Nghiên cứu bào chế viên nén atorvastatin

Đánh giá ảnh hưởng của một số tá dược đối với độ ổn định và khả năng giải phóng atorvastatin từ viên n é n ...473.3.2.. Đánh giá ảnh hưởng của một số tá dược và kỹ thuật bào chế đến độ h

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ■ ■ ■

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

Lòi cẩm ơn

Tôi xỉn bẩy tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS Hoàng Ngọc Hùng và TS Nguyễn Đăng Hoà đ ã tận tình hướng dẫn, tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.

Tôi xin chân thành cảm ơn PGS TS Nguyễn Văn Long và Bộ môn Bào chếTrường Đại học Dược Hà Nội đã tận tình giúp đỡ tôi trong quá trình học tập

và làm thực nghiệm.

Tôi xỉn chân thành cảm ơn các thầy cô trong Ban Giám hiệu và trong nhà trường, Phòng Đào tạo sau đại học đã tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong thời gian học tập tại trường.

Tôi xin chân thành cảm ơn dược s ĩ Ngô Thanh Hoa, người cộng sự của tôi Cuối cùng xin cảm Ơ 1Ĩ gia đình và bạn bè đã luôn động viên khích lệ, giúp

đỡ tôi tận tình.

Hà Nội, ngày 27 th á n g ll năm 2006 Nguyễn Thị Thanh Bình

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN Đ Ề 1

PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1 Rối loạn lipid m áu 3

1.1.1 Thành phần lipoprotein trong máu 3

1.1.2 Những thông số lipid và nguy cơ vữa xơ động m ạ c h 4

1.1.3 Các hội chứng rối loạn lipid m áu 4

1.1.4 Điều trị hội chứng rối loạn lipid m á u 5

1.2 Nhóm thuốc statin 5

1.2.1 Nguồn gốc 5

1.2.2 Cơ chế tác dụng và chỉ định 6

1.2.3 Hiệu lực điều trị của các thuốc nhóm statin 6

1.2.4 Một số chế phẩm của nhóm thuốc statin 7

1.3 A torvastatin 7

1.3.1 Công thức và nguồn g ố c 7

1.3.2 Tính chất lý h o á 9

1.3.3 Dược động h ọ c 11

1.3.4 Dược lực h ọ c 11

1.3.5 Chỉ định và liều dùng 12

1.3.6 Chống chỉ định và thận trọng 13

1.3.7 Tác dụng không mong m uốn 13

1.3.8 Tương tác th u ố c 13

1.3.9 Một số chế phẩm atorvastatin có trên thị trường 13

1.4 Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định và sinh khả dụng viên n é n 14

1.4.1 Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định và khả năng giải phóng

dược chất từ viên n é n 14

1.4.2 Một số biện pháp làm tăng độ ổn định và khả năng giải phóng dược chất từ viên n é n 20

1.5 Bao màng m ỏn g 22

1.5.1 Sơ lược về kỹ thuật bao m àng 22

1.5.2 Nguyên liệu dùng trong bao m à n g 23

1.5.3 Xây dựng công thức cho dịch bao m à n g 25

PHẦN 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứu 2.1 Nguyên liệu và thiết bị nghiên c ứ u 28

2.2 Phương pháp nghiên cứu 29

2.2.1 Phương pháp bào chế viên nén atorvastatin 29

2.2.2 Phương pháp bao màng bảo vệ viên n é n 31

2.2.3 Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén 31

2.2.4 Phương pháp xử lý thống kê các kết quả thực nghiệm 34

2.2.5 Phương pháp đánh giá độ ổn định của viên nén atorvastatin 34

2.2.6 Thiết kế thí nghiệm, tối ưu hoá công thức viên nén atorvastatin

34 PHẦN 3: KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÀ BÀN LUẬN 3.1 Khảo sát độ hoà tan dược chất của một sô viên nén chứa atorvastatin đang lưu hành trên thị trường 36

3.1.1 Viên nén atorvastatin 10 mg của hãng Pfizer 36

3.1.2 Viên nén atorvastatin 10 mg của hãng Sun pharma 36

3.1.3 Viên nén atorvastatin 10 mg của hãng Zydus Cadila 37

3.1.4 Viên nén atorvastatin 10 mg của hãng Lyka L a b s 37

3.1.5 So sánh độ hoà tan của các biệt dược được khảo s á t 38

3.2 Xây dựng phương pháp định lượng atorvastatin 40

3.2.1 Phổ tử ngoại của atorvastatin trong môi trường nước 403.2.2 Xây dựng đường chuẩn biểu thị sự phụ thuộc của mật độ

quang vào nồng độ dược c h ấ t 403.2.3 Xây dựng phương pháp định lượng atorvastatin bằng sắc

ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) 42

3.3 Xây dựng công thức sơ bộ viên nén atorvastatin 47

3.3.1 Đánh giá ảnh hưởng của một số tá dược đối với độ ổn định

và khả năng giải phóng atorvastatin từ viên n é n 473.3.2 Lựa chọn loại tá dược có tính kiềm cho công thức viên nén

atorvastatin 50

3.4 Tối ưu hóa công thức viên nén atorvastatin 53

3.4.1 Thiết kế thí nghiệm 533.4.2 Bào chế và đánh giá chất lượng các viên nén atorvastatin

theo thiết kế 563.4.3 Đánh giá ảnh hưởng của các biến độc lập đối với các biến

phụ th u ộ c 583.4.4 Lựa chọn công thức tối ưu của viên nén atorvastatin 633.4.5 Kiểm tra mức độ phù hợp của công thức tối ưu được tính

