kiện thể 37C Tuy nhiên pentablock nhạy nhiệt/pH khả gel hóa tốt triblock, dù nồng độ thấp Điều nhờ vào nhóm nhạy pH OS bị deion hóa pH thấp tạo liên kết kị nước Đồng thời nhóm nhạy nhiệt PLA dễ dàng tạo tương tác kị nước nhiệt độ thấp, %copolymer lớn số liên kết kị nước lớn làm tăng cầu nối micelle dẫn đến tăng khả gel hydrogel Nếu tăng nồng độ vùng gel rộng, khó khăn việc xác định điểm gel khả ứng dụng  So sánh chuyển pha sol-gel pentablock có khối lượng phân tử PEG khác 64 Hình 4.1.3.1.1.3: Đồ thị chuyển pha sol-gel pentablock PEG – 2PLA – 6OS a) Nồng độ 13%; b) Nồng độ 18% Nhận xét: Khi so sánh chuyển pha sol-gel triblock pentablock thấy tăng khối lượng phân tử PEG vùng gel nâng lên cao nhờ vào khả liên kết với nước gốc ưa nước tăng số lượng gốc kị nước không đổi Điều phù hợp thực nồng độ định loại PEG 65 4.2 Khảo sát ảnh hưởng block nhạy nhiệt PLA lên trình sol-gel, GPC khả phân hủy in vitro 4.2.1 Đánh giá sản phẩm pentablock copolymer tổng hợp dựa khác số block nhạy nhiệt PLA Hình 4.2.1.1.1.1: Sản phẩm pentablock copolymer tổng hợp khác số block nhạy nhiệt PLA Sản phẩm pentablock copolymer dạng thiết kế cố định khối lượng PEG 1800 g/mol tỉ lệ mSerine/triblock 6/1, thay đổi tỉ lệ PLA/PEG 2/1 2,4/1 Sản phẩm có dạng sệt, màu nâu 4.2.2 Đánh giá ảnh hưởng nhiệt độ pH lên chuyển pha sol-gel mẫu pentablock PEG (1800) – PLA – 6OS 66 4.3 Khảo sát ảnh hưởng block nhạy pH OS lên trình sol-gel, GPC khả phân hủy in vitro 4.3.1 Đánh giá sản phẩm pentablock copolymer tổng hợp dựa khác số block nhạy pH OS 4.3.2 Đánh giá ảnh hưởng nhiệt độ pH lên chuyển pha sol-gel mẫu pentablock PEG (2050) – 2PLA – OS 67 CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 68 KẾT LUẬN Trong luận văn tổng hợp hydrogel nhạy nhiệt/pH OS-PLAPEG-PLA-OS có cấu trúc khác nhau: - PEG (1500)-2PLA-6OS - PEG (1800)-2PLA-6OS - PEG (1800)-2,4PLA-6OS - PEG (2050)-2PLA-6OS - PEG (2050)-2PLA-12OS Kết đo GPC chứng tỏ có OS gắn vào tăng khối lượng phân tử trung bình số Kết thử sol-gel pentablock copolymer tổng hợp cho thấy ảnh hưởng khối lượng phân tử gốc ưa nước, tỉ lệ gốc kị nước/gốc ưa nước hay số OS gắn vào triblock Nếu khối lượng phân tử PEG nhỏ vùng gel thấp Đồng thời tăng tỉ lệ PLA/PEG điểm gel bắt đầu sớm rộng Từ ta thấy pentablock có cấu trúc PEG (2050)-2PLA-6OS có kết phù hợp để thử phân hủy (gel nhiệt độ 37C, pH 7,4) KIẾN NGHỊ Một số kiến nghị để phát triển nghiên cứu theo hướng tốt có tính ứng dụng cao hơn: - Khảo sát cấu trúc OS-PLA-PEG-PLA-OS có khối lượng phân tử PEG 2050 g/mol, OS gắn vào giảm tỉ lệ PLA/PEG - Khảo sát cấu trúc OS-PLA-PEG-PLA-OS tăng khối lượng phân tử PEG - Thử nghiệm môi trường in vivo từ cấu trúc phù hợp để đánh giá độ tương thích sinh học 69 - Đánh giá độc tính hydrogel trước ứng dụng rộng rãi 70 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt [1] Hoàng Dương Thanh (2014), Tổng hợp vật liệu polyme dạng hydrogel nhạy nhiệt, Luận văn tiến sĩ hóa học, Viện hàn lâm công nghệ Việt Nam, Hà Nội [2] duochoc.com.vn/newsDetails.aspx?id=1930 [3] PGS TS Huỳnh Đại Phú (2011), “ Bài giảng môn học Polymer phân hủy sinh học”, Khoa Công nghệ Vật liệu, Đại học Bách Khoa TP.HCM Tiếng Anh [4] Minh Khanh Nguyen and Doo Sung Lee (2010), “Injectable biodegradable hydrogels”, Macromol Biosci, 10, pp 563–579 [5] Huynh D P., Nguyen M K., Pi B S., Kim M S., Chae S Y., Lee K C., Kim B S., Kim S W and Lee D S (2008), Biomaterials 29, pp 2527–2534 [6] Faheem Ullah, Muhammad B H O, Fatima Javed, Zulkifli Ahmad and Hazizan Md Akil (2015), “Classification, processing and application of hydrogels: A review”, Materials Science and Engineering, C 57, pp 414–433 [7] Rizwan M., Yahya R., Azzahari A D., Selvanathan V., Sonsudin F., Abouloula C N., Hassan A and Yar M (2017), “pH sensitive hydrogels in drug delivery: Brief history, properties, swelling, and release mechanism, material selection and applications”, Polymers, (4), pp 137 [8] Sweta Garg and Ashish Garg (2016), “Hydrogel: Classification, Properties, Preparation and Technical Features”, Asian Journal of Biomaterial, 2(6), pp 163– 170 [9] Quang Vinh Nguyen, Dai Phu Huynh, Jae Hyung Park and Doo Sung Lee (2015), “Injectable polymeric