Nghiên cứu bào chế viên nén atorvastatin

BỘ Y TẾ BỘ■ GIÁO DỤC ■ VÀ ĐÀO TẠO ■ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI 0O0 NGUYỄN THỊ THANH BÌNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ATORVASTATIN LUẬN VĂN THẠC sĩ Dược HỌC Chuyên ngành Công nghệ Dược phẩm bào chế thuốc Mã số 60.73.01 Người hướng dẫn khoa học/ TS Hoàng Ngọc Hùng TS Nguyễn Đăng Hòa HÀ NỘI - 2006 Lòi cẩm ơn Tơi xỉn bẩy tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS Hoàng Ngọc Hùng TS Nguyễn Đăng Hoà tận tình hướng dẫn, tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn PGS TS Nguyễn Văn Long Bộ môn Bào chếTrường Đại học Dược Hà Nội tận tình giúp đỡ tơi q trình học tập làm thực nghiệm Tơi xỉn chân thành cảm ơn thầy cô Ban Giám hiệu nhà trường, Phòng Đào tạo sau đại học tạo điều kiện tốt cho thời gian học tập trường Tôi xin chân thành cảm ơn dược sĩ Ngô Thanh Hoa, người cộng tơi Cuối xin cảm Ơ1Ĩ gia đình bạn bè ln động viên khích lệ, giúp đỡ tơi tận tình Hà Nội, ngày 27 thángll năm 2006 Nguyễn Thị Thanh Bình MỤC LỤC ĐẶT VẤN Đ Ề PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1 Rối loạn lipid máu 1.1.1 Thành phần lipoprotein máu 1.1.2 Những thông số lipid nguy vữa xơ động m ạch 1.1.3 Các hội chứng rối loạn lipid máu 1.1.4 Điều trị hội chứng rối loạn lipid m u 1.2 Nhóm thuốc statin 1.2.1 Nguồn gốc .5 1.2.2 Cơ chế tác dụng định 1.2.3 Hiệu lực điều trị thuốc nhóm statin 1.2.4 Một số chế phẩm nhóm thuốc statin .7 1.3 A torvastatin 1.3.1 Công thức nguồn g ố c 1.3.2 Tính chất lý h o 1.3.3 Dược động học 11 1.3.4 Dược lực h ọ c 11 1.3.5 Chỉ định liều dùng 12 1.3.6 Chống định thận trọng 13 1.3.7 Tác dụng không mong m uốn 13 1.3.8 Tương tác thuốc 13 1.3.9 Một số chế phẩm atorvastatin có thịtrường 13 1.4 Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn địnhvà sinh khả dụng viên n é n .14 1.4.1 Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định khả giải phóng dược chất từ viên n é n 14 1.4.2 Một số biện pháp làm tăng độ ổn định khả giải phóng dược chất từ viên n é n 20 1.5 Bao màng m ỏng 22 1.5.1 Sơ lược kỹ thuật bao m àng .22 1.5.2 Nguyên liệu dùng bao m àn g 23 1.5.3 Xây dựng công thức cho dịch bao m àn g 25 PHẦN 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứu 2.1 Nguyên liệu thiết bị nghiên c ứ u 28 2.2 Phương pháp nghiên cứu 29 2.2.1 Phương pháp bào chế viên nén atorvastatin 29 2.2.2 Phương pháp bao màng bảo vệ viên n é n 31 2.2.3 Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén 31 2.2.4 Phương pháp xử lý thống kê kết thực nghiệm .34 2.2.5 Phương pháp đánh giá độ ổn định viên nén atorvastatin 34 2.2.6 Thiết kế thí nghiệm, tối ưu hố cơng thức viên nén atorvastatin 34 PHẦN 3: KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÀ BÀN LUẬN 3.1 Khảo sát độ hoà tan dược chất sô viên nén chứa atorvastatin lưu hành thị trường 36 3.1.1 Viên nén atorvastatin 10 mg hãng Pfizer 36 3.1.2 Viên nén atorvastatin10 mg hãng Sun pharma 36 3.1.3 Viên nén atorvastatin10 mg hãng Zydus Cadila 37 3.1.4 Viên nén atorvastatin 10 mg hãng Lyka L a b s 37 3.1.5 So sánh độ hoà tan biệt dược khảo s t 38 3.2 Xây dựng phương pháp định lượng atorvastatin 40 3.2.1 Phổ tử ngoại atorvastatin môi trường nước 40 3.2.2 Xây dựng đường chuẩn biểu thị phụ thuộc mật độ quang vào nồng độ dược ch ất 40 3.2.3 Xây dựng phương pháp định lượng atorvastatin sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) 42 3.3 Xây dựng công thức sơ viên nén atorvastatin 47 3.3.1 