toán trên mô hình lý thuyết và kết quả thực nghiệm 64

3.5 Nghiên cứu màng bao bảo vệ viên nén atorvastatin 65

3.5.1 Xây dựng công thức màng bao và quy trình bao .653.5.2 Đánh giá ảnh hưởng của màng bao tới khả năng giải phóng

hoạt chất 67

3.6 Đánh giá độ ổn định của viên bao atorvastatin thực nghiệm 68

3.6.1 Độ Ổn định của viên bao atorvastatin thực nghiệm ở điều

kiện lão hoá cấp tốc 68

3.6.2 Độ ổn định của viên bao atorvastatin thực nghiệm ở điều

kiện thường 71

3.6.3 So sánh chất lượng viên bao atorvastatin thực nghiệm với biệt dược L ipitor 72

3.7 Bàn luận về kết quả nghiên cứu 74

3.7.1 Về chất lượng của một số chế phẩm atorvastatin đang lưu hành trên thị trường 74

3.7.2 Về ảnh hưởng của một số tá dược và kỹ thuật bào chế đến độ ổn định của viên atorvastatin 75

3.7.3 Về quy hoạch thực nghiệm và lựa chọn công thức tối ưu của viên atorvastatin 76

3.7.4 Về màng bao bảo vệ viên nén atorvastatin 78

3.7.5 Về tuổi thọ của viên bao atorvastatin thực nghiệm 78

PHẦN 4: KẾT LUẬN V À Đ ề X U Ấ T 79

4.1 Kết luận 79

4.2 Đề x u ấ t 80

TÀI LIỆU THAM KHẢO

8 : Sai số tương đối

HDL-C : High-density lipoprotein- cholesterol

HPLC : High performance liquid chromatography

HPMC : Hydroxypropylmethyl cellulose

LDL-C : Low-density lipoprotein -cholesterol

PEG : Polyethylen glycol

PVP : Polyvinyl pyrrolidon

RSD : Độ lệch chuẩn tương đối

SKD : Sinh khả dụng

TB mì : Tinh bột mì

TCCS : Tiêu chuẩn cơ sở

TCDĐ : Tiêu chuẩn dược điển

DANH MỤC BẢNGBảng 1.1: Các týp rối loạn lipid m áu 4Bảng 1.2: So sánh hiệu quả điều trị và sinh khả dụng của các statin 6Bảng 1.3: Thức ăn và một số thuốc ảnh hưởng đến hiệu lực điều trị của nhómstatin 7Bảng 2.4: Nguyên liệu dùng trong nghiên c ứ u 28Bảng 3.5: Mức độ atorvastatin hoà tan từ viên Lipitor của hãng Pfizer 36Bảng 3.6: Mức độ atorvastatin hoà tan từ viên Aztor của hãng Sun pharma 37 Bảng 3.7: Mức độ atorvastatin hoà tan từ viên Atorva của hãng ZydusCadila 37Bảng 3.8: Mức độ atorvastatin hoà tan từ viên Cadex của hãng Lyka Labs .38 Bảng 3.9: Giá trị trung bình (C%) và độ lệch chuẩn (RSD) của %atorvastatin giải phóng từ các biệt dược 38Bảng 3.10: Mối quan hệ giữa nồng độ và mật độ quang của dung dịchatorvastatin 41Bảng 3.11: Mối quan hệ giữa diện tích pic và nồng độ của dung dịchatorvastatin 44Bảng 3.12: Kết quả khảo sát tính lặp lại của hệ thống sắc k ý 45Bảng 3.13: Kết quả khảo sát tính chính xác của phương pháp định lượngatorvastatin 46Bảng 3.14: Kết quả khảo sát tính đúng của phương pháp định lượngatorvastatin 47Bảng 3.15: Thành phần công thức viên nén atorvastatin thực nghiệm 48Bảng 3.16: Mức giảm hàm lượng và % atorvastatin giải phóng từ các mẫuviên thực nghiệm 48Bảng 3.17: Thành phần một số công thức viên nén atorvastatin với các tá dược có tính k iề m 51

Bảng 3.18: Mức giảm hàm lượng và % atorvastatin giải phóng từ một số

viên nén với các tá dược có tính k iềm 52

Bảng 3.19: Các mức của biến độc lập (tính cho viên 120mg) 54

Bảng 3.20: Các biến phụ thuộc 55

Bảng 3.21: Bảng thiết kế thí nghiệm 56

Bảng 3.22: Giá trị các biến phụ thuộc của 19 công thức thí nghiệm 57

Bảng 3.23: Bảng ANOVA của Y, và Y2 58

Bảng 3.24: Mức độ phù hợp giữa tính toán lý thuyết và thực nghiêm của chất lượng viên nén atorvastatin tối ưu 64

Bảng 3.25: Một số tiêu chí chất lượng của viên atorvastatin tối ư u 65

Bảng 3.26: Phần trăm atorvastatin giải phóng từ viên trần và viên b a o 67

Bảng 3.27: Mức giảm hàm lượng dược chất của viên bao atorvastatin lựa chọn sau bảo quản ở điều kiện lão hoá cấp tố c 69

Bảng 3.28: Phần trăm dược chất giải phóng từ viên bao atorvastatin thực nghiệm sau thời gian bảo quản ỏ' 40°c và độ ẩm 75% 70

Bảng 3.29: Phẩn trăm atorvastatin giải phóng và mức độ giảm hàm lượng dược chất từ viên bao atorvastatin thực nghiệm ở điều kiện thường 72

Bảng 3.30: Phần trăm atorvastatin giải phóng và mức độ giảm hàm lượng dược chất từ viên bao atorvastatin thực nghiệm và viên Lipitor sau 3 tháng lão hoá cấp tố c 73

DANH MỤC HÌNHHình 2.1: Sơ đồ qui trình bào chế viên nén atorvastatin 30Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng atorvastatin từ một số biệtdược 39Hình 3.3: Phổ tử ngoại của atorvastatin trong môi trường n ư ớ c 40Hình 3.4: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ atorvastatin vàmật độ quang 41Hình 3.5: sắc đồ của dung dịch atorvastatin pha từ viên nén 43Hình 3.6: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ atorvastatin vàdiện tích p ic 44Hình 3.7: Mặt đáp của Yj (% giảm hàm lượng dược chất sau một thánglão hoá cấp tốc) theo khối lượng C aC 03 và Tween 8 0 59Hình 3.8: Mặt đáp của Y2 (% dược chất giải phóng sau một tháng lão hoácấp tốc) theo khối lượng Avicel và tinh bột m ì 60

Hình 3.9: Mặt đáp của Y2 (% dược chất giải phóng sau một tháng lão hoá

cấp tốc) theo khối lượng natri croscarmellose và Tween 8 0 61Hình 3.10: Mặt đáp của Y, (% dược chất giải phóng sau một tháng lão hoácấp tốc) theo khối lượng và cách phối hợp natri croscarmellose 63Hình 3.11: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng atorvastatin từ viên trần vàviên bao 68

Hình 3.12: Biểu đồ biểu diễn % dược chất suy giảm trong viên atorvastatin

sau thời gian bảo quản ở điều kiện lão hoá cấp tố c 69

Hình 3.13: Biểu đồ biểu diễn % atorvastatin giải phóng sau 30 phút từ viên bao thực nghiệm sau thời gian bảo quản ở 40°c và độ ẩm 7 5 % 71Hình 3.14: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng atorvastatin sau 3 tháng lãohoá cấp tốc của viên bao atorvastatin thực nghiệm và viên Lipitor 73