hydrogels for the delivery of therapeutic agents: A review”, European Polymer Journal 72, pp 602–619 71 [10] Cong Truc Huynh, Minh Khanh Nguyen and Doo Sung Lee (2011), “Injectable block copolymer hydrogels: Achievements and future challenges for biomedical applications”, Macromolecules, 44, pp 6629–6636 [11] Yong Qiu and Kinam Park (2012), “Environment-sensitive hydrogels for drug delivery”, Advanced Drug Delivery Reviews 64, pp 49–60 [12] Dang Nguyen Tri and Dai Phu Huynh (2016), “D,L-Serine based pH sensitive oligoester”, Journal of Science and Technology, 54 (5A), pp 45–55 [13] Huynh C T., Nguyen M K., Kim J H., Kang S W., Kim B S and Lee D S (2011), “Sustained pH/temperaturesensitive delivery of poly(ethylene doxorubicin using glycol)-poly(b-amino biodegradable ester urethane) multiblock copolymer hydrogels”, Soft Matter, 7, pp 4974–4982 [14] Kinam Park, Teruo Okano, Raphael M Ottenbrite and Nicholas N Peppas (2010), “Biomedical Application of Hydrogels Handbook”, Springer [15] Dai Phu Huynh, Minh Khanh Nguyen and Doo Sung Lee (2010), “Controlling the Degradation of pH/Temperature-Sensitive Injectable Hydrogels Based on Poly(β-amino ester)”, Macromolecular Research, 18 (2), pp 192–199 [16] Shim M S., Lee H T., Shim W S., Park I., Lee H., Chang T, Kim S W and Lee D S (2002), “Poly(D,L-lactic acid-co-glycolic acid)-b-poly(ethylene glycol)b-poly(D,L-lactic acid-co-glycolic acid) triblock copolymer and thermoreversible phase transition in water”, Journal of Biomedical Materials Research, 61 (2), pp 188–196 [17] Woo Sun Shim, Jae Sun Yoo, You Han Bae and Doo Sung Lee (2005), “Novel Injectable pH and Temperature Sensitive Block Copolymer Hydrogel”, Biomacromolecules, 6, pp 2930–2934 72 [18] Shim W S., Kim S W., Choi E K., Park H J., Kim J S and Lee D S (2006), “Novel pH Sensitive Block Copolymer Micelles for Solvent Free Drug Loading”, Macromolecular Bioscience, 6, pp 179–186 [19] Shim W S., Kim J H., Park H., Kim K, Kwon I C and Lee D S (2006), “Biodegradability and biocompatibility of a pH- and thermo-sensitive hydrogel formed from poly(ethylene a sulfonamide-modified glycol)–poly poly(-caprolactone-co-lactide)– (-caprolactone-co-lactide) block copolymer”, Biomaterials 27, pp 5178–5185 [20] Dai Phu Huynh, Woo Sun Shim, Ji Heung Kim and Doo Sung Lee (2006), “pH/temperature sensitive poly(ethylene glycol)-based biodegradable polyester block copolymer hydrogels”, Polymer 47, pp 7918–7926 [21] Woo Sun Shim, Sung Wan Kim and Doo Sung Lee (2006), “SulfonamideBased pH- and Temperature-Sensitive Biodegradable Block Copolymer Hydrogels”, Biomacromolecules, 7, pp 1935–1941 [22] Nguyen M K., Kim B S and Lee, D S (2009), “Molecular design of novel pH/temperature-sensitive hydrogels”, Polymer, 50 (12), pp 2565– 2571 [23] Nguyen M K., Park D K and Lee D S (2009), “Injectable Poly (amidoamine)-poly (ethylene glycol)-poly (amidoamine) PAA-PEG-PAA Triblock Copolymer Hydrogel with Dual Sensitivities: pH and Temperature”, Biomacromolecules, 10 (4), pp 728–731 [24] Dayananda K., He C Park D K., Park T G and Lee, D S (2008), “pH-and temperature-sensitive multiblock copolymer hydrogels composed of poly (ethylene glycol) and poly (amino urethane) PAU”, Polymer, 49 (23), pp 4968–4973 [25] Dai Phu Huynh, Van Ty Le, (2011), “Synthesis of triblock copolymer of PCLA-PCL-PCLA base on PEG; D, L-lactide and ԑ-caprolactone”, Journal of Science and Technology, 49 (6C), pp 112–116 73 [26] www.yumpu.com/en/document/read/54653278/hydrogel-drug-deliverysystems/5 74 PHỤ LỤC Phụ lục ... trường in vitro hydrogel copolymer OS- PLA- PEG -PLA -OS 1.2.3 Đối tượng nghiên cứu Pentablock copolymer OS- PLA- PEG -PLA -OS hydrogel nhạy nhiệt độ /pH có khả chuyển pha sol – gel pentablock theo nhiệt. .. OS- PLA- PEG -PLA -OS có cấu trúc khác  Đánh giá khả chuyển pha sol – gel khả ph n hủy môi trường in vitro 1.2.2 Nội dung nghiên cứu  Tổng hợp nhiều loại Pentablock copolymer OS- PLA- PEG -PLA -OS có cấu trúc. .. vào thể nhiệt độ pH hai đối tượng cần quan tâm Theo nhiệt độ có hydrogel nhạy nhiệt, theo pH có hydrogel nhạy pH Nếu kết hợp nhiệt độ pH có hydrogel nhạy nhiệt/ pH 2.2 Hydrogel nhạy nhiệt Nhiệt