Đánh giá ảnh hưởng số tá dược độ ổn định khả giải phóng atorvastatin từ viên n é n 47 3.3.2 Lựa chọn loại tá dược có tính kiềm cho cơng thức viên nén atorvastatin .50 3.4 Tối ưu hóa cơng thức viên nén atorvastatin 53 3.4.1 Thiết kế thí nghiệm 53 3.4.2 Bào chế đánh giá chất lượng viên nén atorvastatin theo thiết kế 56 3.4.3 Đánh giá ảnh hưởng biến độc lập biến phụ th u ộ c 58 3.4.4 Lựa chọn công thức tối ưu viên nén atorvastatin 63 3.4.5 Kiểm tra mức độ phù hợp công thức tối ưu tính tốn mơ hình lý thuyết kết thực nghiệm 64 3.5 Nghiên cứu màng bao bảo vệ viên nén atorvastatin 65 3.5.1 Xây dựng cơng thức màng bao quy trình bao .65 3.5.2 Đánh giá ảnh hưởng màng bao tới khả giải phóng hoạt chất 67 3.6 Đánh giá độ ổn định viên bao atorvastatin thực nghiệm 68 3.6.1 Độ Ổn định viên bao atorvastatin thực nghiệm điều kiện lão hoá cấp tốc 68 3.6.2 Độ ổn định viên bao atorvastatin thực nghiệm điều kiện thường .71 3.6.3 So sánh chất lượng viên bao atorvastatin thực nghiệm với biệt dược L ipitor 72 3.7 Bàn luận kết nghiên cứu 74 3.7.1 Về chất lượng số chế phẩm atorvastatin lưu hành thị trường 74 3.7.2 Về ảnh hưởng số tá dược kỹ thuật bào chế đến độ ổn định viên atorvastatin 75 3.7.3 Về quy hoạch thực nghiệm lựa chọn công thức tối ưu viên atorvastatin .76 3.7.4 Về màng bao bảo vệ viên nén atorvastatin 78 3.7.5 Về tuổi thọ viên bao atorvastatin thực nghiệm 78 PHẦN 4: KẾT LUẬN V À Đ ề X U Ấ T .79 4.1 Kết luận 79 4.2 Đề x u ấ t 80 TÀI LIỆU THAM KHẢO CÁC CHỮ VIẾT TẮT BP : Bristish Pharmacopeia (Dược điển Anh) CT : Công thức CTTN : Công thức thí nghiệm Cros : Natri croscarmellose CM : Chylomicron : Sai số tương đối HDL-C : High-density lipoprotein- cholesterol HPLC : High performance liquid chromatography HPMC : Hydroxypropylmethyl cellulose LDL-C : Low-density lipoprotein -cholesterol PEG : Polyethylen glycol PVP : Polyvinyl pyrrolidon RSD : Độ lệch chuẩn tương đối SKD : Sinh khả dụng TB mì : Tinh bột mì TCCS : Tiêu chuẩn sở TCDĐ : Tiêu chuẩn dược điển TG : Triglycerid TB : Trung bình USD : Đơ la Mỹ USP : The United State Pharmacopeia (Dược điển Mỹ) VLDL : Very low-density lipoprotein VXĐM : Vữa xơ động WHO : Tổ chức y tế giới mạch DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Các týp rối loạn lipid m áu Bảng 1.2: So sánh hiệu điều trị sinh khả dụng statin Bảng 1.3: Thức ăn số thuốc ảnh hưởng đến hiệu lực điều trị nhóm statin Bảng 2.4: Nguyên liệu dùng nghiên c ứ u 28 Bảng 3.5: Mức độ atorvastatin hoà tan từ viên Lipitor hãng Pfizer 36 Bảng 3.6: Mức độ atorvastatin hoà tan từ viên Aztor hãng Sun pharma 37 Bảng 3.7: Mức độ atorvastatin hoà tan từ viên Atorva hãng Zydus Cadila 37 Bảng 3.8: Mức độ atorvastatin hoà tan từ viên Cadex hãng Lyka Labs 38 Bảng 3.9: Giá trị trung bình (C%) độ lệch chuẩn (RSD)của % atorvastatin giải phóng từ biệt dược .38 Bảng 3.10: Mối quan hệ nồng độ mật độ quang dung dịch atorvastatin 41 Bảng 3.11: Mối quan hệ diện tích pic nồng độ dung dịch atorvastatin .44 Bảng 3.12: Kết khảo sát tính lặp lại hệ thống sắc k ý 45 Bảng 3.13: Kết khảo sát tính xác phương pháp định lượng atorvastatin .46 Bảng 3.14: Kết khảo sát tính phương pháp định lượng atorvastatin 47 Bảng 3.15: Thành phần công thức viên nén atorvastatin thực nghiệm 48 Bảng 3.16: Mức giảm hàm lượng % atorvastatin giải phóng từ mẫu viên thực nghiệm 48 Bảng 3.17: Thành phần số công thức viên nén atorvastatin với tá dược có tính k iềm 51 Bảng 3.18: Mức giảm hàm lượng % atorvastatin giải