Hình 3.15: Biểu đồ so sánh % dược chất suy giảm sau 3 tháng lão hoá cấp

tốc của viên bao atorvastatin thực nghiệm và viên Lipitor 74

bị béo phì có tỉ lệ mỡ máu cao [8]), ở những người có tiền sử gia đình, Vì vậy, nhu cầu về các thuốc điều trị hội chứng rối loạn lipid máu ngày càng tăng và là một trong những biện pháp đầu tiên để hạn chế tai biến và tử vong

do bệnh vữa xơ mạch vành và mạch não gây ra Do hiệu lực điều trị mạnh và tương đối an toàn nên các statin (trong đó có atorvastatin) được ưa dùng nhất hiện nay Các statin là thuốc điều trị rối loạn lipid máu týp lia, týp Ilb,

là 2 týp chiếm 99% các hội chứng rối loạn lipid máu [9] Atorvastatin với biệt dược Lipitor® là thuốc kê đơn bán chạy nhất thế giới từ năm 2002-

2004 [25], [34], [46] Năm 2005, hãng Pfizer thu về 12,3 tỷ đô la Mỹ từ Lipitor và dự kiến năm 2006 này sẽ đạt doanh thu trên 13 tỷ USD [27], [34], [37]

Các chế phẩm atorvastatin dùng ở Việt Nam chủ yếu là nhập khẩu với giá đắt (biệt dược Lipitor lOmg bán với giá 16.000đ/lv), người bệnh phải uống hằng ngày nên rất tốn kém Hiện tại mới chỉ có vài doanh nghiệp dược phẩm Việt Nam nghiên cứu và sản xuất viên atorvastatin Mặt khác atorvastatin là dược chất rất ít tan, rất dễ bị oxy hóa, dễ bị phân hủy bởi nhiệt, do vậy việc nghiên cứu bào chế atorvastatin đảm bảo khả năng giải phóng hoạt chất và độ ổn định là hết sức cần thiết

Trên cơ sở thực tiễn đó, chúng tôi chọn đề tài “N G H IÊN cứu BÀO

CH Ê VIÊN NÉN ATORVASTATIN

Mục tiêu nghiên cứu của đề tài là:

1 Khảo sát chất lượng của một số chế phẩm atorvastatin đang lưu hành trên thị trường

2 Đánh giá ảnh hưởng của một số tá dược và kỹ thuật bào chế đến độ hoà tan và độ ổn định của viên nén atorvastatin nghiên cứu

3 Nghiên cứu xây dựng công thức tối ưu viên nén atorvastatin đảm bảo được độ hoà tan và độ ổn định trong phạm vi nghiên cứu

4 Nghiên cứu màng bao bảo vệ viên nén atorvastatin thực nghiệm

PHẦN 1

TỔNG QUAN

1.1 Rối loạn lipid máu

Rối loạn lipid máu là một trong những yếu tố nguy cơ chủ yếu hình thành vữa xơ động mạch và gây tai biến nghẽn mạch vành và mạch máu não.Khi cholesterol máu tăng, cholesterol dễ thâm nhập và ứ đọng trong nội mạc các động mạch Các bệnh có tăng cholesterol và triglycerid máu dễ có vữa xơ động mạch Các bệnh vữa xơ động mạch có rối loạn lipid máu là nguy

cơ tai biến nghẽn tắc mạch nguy hiểm Nếu làm giảm cholesterol và triglycerid máu thì tai biến giảm nhiều

Ngoài vữa xơ động mạch, rối loạn lipid máu cũng còn được coi là yếu tố nguy cơ lớn nhất của một số bệnh tim mạch hoặc bệnh có liên quan đến tim mạch khác như đái tháo đường Điều trị rối loạn lipid máu đã trở thành một mục tiêu trong các biện pháp dự phòng tiên phát và thứ phát của những bệnh trên

Theo tài liệu của WHO, ở các nước phát triển, tử vong nhiều nhất là do bệnh tim (32%) mà chủ yếu là bệnh vữa xơ động mạch (VXĐM), 13% do tai biến mạch máu não, nhiều hơn hẳn các bệnh khác [9]

Ở nước ta, bệnh VXĐM với các biểu hiện lâm sàng suy vành, đột tử, nhồi máu cơ tim đang có xu hướng tăng nhanh theo nhịp độ phát triển kinh tế

xã hội

1.1.1 Thành phần lipoprotein trong máu

- Chylomicron (CM) chứa nhiều triglycerid ngoại sinh

- VLDL (Very Low Density Lipoprotein) chủ yếu tổng hợp ở gan, chứa nhiều triglycerid nội sinh

- LDL (Low Density Lipoprotein) là sản phẩm chuyển hoá nội mạch của VLDL, vận chuyển cholesterol đến các tổ chức

- HDL (High Density Lipoprotein) được tổng hợp từ gan, ruột, có chức năng mang cholesterol dư thừa từ các tổ chức về gan, vì vậy HDL là loại lipoprotein bảo vệ chống vữa xơ động mạch.

1.1.2 Những thông số lip ỉd và nguy cơ vữa xơ động mạch

- Cholesterol: nồng độ bình thường là 3,9-5,2 mmol/1 Nồng độ

cholesterol tăng là do nồng độ cao của LDL-C trong máu đóng vai trò cốt yếu trong bệnh tim và mạch máu não do VXĐM Nhồi máu cơ tim tăng gấp hai lần ở người có nồng độ cholesterol máu > 6 ,5 mmol/1 Sự giảm cholesterol đáng kể trong thời gian kéo dài sẽ làm giảm bớt các tổn thương xơ vữa ở động mạch vành, mạch não [9], [28]

- Triglycerid (TG): nồng độ bình thường trong máu < 1,88 mmol/I

Tăng TG tức tăng CM hoặc tăng VLDL [28]

- HDL-C: nồng độ bình thường trong máu là > 0,9 mmol/1, còn khi HDL-C < 0,9mmol/l thì nguy cơ nhồi máu cơ tim cao gấp 7 lần

- LDL-C: nồng độ bình thường trong máu là < 3,4 mmol/1 Khi cholesterol cao thì kéo theo LDL-C máu cao và làm tăng nguy cơ VXĐM LDL-C là lipoprotein sinh vữa xơ động mạch mạnh nhất [9]

- Apolipoprotein: có thể giúp chỉ rõ nguy cơ VXĐM trong trường hợp các chỉ số xét nghiệm cholesterol, TG, HDL-C máu ở mức ranh giới [9]

1.1.3 Các hội chứng rối loạn lipid máu

Theo Tổ chức Y tế Thế giới phân thành 5 týp tăng lipid máu, trong đó có chia 2 týp nhỏ lia và Ilb (Bảng 1.1) [6 ]

Bảng 1.1: Các týp rối loạn lipid máu.

V D L C t V D L C t

Chylomicron T

- 99% các trường hợp rối loạn lipoprotein máu đều gây VXĐM.

1.1.4 Điều trị hội chứng rối loạn lipid máu

Để điều trị hội chứng rối loạn lipid máu cần kết hợp các biện pháp sau:

- Có chế độ ăn và luyện tập thích hợp

- Sử dụng thuốc hợp lý: ngoài chế độ ăn, hiện nay các nhóm thuốc chính được sử dụng là statin, fibrat, acid nicotinic, nhựa trao đổi ion Trong đó 2 nhóm thuốc được sử dụng hỗ trợ nhiều nhất trong điều trị bệnh liên quan đến lipid máu là fibrat và statin Tuy nhiên, fibrat là nhóm thuốc ưu tiên cho bệnh liên quan tăng triglycerid, còn statin là nhóm thuốc ưu tiên cho bệnh liên quan tăng cholesterol Một số statin như atorvastatin tác dụng tốt cả với triglycerid [6], [18]

1.2 Nhóm thuốc statin

1.2.1 Nguồn gốc

Statin là nhóm thuốc dung nạp tốt và tương đối an toàn Mevastatin là chất

được tìm thấy đầu tiên và được phân lập từ môi trường nuôi cấy Penỉcillium

citrinum năm 1973 [21] Năm 1979, lovastatin được chiết xuất từ nấm lên

men Tiếp theo là hàng loạt các chất khác trong nhóm ra đời nhờ chuyển hoá

từ nấm như simvastatin, pravastatin, và từ tổng hợp như rosuvastatin, atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, cerivastatin [40]

Tuy nhiên, mevastatin không được dùng, cerivastatin bị rút khỏi thị trường tháng 8 năm 2001 do có tác dụng không mong muốn, nhất là khi dùng phối hợp với fibrat có thể dẫn đến tình trạng huỷ cơ vân cùng suy thận cấp gây

tử vong cho người bệnh [6].

1.2.2 Cơ chê tác dụng và chỉ định

- Statin ức chế đặc hiệu và cạnh tranh tác dụng của men HGM CoA

reductase ở khâu HMG CoA chuyển thành acid mevalonic, cản trở quá trình

sinh tổng hợp cholesterol trong tế bào VI vậy giảm cholesterol nội sinh, chuyển cholesterol tự do thành cholesteroleste, tăng thoái giáng LDL Thuốc làm giảm cholesterol và LDL là chính, giảm nhẹ TG, tăng nhẹ HDL [1], [6],[19]

- Chỉ định: týp lia, týp Ilb

1.2.3 Hiệu lực điều trị của các thuốc nhóm statin

* Hiện nay trên thực tế lâm sàng atorvastatin và simvastatin là 2 thuốc được sử dụng nhiều nhất trong nhóm statin và cũng là 2 thuốc hiệu lực điều trị mạnh nhất, làm giảm cholesterol LDL từ 40-62%, còn các thuốc khác đều dưới 35% [40] Theo nghiên cứu của Micheál Schachter khi sử dụng simvastatin, pravastatin, rosuvastatin, atorvastatin, fluvastatin, lovastatin với liều 40 mg/24 giờ; pitavastatin với liều 4 mg/24 giờ điều trị cho những bệnh nhân có cholesterol máu cao, kết quả thu được như ghi ở bảng 1.2 [40]

Bảng 1.2: So sánh hiệu quả điều trị và sinh khả dụng của các statin.

LDL-Cgiảm (%)

HDL-Ctăng (%)

TG giảm(%)

* Theo Schwartz cùng cộng sự thì các statin có tác dụng giảm biến cố mạch vành rất mạnh như lovastatin giảm 40%, pravastatin giảm 31%, simvastatin giảm 34%, atorvastatin giảm 59% [45].

* Cần lưu ý thức ăn và một số thuốc ảnh hưởng đến hiệu lực điều trị của nhóm statin (Bảng 1.3) [6], [18]

Bảng 1.3: Thức ăn và một số thuốc ảnh hưởng đến hiệu lực điều trị của nhóm statin.

1.2.4 M ột sô ch ế phẩm của nhóm thuốc staãn

Atorvastatin (Lipitor), fluvastatin (Lescol), lovastatin (Mevacor, Altocor), pravastatin (Pravachol, Selektine, Lipostat), rosuvastatin (Crestor), simvastatin (Zocor, Lipex)

1.3 Atorvastatin

1.3.1 Công thức và nguồn gốc

- Công thức phân tử: (C33H34FN20 5)2Ca.3H20

- Khối lượng phân tử: 1209.42

- Công thức cấu tạo

Dạng muối calcium có công thức như sau:

o Ca'

3H20

- Tên khoa học: [R(R\R*)]2(4fluorophenyl)(3,ỗdihydroxy5( 1 methylethyl)-3-phenyl-4[(phenylamino)carbonyl]- 1 H-pyrrole-heptanoic acid, calcium (2:1) trihydrate

Cơ chế tổng hợp hoá học atorvastatin (AT) [16]:

Et3N

H3C Br

Ca

1.3.2 Tính chất lý hoá

- Atorvastatin ở dạng bột màu trắng hoặc hơi trắng Atorvastatin có thể tồn tại ở trạng thái kết tinh hay vô định hình Atorvastatin có rất nhiều dạng thù hình, có hơn 30 loại tinh thể atorvastatin khác nhau khi kết tinh trong các điều kiện và dung môi khác nhau Dạng kết tinh ổn định hơn dạng vô định

- Atorvastatin rất ít tan trong nước (0,llm g/m l ở 37°C), ít tan trong

acetonitril, ethanol và dung dịch đệm phosphat pH 7,4 Dễ tan trong methanol

và cloroform, dimethyl-sulphoxid Thực tế không tan trong dung dịch pH <4,0 [19], [44]

- pKa của dạng acid tự do là 4,46 tính theo nhóm carboxyl cuối [29]

- Atorvastatin bền vững ở dạng muối kim loại kiềm, ở môi trường acid dễ

bị thuỷ phân chuyển thành dạng lacton theo cơ chế:

ở pH < 3 phản ứng đạt cân bằng Khi pH tăng từ 3—>6 phản ứng chuyển

dịch dần sang tăng tạo dạng hydroxyacid Khi pH > 6 thì dạng lacton gần như không còn, toàn bộ chuyển thành dạng hydroxyacid Ở cùng giá trị pH, tốc độ phản ứng tăng mạnh khi nhiệt độ tăng [29] Do đó, trong dạng bào chế, C 0 2 không khí làm giảm pH nên sẽ làm tăng thuỷ phân dạng hydroxyacid thành

dạng lacton dẫn đến sự phân huỷ của dược chất Vì vậy, cần tăng pH của chế phẩm hoặc ngăn cản quá trình giảm pH do C 02 bằng cách thêm vào công thức các chất như: các chất đệm (như đệm citrat, ), các polyme base chứa amino hoặc nhóm amino (như polyvinylpyrrolidon, ), các base vô cơ (như các hydroxyd, oxyd, carbonat calci, magnesi, ) [48], [36].