phóng từ số viên nén với tá dược có tính k iềm 52 Bảng 3.19: Các mức biến độc lập (tính cho viên 120mg) 54 Bảng 3.20: Các biến phụ thuộc 55 Bảng 3.21: Bảng thiết kế thí nghiệm 56 Bảng 3.22: Giá trị biến phụ thuộc 19 cơng thức thí nghiệm 57 Bảng 3.23: Bảng ANOVA Y, Y2 58 Bảng 3.24: Mức độ phù hợp tính tốn lý thuyết thực nghiêm chất lượng viên nén atorvastatin tối ưu .64 Bảng 3.25: Một số tiêu chí chất lượng viên atorvastatin u 65 Bảng 3.26: Phần trăm atorvastatin giải phóng từ viên trần viên b a o 67 Bảng 3.27: Mức giảm hàm lượng dược chất viên bao atorvastatin lựa chọn sau bảo quản điều kiện lão hoá cấp tố c 69 Bảng 3.28: Phần trăm dược chất giải phóng từ viên bao atorvastatin thực nghiệm sau thời gian bảo quản ỏ' 40°c độ ẩm 75% 70 Bảng 3.29: Phẩn trăm atorvastatin giải phóng mức độ giảm hàm lượng dược chất từ viên bao atorvastatin thực nghiệm điều kiện thường 72 Bảng 3.30: Phần trăm atorvastatin giải phóng mức độ giảm hàm lượng dược chất từ viên bao atorvastatin thực nghiệm viên Lipitor sau tháng lão hoá cấp tố c 73 DANH MỤC HÌNH Hình 2.1: Sơ đồ qui trình bào chế viên nén atorvastatin 30 Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng atorvastatin từ số biệt dược 39 Hình 3.3: Phổ tử ngoại atorvastatin mơi trường nư ớc .40 Hình 3.4: Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ atorvastatin mật độ quang 41 Hình 3.5: sắc đồ dung dịch atorvastatin pha từ viên nén 43 Hình 3.6: Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ atorvastatin diện tích p ic 44 Hình 3.7: Mặt đáp Yj (% giảm hàm lượng dược chất sau tháng lão hoá cấp tốc) theo khối lượng CaC03 Tween 59 Hình 3.8: Mặt đáp Y2 (% dược chất giải phóng sau tháng lão hoá cấp tốc) theo khối lượng Avicel tinh bột m ì 60 Hình 3.9: Mặt đáp Y2 (% dược chất giải phóng sau tháng lão hố cấp tốc) theo khối lượng natri croscarmellose Tween .61 Hình 3.10: Mặt đáp Y, (% dược chất giải phóng sau tháng lão hố cấp tốc) theo khối lượng cách phối hợp natri croscarmellose 63 Hình 3.11: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng atorvastatin từ viên trần viên bao 68 Hình 3.12: Biểu đồ biểu diễn % dược chất suy giảm viên atorvastatin sau thời gian bảo quản điều kiện lão hoá cấp tốc 69 Hình 3.13: Biểu đồ biểu diễn % atorvastatin giải phóng sau 30 phút từ viên bao thực nghiệm sau thời gian bảo quản 40°c độ ẩm % 71 Hình 3.14: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng atorvastatin sau tháng lão hoá cấp tốc viên bao atorvastatin thực nghiệm viên Lipitor 73 Hình 3.15: Biểu đồ so sánh % dược chất suy giảm sau tháng lão hoá cấp tốc viên bao atorvastatin thực nghiệm viên Lipitor 74 100 £ 99 '2 tL 98 ỉ-cd 97 •g 96 95 94 93 Mới bào ch ế Tháng Tháng Tháng Hình 3.13: Biểu đồ biểu diễn % atorvastatin giải phóng sau 30 phút từ viên bao thực nghiệm sau thời gian bảo quản Ở40°c độ ẩm 75% Nhận xét: sau 1, 2, tháng bảo quản điều kiện lão hoá cấp tốc, % atorvastatin giải phóng có thay đổi so với viên bào chế, thay đổi nằm giới hạn yêu cầu chất lượng Sau tháng % atorvastatin giải phóng sau 30 phút cao (95,57%) Như vậy, viên bao atorvastatin bảo quản điều kiện lão hoá cấp tốc sau tháng ổn định mức độ giải phóng dược chất Kết cho thấy viên bao atorvastatin 10 mg bào chế theo công thức tối ưu đảm bảo yêu cầu chất lượng sở để ứng dụng đưa vào sản xuất 3.6.2 Độ ổn định viên bao atorvastatin thực nghiệm điều kiện thường Viên nén bao atorvastatin bảo quản điều kiện nhiệt độ độ ẩm bình thường, tránh ánh