- Atorvastatin bị oxy hoá theo cơ chế sau:

- Atorvastatin không bền với ẩm, nhiệt và đặc biệt là tia u v Vì vậy, viên nén atorvastatin cần được bao bảo vệ Trong quá trình bào chế, chỉ sấy hạt ở nhiệt độ < 50°c [48]

- Phân tử atorvastatin có cấu trúc với nhiều liên kết đôi liên hợp nên có hấp thụ tử ngoại, vì vậy có thể định lượng atorvastatin bằng phương pháp quang phổ tử ngoại hoặc phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao với detector

tử ngoại

1.3.3 Dược động học

- Hấp thu: hấp thu nhanh sau uống, Cmax huyết tương đạt được sau uống

là l-2h Hoạt lực điều trị không bị ảnh hưởng bởi thức ăn và thời điểm uống thuốc [18], [19]

- Phân bố: liên kết với protein huyết tương > 98%, qua được hàng rào máu não và sữa mẹ Phân bố chủ yếu ở gan, ngoài ra còn phân bố vào lách và tuyến thượng thận [1], [15], [18]

- Chuyển hoá: thuốc bị chuyển hoá mạnh lần đầu ở gan bởi enzym CYP3A4, tạo ra sản phẩm chuyển hoá > 70% là các chất có hoạt tính tương đương chất mẹ Sinh khả dụng theo đường uống khoảng 14% [19], [18]

- Thải trừ: thải trừ qua đường mật, đào thải qua phân, có < 2% đào thải

qua thận, tV2 là 14h [19].

1.3.4 Dược lực học

Cơ chế tác dụng của atorvastatin:

- ức chế cạnh tranh với men HMG-CoA (3 - hydroxy-3-methyl -glutaryl- coenzyme A) reductase ngăn cản chuyển HMG-CoA thành mevalonat là một tiền chất của cholesterol, làm giảm tổng hợp cholesterol ở tế bào gan, giảm nồng độ cholesterol trong tế bào và từ đó làm giảm LDL-C trong máu và LDL-C tuần hoàn [1], [40]

- Làm giảm nồng độ các lipoprotein gây xơ vữa động mạch do giảm tổng hợp apolipoprotein B I00 và các lipoprotein giàu triglycerid [40]

- Làm giảm các biến cố và tử vong liên quan đến bệnh tim mạch do giảm tổng hợp các hợp chất isoprenoid non-steroid tạo thành từ mevalonat, làm chậm quá trình xơ vữa mạch vành do làm nhỏ lại các nhân lipid của mảng xơ vữa [6], [40], [46]

- Satyawa B Jadhav và cộng sự nghiên cứu vai trò mới của atorvastatin trong điều trị loãng xương cho thấy atorvastatin làm giảm nguy cơ gãy xương

do tăng tái tạo xương [26] Nghiên cứu của Katherine F.Croom và cộng sự

cho thấy atorvastatin còn đóng vai trò quan trọng cho việc ngăn chặn những dấu hiệu tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 [18].

Trên thực tế lâm sàng thì hiện nay atorvastatin còn được sử dụng để chống viêm và ổn định mảng xơ vữa trong dự phòng tiên phát biến cố mạch vành do atorvastatin có khả năng làm phục hồi hoạt tính của men nitric oxyd synthase, men này có vai trò cần thiết để tế bào nội mạc thành mạch tiết NO

có vai trò quan trọng trong việc làm giãn mạch và chống kết tập tiểu cầu [6]

Và kết hợp để cải thiện chứng tắc nghẽn động mạch ngoại vi [18], [28]

Theo nhiều kết quả nghiên cứu atorvastatin làm giảm cholesterol LDL mạnh nhất (40-61%) so với bất cứ thuốc nào dùng đơn độc, và tỏ ra có triển vọng cho những người bệnh cần phải giảm cholesterol nhiều, mà hiện nay chỉ đạt được khi phối hợp thuốc [1], [40], [28]

em từ 10—>17 tuổi là 10 mg/24 giờ, liều tối đa là 20 mg/24 giờ [15]

- Nên phối hợp điều trị với nhựa gắn mật Tránh phối hợp với dẫn xuất acid fibric và uống kèm với nước hoa quả [18], [19]

1.3.6 Chống chỉ định và thận trọng

- Chưa xác định được mức độ an toàn và hiệu lực điều trị ở trẻ em < 9 tuổi

- Không dùng cho phụ nữ có thai và cho con bú Chỉ nên sử dụng cho phụ

nữ ở độ tuổi sinh đẻ khi họ không mang thai và biết rõ về các tác hại của thuốc

- Không dùng với bệnh nhân bị bệnh gan hoặc tăng nồng độ aminotransferase huyết thanh dai dẳng, không rõ nguyên nhân

- Quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc

- Thận trọng với người uống rượu nhiều, tiền sử bệnh gan

1.3.7 Tác dụng không mong muốn

- Rối loạn tiêu hoá

- Thần kinh trung ương: đau đầu, chóng mặt, mất ngủ, suy nhược

- Gan: tăng men gan

- Cơ- xương: viêm cơ, tiêu cơ vân

- Ban da, viêm mũi, viêm xoang, viêm họng

1.3.8 Tương tác thuốc

- ức chế cytochrom p450, giảm chuyển hoá của những thuốc chuyển hoá qua gan như erythromycin, clarithromycin, dẫn đến tăng nồng độ của erythromycin, clarithromycin [18]

- Liên kết protein cao nên cạnh tranh với các thuốc có liên kết protein cao như digoxin, warfarin dẫn đến tăng nồng độ của digoxin và warfarin

- Không nên phối hợp với fibrat, niacin, antacid, cimetidin, spironolacton, cyclosporin [19]

1.3.9 M ột s ố c h ế phẩm Atorvastatin có trên thị trường

- Dạng bào chế thường gặp trên thị trường: viên nén bao phim lOmg, 20mg, 40mg

- Một số biệt dược nước ngoài: Lipitor ( Hãng Pfizer), Atorva (Hãng Cadila healthcare), Aztor ( Hãng Sun pharma), Storvas (Hãng Ranbaxy)

- Một số chế phẩm atorvastatin sản xuất trong nước: Atorvastatin Domesco (Công ty XNK Đổng Tháp), Atorlip (Xí nghiệp liên hợp dược Hậu Giang)

1.4 Một sô yếu tô ảnh hưởng đến độ ổn định và sinh khả dụng viên nén

Viên nén là dạng bào chế được sử dụng phổ biến nhất do có những lợi thế trong sản xuất cũng như trong tiêu thụ Viên nén dễ sản xuất lớn và có thể sản xuất với tốc độ nhanh hơn bất kỳ dạng bào chế nào khác, dễ vận chuyển

và bảo quản Bệnh nhân dễ chấp nhận viên nén hơn các dạng thuốc khác do chúng tiện dùng, đẹp, dễ phân biệt, phân liều tốt và có thể che dấu được mùi vị khó chịu của dược chất Song viên nén cũng là dạng thuốc có tác dụng rất thất thường nếu bào chế không tốt Hai tiêu chí quan trọng nhất đối với chất lượng viên nén: độ ổn định và khả năng giải phóng dược chất bị ảnh hưởng bởi rất nhiều yếu tố thuộc về thành phần công thức cũng như quy trình kỹ thuật được

áp dụng để sản xuất sản phẩm

1.4.1 M ột sô yếu tô ảnh hưởng đến độ ổn định và khả năng giải phóng dược chất từ viên nén

1.4.1.1 M ột s ố yếu tố thuộc về dược chất

Các thông tin về dược chất là cơ sở ban đầu cho việc đưa ra những lựa chọn và giải pháp thích hợp trong quá trình xây dựng một công thức thuốc đảm bảo độ ổn định và sinh khả dụng cao Vì vậy, cần thu thập đầy đủ các thông tin về dược chất như: tính chất hoá học, tính chất vật lý, cơ học, tương tác - tương kỵ giữa dược chất - tá dược và dược chất - dược chất, từ các tài liệu chuyên môn hay kết quả thực nghiệm [5]

Các dược chất ít tan và tan chậm thường có vấn đề về sinh khả dụng Vì vậy khi bào chế các dạng thuốc rắn, trong nhiều trường hợp cần phải lựa chọn dạng dược chất có tính chất lý hoá phù hợp hoặc áp dụng các kỹ thuật thích

hợp để đảm bảo khả năng giải phóng dược chất từ viên nén.

* Độ tan của dược chất

Là thông số vật lý quan trọng nhất ảnh hưởng đến độ hoà tan của viên nén, đặc biệt là với dược chất ít tan Vì độ tan và tốc độ hoà tan của dược chất

từ dạng thuốc sẽ ảnh hưởng tới tốc độ và mức độ hấp thu dược chất vào tuần hoàn từ dạng thuốc đó Người ta nhận thấy rằng nếu một dược chất có độ tan

dưới ỉ % (khối lượng/thể tích) thì khi đưa vào dạng viên nén SKD của nó có

thể không đạt mức độ cần thiết do dược chất hoà tan chậm, nên nồng độ dược chất trong máu tăng chậm, thậm chí không đạt được nồng độ đủ để gây tác dụng điều trị, nhất với thuốc chuyển hóa nhiều qua gan lần đầu Chính vì vậy, thông tin về độ tan là rất cần thiết từ đó có biện pháp thích hợp để cải thiện độ tan, cũng như tốc độ hòa tan của dược chất ít tan để đảm bảo SKD của các dạng thuốc rắn dùng theo đường uống [5]

* Kích thước tiểu phân dược chất rắn

Giảm kích thước tiểu phân dược chất làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc giữa tiểu phân chất rắn và môi trường hoà tan [3] Do đó thường dẫn đến tăng tốc độ hoà tan Hiện nay nhiều dược chất ít tan đã được dùng dưới dạng bột siêu mịn J.Hecq và các cộng sự đã chỉ ra rằng: nifedipin thương mại đạt đến trạng thái bão hoà trong nước là 19,5 ±0,1 Ị-ig/ml sau 24 giờ trong khi nifedipin kích thước nano đạt đến trạng thái bão hoà trong nước là 25,9 ±1,4

|4.g/ml chỉ sau 3 giờ [23] Tuy nhiên, giảm kích thước tiểu phân cũng làm tăng diện tích tiếp xúc giữa dược chất với môi trường nên có thể làm cho dược chất kém ổn định hơn [4], [5]

* Dạng thù hình

Một dược chất rắn có thể tồn tại ở dạng vô định hình hoặc kết tinh dưới nhiều dạng tinh thể khác nhau, thể hiện tính chất vật lý khác nhau như: điểm chảy, độ tan, tốc độ hoà tan, độ ổn định Vì vậy dạng thù hình của dược chất ảnh hưởng đến độ hoà tan của dược chất Thực tế cho thấy các dạng thù hình

có điểm chảy cao hơn thường bền vững hơn nhưng độ tan và tốc độ hoà tan lại kém hơn Dạng hydrat hoá có độ tan thấp so với dạng khan, ví dụ ampicillin khan có độ tan 10,1 mg/ml và ampicillin trihydrat có độ tan 7,6 mg/ml, trái lại các phân tử dung môi hữu cơ được giữ lại trong dạng sovat của dược chất lại

có xu hướng làm tăng độ tan Dạng vô định hình tan tốt hơn dạng kết tinh Vì thế, có thể chọn dạng thù hình để cải thiện độ hoà tan của viên Cần lưu ý trong quá trình bào chế dược chất có thể thay đổi dạng thù hình, ví dụ trong quá trình kết tinh các phân tử dung môi có thể gắn trong cấu trúc mạng tinh thể hình thành các dạng solvat hoặc hydrat, hoặc các chất tủa lại từ dung dịch tạo ra dạng bột vô định hình [5]

* M ột sô đặc tính như tính háo ẩm, tính trơn chảy của bột, tính chịu nén

và tính thấm ẩm, cũng là những yếu tố cần quan tâm để đảm bảo độ hoà tan

của viên Với dược chất khi hút ẩm sẽ trở nên bết dính làm ảnh hưởng đến khả năng trơn chảy, khả năng chịu nén của bột, độ cứng của viên nén và làm tăng tốc độ phân huỷ dược chất VI vậy trong xây dựng công thức các dạng thuốc rắn phải quan tâm đến tính háo ẩm của dược chất, tá dược để đưa ra điều kiện sản xuất và bảo quản Tính thấm ẩm của dược chất rắn ảnh hưởng đến quá trình tạo hạt, tới sự thấm của môi trường hoà tan vào viên nén, vào hạt và khả năng bám dính của vật liệu bao màng lên bề mặt viên Tính thấm ẩm của dược chất rắn được đánh giá dựa trên độ lớn của góc tiếp xúc khi nhỏ một giọt chất lỏng lên bề mặt chất rắn, nếu góc tiếp xúc > 90° khả năng thấm rất kém, có thể khắc phục bằng sử dụng tá dược thân nước hoặc sử dụng chất diện hoạt như polysorbat, natri laurylsulfat Tính trơn chảy của khối bột ảnh hưởng đến