sáng, sau kiểm tra lại mức độ giảm hàm lượng dược chất độ hoà tan Kết trình bày bảng 3.29 Bans 3.29: Phần trăm atorvastatin giải phóng mức độ giảm hàm lượng dược chất từ viên bao atorvastatin thực nghiệm điều kiện thường Lơ % dược chất giải phóng (n = 6) Thời điểm đánh giá chất (phút) 10(phút) 20(phút) 30(phút) Độ giảm hàm 40(phút) lượng lượng dược chất (%) Mới bào chế 63,42 83,99 99,33 99,87 101,50 Sau tháng 62,01 82,72 98,79 98,54 99,99 Mới bào chế 66,13 82,57 98,04 99,29 100,07 Sau tháng 65,59 82,60 97,85 98,77 100,12 Mới bào chế 59,21 81,23 98,07 99.50 100,02 Sau tháng 70,14 91,06 98,15 98,81 99,76 2,16 1,73 1,35 Ở điều kiện thường, sau tháng bảo quản chất lượng viên bao atorvastatin chưa có thay đổi đáng kể 3.6.3 So sánh chất lượng viên bao atorvastatin thực nghiệm với biệt dược Lipitor Theo dõi song song độ ổn định biệt dược Lipitor viên bao atorvastatin thực nghiệm Kết nghiên cứu đươc trình bày bảng 3.30, hình 3.14 hình 3.15 Bans 3.30: Phần trăm atorvastatin giải phóng mức độ giảm hàm lượng dược chất từ viên bao atorvastatin thực nghiệm viên Lipitor sau tháng lão hoá cấp tốc Chế phẩm Thời điểm đánh giá Viên Ban đầu % atorvastatin giải phóng (n=6) Mức độ (phút) 10(phút) 20(phút) 30(phút) 40(phũt) giảm hàm lượng dược 62,92 82,59 98,48 99,55 100,53 chất (%) atorvastatin lựa chọn Lipitor Sau tháng 59,66 77,40 95,56 95,57 98,06 75,90 96,05 100,09 100,49 101,01 Sau tháng 64,02 94,35 96,41 98,87 99,48 Ban đầu 3,65 10,06 120 T h i g ia n (p h ú t) ♦ A (b a n đ ầ u ) A (3 th n g ) A BCban đ ầ u ) _ B ( t h n g l Hình 3.14: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng atorvastẫn sau tháng lão hoá cấp tốc viên bao atorvastatin thực nghiệm viên Lipitor Ghi chú: A viên bao atorvastatin thực nghiệm B viên Lipitor V iê n th ự c n g h iệ m V iê n L ip ito r Hình 3.15: Biểu đồ so sánh % dược chất suy giảm sau tháng lão hoá cấp tốc viên bao atorvastatin thực nghiệm viên Lipitor Nhận xét: sau tháng lão hố cấp tốc % atorvastatin giải phóng sau 30 phút viên Lipitor (98,87%) cao viên bao atorvastatin thực nghiệm (95,57%), % lượng dược chất suy giảm viên Lipitor (10,06%) cao so với viên lựa chọn (3,65%) Sau thời gian lão hoá cấp tốc viên Lipitor có tốc độ giải phóng dược chất cao đều, % lượng dược chất suy giảm cao, viên lưu hành thị trường thời gian định phải chịu tác động yếu tố môi trường làm dược chất phân huỷ, viên Lipitor có ưu độ hồ tan độ ổn định Với viên bao atorvastatin thực nghiệm sau tháng bảo quản điều kiện 40°c độ ẩm 75% có chất lượng ổn định 3.7 Bàn luận kết nghiên cứu 3.7.1 Vê chất lượng số chê phẩm atorvastatin lưu hành thị trường Đã khảo sát biệt dược atorvastatin dướidạng viên nén lưu hành thị trường, kết nghiên cứu cho thấy biệt dược Lipitor vàAztor, biệt dược dùng phổ biến lâm sàng, có tốc độ mức độ hồ tan cao, biệt dược Atorva có tốc độ mức độ hồ tan thấp, riêng biệt Cadex có mức độ tốc độ hoà tan thấp so với yêu cầu chung độ hoà tan viên nén v ề độ đồng đều, biệt dược Lipitor, Aztor có độ đồng tốt, biệt dược Atorva có độ đồng thấp Bốn biệt dược nhà sản xuất với cơng thức quy trình bào chế khác nên yếu tố cơng thức bào chế kỹ thuật bào chế ảnh hưởng đến độ hoà tan chế phẩm Vì thời gian làm luận văn có hạn nên chưa thể theo dõi mức độ giảm hàm lượng dược chất tất biệt dược, mà lựa chọn biệt dược Lipitor có độ hồ tan cao dùng nhiều lâm sàng để so sánh với viên bao atorvastatin thực nghiệm Sau tháng lão hoá 40°c, độ ẩm 75%, lượng dược chất suy giảm viên atorvastatin lựa chọn 3,65%, viên Lipitor 10,06% Lipitor biệt dược tiếng hãng Pfizer, hàm lượng viên giảm q trình bảo quản vận chuyển viên chịu ảnh hưởng độ ẩm, nhiệt độ ánh sáng, 3.7.2 Về ảnh hưởng sô' tá dược kỹ thuật bào ch ế đến độ hoà tan độ ổn định viên atorvastatin Atorvastatin tan nước, bền mơi trường kiềm, dễ bị oxy hoá, Từ tài liệu tham khảo nghiên cứu tìm hiểu ban đầu, chúng tơi khảo sát số tá dược ảnh hưởng đến độ hoà tan độ ổn định viên atorvastatin cho thấy: Atorvastatin bền tồn dạng muối kim loại kiềm Kết nghiên cứu với nhiều tá dược kiềm khác cho thấy CaC03 tá dược đảm bảo cho dược chất ổn định Với tỷ lệ 10-22% CaC03, đảm bảo độ ổn định độ hoà tan viên Avicel dùng làm tá dược độn rã, với tỷ lệ 10-20% đảm bảo độ hoà tan viên thực nghiệm Để cải thiện tốc độ hồ tan, chúng tơi kết hợp Avicel với tinh bột mì, kết nghiên cứu cho thấy lượng tinh bột mì tăng (9,6—»12,Omg) lượng Avicel tăng (12->24mg) atorvastatin giải phóng tăng mạnh Có thể Avicel tạo hệ thống vi mao quản kéo nước vào viên, tinh bột tiếp xúc với nước trương nở nhanh làm viên rã nhanh Vì tinh bột mì Avicel lựa chọn phối hợp để tăng tốc độ mức độ hồ tan viên Tween 80 cho vào cơng thức với tỷ lệ thấp (0,25 —> 0,5%) để làm tăng độ hồ tan viên mà khơng ảnh hưởng đến độ ổn định viên Tá dược natri ascorbat ngăn cản tính oxy hố atorvastatin khơng đáng kể Nghiên cứu Grahek Rok cộng việc sử dụng chất chống oxy hố khơng ngăn cản atorvastatin phân huỷ [40], để ngăn cản atorvastatin phân huỷ, nghiên cứu Sebek Pavel cộng cho thấy nên sử dụng bẫy oxy khơng khí hay thêm chất hấp phụ oxy vào bao bì đóng gói mơi trường khí trơ áp suất riêng phần oxy thấp 2-3 kPa [37] Vì sau bao film, viên bảo quản vỉ nhôm lớp 3.7.3 Về quy hoạch thực nghiệm lựa chọn công thức tối ưu viên atorvastatin * Dựa vào tính chất lý hố atorvastatin sở tài liệu tham khảo lựa chọn CaC03 làm tá dược ổn định dược chất, Avicel, tinh bột mì, Tween 80, Natri croscarmelose làm tá dược tăng độ hoà tan dược chất để xây dựng công thức sơ phục vụ cho quy hoạch thực nghiệm tối ưu hố cơng thức Mặc dù tá dược khác tá dược độn, tá dược dính, tá dược trơn chảy, thành phần màng bao ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất, thời gian có hạn nên chưa thể đánh giá yếu tố này, yếu tố cố định công thức chế phẩm nghiên cứu HPMC chọn làm tá dược dính với lượng nhỏ nên HPMC ảnh hưởng đến độ hồ tan dược chất dễ tạo hạt; magnesi stearat chọn làm tá dược trơn * Để đánh giá xác yếu tố nghiên cứu, tiến hành quy hoạch thực nghiệm qua giai đoạn: giai đoạn nghiên cứu sơ yếu tố ảnh hưởng tới khả giải phóng dược chất giai đoạn xây dựng công thức tối ưu Đã sử dụng phần mềm MODDE 5.0 để thiết kế thí nghiệm thu từ 19 công thức bào chế thực nghiệm Sử dụng phần mềm INFrom 3.2 để xử lý kết xác định cơng thức tối ưu Bảng phân tích phương sai (bảng 3.23) cho thấy giá trị R2 luyện Yị Y2 cao (yêu cầu R2 luyện > 0,8) Chứng tỏ mối quan hệ biến độc lập biến phụ thuộc INForm thiết lập xác, mơ hình mạng thần kinh nhân tạo có khả dự đốn cơng thức tối ưu xác Thơng qua mạng thần kinh nhân tạo thiết lập mặt đáp phân tích ảnh hưởng biến độc lập tới biến phụ thuộc, qua đánh giá xác ảnh hưởng biến đến độ hoà tan độ ổn định viên nghiên cứu Từ kết nghiên cứu thu được, sử dụng phần mềm INForm 3.2 để xử lý công thức tối ưu thiết lập sau: Công thức viên nén atorvastatin tối ưu (tính cho viên) Atorvastatin calci 10,85 mg (tương đương 10 mg