độ đồng nhất về khối lượng và hàm lượng của viên Tính chất chịu nén của khối bột ảnh hưởng đến độ bền cơ học của viên và lực nén, vì vậy ảnh hưởng đến khả năng rã giải phóng dược chất [4], [5]

* Cấu trúc hoá học: hầu hết các dược chất là các chất hữu cơ, thường

chứa các nhóm chức hoá học VI vậy, chúng thường tham gia nhiều phản ứng

hoá học và có thể bị phân huỷ theo nhũng con đường khác nhau:

- Thuỷ phân: dược chất chứa các nhóm chức như amid, lactam, ester, lacton, acetal, nhạy cảm với thuỷ phân Phản ứng này xảy ra rất chậm nếu không có xúc tác và thường được xúc tác bởi acid hoặc base [16]

- Oxy hoá: dược chất chứa các nhóm chức như phenol, ether, thiol, carboxylic, aldehyd, dễ bị oxy hoá; thường là phản ứng vói oxy môi trường Phản ứng được khơi mào bởi các tạp như các ion kim loại, hydroperoxyd, Cơ chế các phản ứng này rất phức tạp có liên quan đến phản ứng dây chuyền và các gốc tự do [16] Với các dược chất bị oxy hoá do tạp của tá dược thì nên tăng hàm lượng hoạt chất đưa vào viên [47]

- Quang phân: một số chất có thể hấp thụ năng lượng từ các bức xạ ánh sáng và phân huỷ [16]

1.4.1.2 M ột s ố yếu tố thuộc về tá dược

Viên nén là dạng bào chế sử dụng nhiều tá dược nhất Các tá dược này có ảnh hưởng đáng kể đến đặc tính của viên, đặc biệt với những viên có hàm lượng dược chất thấp Do đó, bên cạnh các biện pháp tác động lên dược chất như trên, việc lựa chọn tá dược phù hợp cũng là một giải pháp góp phần tạo ra sản phẩm đảm bảo các tiêu chí: ổn định dược chất và toàn bộ sản phẩm; có mức độ và tốc độ hoà tan hợp lý tuỳ theo mục đích của viên và có khả năng triển khai vào sản xuất

* Tá dược độn

Với các dược chất ít tan thì chọn tá dược độn dễ tan Dược chất dễ thuỷ phân thì lựa chọn tá dược độn ít ngậm nước hoặc có hàm ẩm thấp [24] Với dược chất dễ oxy hoá thì lựa chọn các tá dược độn tinh khiết, tránh các tá dược độn có tạp kim loại hay peroxyd [47] Loại tá dược độn, tỷ lệ giữa dược chất

và tá dược độn ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng của dược chất

* Tá dược dính

Nếu tá dược là những chất có bản chất keo thân nước như HPMC, gelatin, thì sẽ có xu hướng làm giảm tốc độ hoà tan, một số loại ít ảnh hưởng, một số làm tăng tốc độ hoà tan như PVP có thể làm tăng tính thấm nên tăng tốc độ hoà tan của dược chất sơ nước, nhưng PVP hút ẩm mạnh nên có thể làm giảm độ ổn định của các dược chất dễ bị thuỷ phân Tá dược dính là yếu tố tạo hình chính của viên, giúp viên đảm bảo độ chắc nhưng sẽ làm viên khó rã nên ảnh hưởng đến độ hoà tan của viên Vì vậy cần nghiên cứu cẩn thận lượng tá dược dính để xác định lượng vừa đủ trong công thức [3], [4].

* Tá dược rã

Rã làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hoà tan, do đó làm tăng tốc độ hoà tan của dược chất Rã là bước khởi đầu đặc biệt quan trọng với dược chất ít tan hoặc khó tan Với dược chất ít tan có thể tăng

độ hoà tan khi phối hợp với tá dược rã có khả năng cải thiện tính thấm của dược chất hoặc sử dụng tá dược siêu rã với hàm lượng thấp 0,2%

Với mỗi loại dược chất sử dụng loại tá dược rã, lượng tá dược rã và cách phối hợp tá dược khác nhau

Với tá dược trơn thân nước: natri lauryl sulfat, PEG 6000, cải thiện tính thấm của dược chất, tăng tốc độ hoà tan của viên

1.4.1.3 M ột số yếu tố thuộc về quy trình bào chê

* Phương pháp dập viên

- Phương pháp dập thẳng: tránh được tác động của ẩm và nhiệt lên dược chất nên thích hợp với các dược chất nhạy cảm với 2 yếu tố này Do viên được

dập trực tiếp từ bột nên viên dễ rã và giải phóng dược chất tốt Thêm vào đó, viên nén sản xuất theo phương pháp này thường ít thay đổi về độ ổn định và hoà tan sau một thòi gian dài bảo quản [42].

- Phương pháp tạo hạt khô: tránh được tác động của ẩm và nhiệt lên dược chất Tuy nhiên, trong quá trình tạo hạt có thể phá vỡ cấu trúc tinh thể, thay đổi tính chất vật lý của nguyên liệu, ảnh hưởng đến hoà tan và độ ổn định của viên

- Phương pháp xát hạt ướt: dược chất bị tiếp xúc với ẩm và nhiệt nên khó

áp dụng cho các dược chất không ổn định

* Trình tự phối hợp các thành phần

- Trình tự phối hợp tá dược rã sẽ ảnh hưởng đến cơ chế rã của viên và do

đó ảnh hưởng đến tốc độ hoà tan dược chất

- Trình tự phối hợp các tá dược cũng có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của viên Các chất chống oxy hoá khi phối hợp vào viên cùng tá dược dính thường thể hiện tác dụng tốt hơn nhiều so với khi phối hợp vào viên trong giai đoạn trộn bột kép Nếu trong công thức có tương tác giữa dược chất và tá dược thì cần xát hạt riêng

* M ột s ố thông s ố kỹ thuật

- Lực nén: lực nén ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng rã giải phóng dược chất của viên Lực nén quá cao làm giảm hệ thống vi mao quản trong viên, làm cho viên khó rã và giải phóng dược chất Với lực nén thấp, tốc độ giải phóng của viên ban đầu cao bởi viên dễ rã hơn song đến khi rã thành hạt thì tốc độ giải phóng cũng ngang như viên có lực nén trung bình Mặt khác với lực nén thấp, viên sẽ không đạt tiêu chuẩn về độ mài mòn khi bao