atorvastatin) Avicel PH 101 15,38 mg Tinh bột m ì 10,51 mg C aC 03 24,48 mg Tween 0,45 mg Natri croscarm ellose 3,60 mg (7/2 rã trong, 112 rã ngoài) HPMC 1,20 mg Magnesi stearat 0,60 mg H20 , ethanol 96° vừa đủ Lactose vừa đủ 120 mg Đã kiểm tra mức độ phù hợp kết tính tốn mơ hình lý thuyết kết thực nghiêm công thức tối ưu lựa chọn Kết cho thấy hai tiêu Yj Y2 cơng thức tối ưu gần giống với mơ hình dự đoán thoả mãn điều kiện ràng buộc tốc độ giải phóng độ ổn định hàm lượng dược chất Giá trị t test Y| Y t < t005, chứng tỏ công thức tối ưu tính tốn mơ hình lý thuyết phù hợp với thực nghiệm phương pháp tối ưu hoá mạng thần kinh nhân tạo có độ tin cậy 95% 3.7.4 Về màng bao bảo vệ viên nén atorvastatin Từ tài liệu tham khảo xây dựng công thức màng bao bảo vệ viên Kết nghiên cứu cho thấy công thức bao bảo vệ lựa chọn không ảnh hưởng đến tốc độ hoà tan dược chất từ viên 3.7.5 Vê tuổi thọ viên bao atorvastatin thực nghiệm Do thời gian có hạn nên viên bao atorvastatin thực nghiệm lão hoá 40°c, độ ẩm 75% tháng theo dõi nhiệt độ phòng tháng nên chưa thể dự đoán tuổi thọ tối thiểu viên atorvastatin lOmg Kết thực nghiêm cho thấy, sau tháng lão hóa cấp tốc, chất lượng viên ổn đinh PHẦN KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT ■ 4.1 KẾT LUẬN Từ kết thực nghiệm nghiên cứu công thức bào chế viên bao atorvastatin lOmg, rút số kết luận sau: 4- Đã khảo sát độ hoà tan số chế phẩm viên nén atorvastatin 10 mg thị trường cho thấy biệt dược có khả giải phóng khác nhau, chí có biệt dược khơng đạt u cầu độ hồ tan "4 Đã nghiên cứu ảnh hưởng tá dược CaC03, Avicel, natri croscarmellose, tinh bột mì Tween 80 đến độ ổn định atorvastatin khả giải phóng dược chất Kết thực nghiệm cho thấy: CaC03 với tỷ lệ thấp đảm bảo độ ổn định tốt cho viên, avicel tinh bột mì, Tween 80 với tỷ lệ thấp đảm bảo độ hoà tan viên, natri croscarmellose tá dược rã tốt cho viên atorvastatin *4 Đã xây dựng công thức tối ưu, công thức bao màng bảo vệ viên nén 10 mg, đảm bảo khả giải phóng dược chất độ ổn định tháng 40° c độ ẩm 75% Cơng thức (tính cho 100 viên) Atorvastatin calci 1,085 g Avicel PH 101 1,538 g Tinh bột m ì 1,051 g CaC03 2,448 g Tween 80 0,045 g Natri croscarmellose 0,36 g (1/2 rã trong, 1/2 rã ngoài) HPMC 0,12 g Magnesi stearat 0,06 g h 20 ml Ethanol 96° ml Lactose 5,293 g Talc 0,153 g PEG 6000 0,061 g Titan dioxyd 0,081 g Ethanol 70° 10,64 ml Viên bao atorvastatin lựa chọn đảm bảo độ ổn định độ hồ tan > tháng lão hố 40°c, độ ẩm 75% hàm lượng dược chất viên lại 97,26% % atorvastatin giải phóng sau 30 phút 95,57% Cơng trình nghiên cứu tiếp tục 4.2 ĐỂ XUẤT Do hạn chế thời gian nên số nội dung chưa nghiên cứu đầy đủ Để có ứng dụng vào sản xuất, cần phải tiếp tục nghiên cứu độ ổn định viên bao atorvastatin thực nghiệm để dự đốn tương đối xác tuổi thọ chế phẩm Từ đề xuất hạn dùng điều kiện bảo quản chế phẩm TAI LIỆU THAM KHAO ■ TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Bộ y tế (2004), Dược thư Quốc gia Việt Nam, tr 208-211 Bộ y tế (2003), Dược điển Việt Nam III, Nhà xuất Y học, PL-18, PL84, PL-134 Bộ môn bào chế- Trường đại học Dược Hà nội (2005), Kỹ thuật bào chế sinh khả dụng dạng thuốc, tập II, Nhà xuất Y học, tr 156-190 Bộ môn bào chế- Trường đại học Dược Hà nội (2004), Sinh dược học bào chế, Nhà xuất Y học, tr 123-143 Bộ môn bào chế- Trường đại học Dược Hà nội (2005), Một s ố chuyên đề bào ch ế đại, Nhà xuất Y học, tr 9-55, 94-123, 210-239 Phạm Tử Dương (2004), Thuốc Tim Mạch, Nhà xuất Y học, tr 621657 Đặng Văn Giáp (2002), Thiết k ế tối ưu hóa cơnọ, thức quy trình, Nhà xuất Y học, tr 27-40 Lê Thanh Hà (2006), “Mỡ máu cao: coi thường”, http://www.vietnamnet.vn/khoahoc/suckhoe/2006/04/563834 Hội đồng khoa học Hội tim mạch học Quốc gia Việt nam (2003), Khuyến cáo xử trí bệnh lý tim mạch chủ yếu Việt nam, Nhà xuất Y học, tr 152-172 10 Ngô Thanh Hoa (2006), Nghiên cứu bào c h ế viên nén atorvastatin 10 mg, Khoá luận tốt nghiệp dược sỹ đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội 11 Hoàng Ngọc Hùng (2003), Độ Ổn định thuốc, (Bài giảng sau đại học), tr 2-25 12 Trần Quang Lục (2000), Nghiên cứu kỹ thuật sản xuất viên nén diclofenac bao tan ruột, Luận văn Thạc sỹ Dược học, Trường đại học Dược Hà nội, tr 9-19 TẢI LIỆU TIẼNG ANH 13 W.Aman, K.Thoma (2004), “How to photostabilize molsidomine tablets”, J Pharm Sci., 93 (7), pp 1860-1866 14 Sherif I Farag Badawy et al (1999), “Chemical stability of ester prodrug of a glycoprotein Ilb/IIIa receptor antagonist in solid dosage forms”, J Pharm Sci., 88 (4), pp 428-433 15 Gholamreza Bahrami et al (2005), Determination of atorvastatin in human serum by reversed-phase high-performance liquid chromatography with u v detection, Journal of Chromatography B; 826(1-2), pp 41-45 16 Gibert s Banker & Christopher t Rhodes (1996), Modem Pharmaceutics, Marcel dekker, pp 139-165, 287-331 17 Ann E Black et al (1999), Metabolism and excretion of atorvastatin in rats and dogs, Drug Metab Dispos; 27 (8), pp 916-923 18 Katherine F Croom & Greg L Plosker (2005), Atorvastatin a review of its use in the primary prevention of cardiovascular event in patients with type Diabetes Mellitus, Drugs; 65 (1), pp 137-152 19 Drug information Lipitor tablet (update 2006) Available at: h tip :// W W W drugs.com 20 Karl-Heinz Doser, Klaus Glaenzer, Robert Waldraff (2005), “Process for the preparation of free-flowing, pulverized atorvastatin adsorbates” Available at: http:IIw’xvw.freshpatents.com 21 Akira Endo (2004), “The origin of the statins”, International Congress Series 1262, pp 3-8 22 Sidika Erturk & Co (2003), An HPLC method for the determination of atorvastatin and its impurities in bulk drug and tablets, Journal of Pharmaceutical and biomedical Analysis, 33, pp 1017-1023 23 J Hecq et al (2005), “Preparation and characterization of nanocrystals for solubility and dissolution rate enhancement of nifedifm”, International journal of Pharmaceutics, 299, pp 167-177 24 “Hydrolysis in pharmaceutical formulations”, Marcel dekker (2002) http://www.dekker.com/servIet/product/DOI/10108 J PID 1200034941seed on 25 IMS world review 2002 & 2003, http:iiwww.ims.heahh.com 26 Satyawan B Jadhav & Girish K Jain (2006), “Statins and osteoporosis: new role for old drugs”, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 58, pp 3-18 27 Bruce Japsen (2006), “Flat now, Pfizer looking to acquisitions, new drugs”, http://wM’w.chicaqotiibune.comlbusiness 28 Thomas p Johnston et al (2001), Potency of select statin drugs in a new mouse model of hyperlipidemia and atherosclerosis, International Journal o f Pharmaceutics', 229, pp 75-86 29 Albert s Keamey et al (1993), “The interconversion kinetics, equilibrium, and solubilities of the lactone and hydroxyacid forms of the HMG-CoA reductase inhibitor, CI-981”, Pharmaceutical research, 10 (10), pp.1461-1465 30 Arthur H Kibbe (2000), Handbook of pharmaceutical excipients, American pharm aceutical association and the pharmaceutical Press, pp 102-106, 160-162 31 Leon lachman (1986), The theory and practice of industrial pharmacy Third edition LEA & FEBIGER, Philadelphia 32 A Mohammadi et al (2006), A stability- indicating high performance liquid chromatographic (HPLC) assay for the simultaneous determination of atorvastatin and amlodipine in commercial tablets, Journal of Chromatography B Available at: http://www.siencedirect.com 33 Russell Ư Nesbitt et al (1997), “Stable oral CI-981 formulation and process of preparing same”, http:/lwww.patentstormlUSpatent5686104 34 “Pharmaceutical Market trends, 2006-2010” Available at: http://www.agmrc.org/agmrc/markets/pharmaceutical 35 Paulus Seitavuopio et al (2006), “Monitoring tablet surface Roughness during the film coating”, AAPS Pharm SciTech, (2), pp 1-6 36 Sebek Pavel et al (2005), “Methods for stabilization of atorvastatin”, W 005011638, European patent office Available at: http://v3 espacenet.com/textdoc?DB=EPODOC&IDX=EP1653930&F= o 37 “Pfizer first-quarter 2006 financial result reflect operating (fefinancial strength” http :lyWWW.Pfizer com!Pfizer/arelinvestor_releasesl2006prlmn _2006_0419.jsp 38 Detpon Preechagoon et al (2000), “Improved dissolution rate of poorly soluble drug by incorporation of buffers”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 26(8), pp 891-894 39 Grahek Rok et al (2006), “Oxidative degradation products of atorvastatin calcium”, W02006008091, European patent office, http :llv3.espacenet.com] textdoc?DB=EPODOC&IDX=EP1667549&F= o 40 Micheál Schachter (2004), “Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of statins: an update”, Fundamental and Clinical Pharmacology, 19, pp 117-125 41 Wei Sun, Cynthia K Larive, Marylee z Southard (2003), “A mechanistic study of danazol dissolution in ionic surfactant solution”, Journal of Pharmaceutical Scienses, 92(2), pp 424-435 42 James Swarbrick, James c Boyland (2002), Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, pp 2669-2731 43 James Swarbrick (1992), Pharmaceutical dissolution testing, Marcel Dekker, pp 133-181 44 Sean c Sweetman (2005), Martindale, 34th edition, Pharmaceutical press, p 186 45 Schwartz GG et al (2001), Effects of atorvastatin on early recurrent isochemic effects in acute coronary syndroms, JAMA\ 285; pp 17111718 46 “Top 500 prescription drugs by sales” (2004) Available at: http:/1me dadnews.com!special reports/sample, cfm? reportID=191 47 Kenneth c Waterman et al (2002), “Stabilization of pharmaceuticals to oxidation degradation”, Pharmaceutical Development and Technology, 7(1), pp.1-32 48 Kenneth c Waterman, F M Bruce, J B Alice (2004), “Stable compositions of W02004110431, atorvastatin European prepared with patent office wet granulation”, Available at: http 7yv3 espacenet.com/textdoc?DB=EPODOC&IDX=EP1635814&F= o ... ổn định viên nén atorvastatin nghiên cứu Nghiên cứu xây dựng công thức tối ưu viên nén atorvastatin đảm bảo độ hoà tan độ ổn định phạm vi nghiên cứu Nghiên cứu màng bao bảo vệ viên nén atorvastatin. .. tài “NGHIÊN cứu BÀO CH Ê VIÊN NÉN ATORVASTATIN Mục tiêu nghiên cứu đề tài là: Khảo sát chất lượng số chế phẩm atorvastatin lưu hành thị trường Đánh giá ảnh hưởng số tá dược kỹ thuật bào chế đến... cơng thức viên nén atorvastatin .50 3.4 Tối ưu hóa cơng thức viên nén atorvastatin 53 3.4.1 Thiết kế thí nghiệm 53 3.4.2 Bào chế đánh giá chất lượng viên nén atorvastatin