- Kích thước tiểu phân: giảm trong quá trình bào chế có thể làm thay đổi trạng thái tinh thể ảnh hưởng đến độ tan [42]

- Kích thước hạt: nếu hạt nhẹ và dễ rã thì sẽ ít ảnh hưởng, nếu hạt nặng và

rã chậm thì tăng kích thước hạt sẽ làm giảm tốc độ hoà tan [43]

- Các thông số khác như: nhiệt độ sấy hạt, hàm ẩm hạt, cũng ảnh hưởng

đến độ ổn định và hoà tan của viên [4]

1.4.2 M ột s ố biện pháp làm tăng độ ổn định và khả năng giải phóng dược

chất từ viên nén

1.4.2.1 Biện pháp tăng độ hoà tan và tốc độ hoà tan

Với những dược chất có độ tan rất nhỏ, lượng thuốc giải phóng, hoà tan

không đáp ứng được nồng độ điều trị cần tăng độ hoà tan và tốc độ hoà tan

bằng nhiều biện pháp phối hợp sau:

- Tạo muối: các dạng muối khác nhau làm thay đổi tính chất lý hoá của

dược chất, làm thay đổi tốc độ hoà tan, thay đổi mức độ giải phóng và sinh

khả dụng Trong nhiều trường hợp tạo muối làm giảm khả năng hút ẩm, tăng

độ bền cũng như tuổi thọ của chế phẩm

- Giảm kích thước tiểu phân để tăng diện tích bề mặt hoà tan (dùng bột

siêu mịn)

- Thay đổi pH : thêm tá dược đệm vào công thức, với các dược chất có

bản chất là acid hoặc base yếu ít tan trong nước, các chất đệm làm thay đổi pH

vi môi trường xung quanh tiểu phân dược chất nên sẽ tăng quá trình ion hoá

dẫn đến tăng tốc độ hoà tan của chúng Chất chống viêm indomethacin khi kết

hợp với natri carbonat tăng tốc độ hoà tan lên 10 lần sau 20 phút so với

indomethacin đơn độc [38]

- Lựa chọn dạng thù hình có độ tan cao hơn

- Sử dụng chất diện hoạt với nồng độ thích hợp:

■ Thêm với nồng độ cao: trong quá trình hoà tan, nồng độ các chất diện hoạt này đạt đến nồng độ micell tới hạn và tạo ra các micell để dược chất

phân tán vào Theo cơ chế này, lượng danazol hoà tan vào các môi trường

chứa 15mM natri taurocholat (muối mật), 15mM natri lauryl sulfat sau 20

phút tăng lên lần lượt là 19 lần và 188 lần [41]

■ Thêm với nồng độ thấp: các chất này làm giảm sức căng bề mặt giữa dược chất và môi trường hoà tan, tăng khả năng tiếp xúc giữa dược chất

và môi trường hoà tan dẫn đến tăng tốc độ hoà tan dược chất Thời gian để hoà

tan 100 mg phenacetin trong môi trường H ơ 0,1N và trong môi trường H ơ

0,1N chứa 0,002% polysorbat 80 giảm từ 30 phút xuống còn 20 phút [43]

- Dùng tá dược độn thân nước

- Xát hạt với tá dược dính lỏng thân nước

- Chế tạo các hệ phân tán rắn với chất mang thích hợp

- Sử dụng tá dược siêu rã như sodium starch glycolat, coscarmellose,

Ac-Di-Sol, với hàm lượng thấp 2-5% phối hợp làm tá dược rã ngoài thích

hợp cho cả phương pháp dập thẳng lẫn phương pháp xát hạt ướt

1.4.2.2 Biện pháp khắc phục ảnh hưởng của lực nén và độ xốp

- Sử dụng tá dược trơn (giúp cho sự chuyển lực nén đồng nhất từ chày

trên xuống chày dưới)

- Giảm tốc độ nén và nén ngắt quãng nhờ các máy quay tròn

- Điều chỉnh độ xốp của viên bằng cách phối hợp tá dược rã

- Hạn chế các tá dược có độ nhớt lớn chỉ nên dùng lượng thích hợp

1.4.2.3 Biện pháp tăng độ ổn định của viên nén

- Sử dụng các loại đệm thích hợp thêm vào công thức để tạo thành hỗn

hợp tá dược - dược chất có pH vi môi trường ở giá trị tối ưu cho sự ổn định

của dược chất [24] Phương pháp này đã được áp dụng cho DMP 754 là một

chất có nhóm ester và amid dễ bị thuỷ phân Để ổn định dược chất, dinatri

citrat đã được đưa thêm vào công thức làm chất điều chỉnh pH [14]

- Sử dụng các chất màu tan như curcumin (E100), azorubin (E122), ;

chất màu không tan như titan dioxyd (TiO,), các oxyd sắt đưa vào công thức

hoặc màng bao để bảo vệ dược chất khỏi tác động của ánh sáng Aman và

Thoma đã cho thấy: viên nén molsidomin khi tiếp xúc với ánh sáng có thể bị

phân huỷ trên 50%, khi được bao film có độ dày 37|0.m chứa 4,8% T i0 2 và 0,9% Fe20 3 gần như không bị phân huỷ dưới ánh sáng [13].

- Thêm chất tạo phức chelat như acid citric, edetat, acid fumaric, acid maleic, để khoá các tạp ion kim loại trong tá dược, từ đó hạn chế các phản ứng oxy hoá dược chất [47]

- Thêm các chất chống oxy hoá: các chất kết thúc phản ứng dây chuyền như các thiol, các phenol, ; các chất khử thay thế như acid ascorbic, các sulfit, ; các chất dập tắt peroxyd như các ion Fe (Fe2+); cyclodextrin để tạo phức với dược chất và do đó cản trở phản ứng oxy hoá xảy ra [47]

1.5 Bao màng

1.5.1 Sơ lược về kỹ thuật bao màng

Bao màng (bao film) được đưa ra thị trường năm 1953 bởi Abbott laboratories Trước đó các hỗn dịch bao đã được Dawurster giáo sư trường đại học Wiscosin nghiên cứu Sau đó 12-15 năm hàng trăm phát minh đã được công bố về kỹ thuật bao film Hiện nay hàng loạt thiết bị bao ra đời đã thay thế nồi bao và làm cho kỹ thuật bao film phát triển [5], [12]

Bao film là quá trình tạo một màng mỏng và đồng nhất phủ toàn bộ bề mặt của nhân, không giống như bao đường do lớp vỏ bao mềm dẻo hơn nên cho phép sử dụng đa dạng các loại nhân để bao: hạt, bột, viên, nang Ngoài những tác dụng giống việc bao đường như:

- Che dấu mùi vị của thuốc

- Bảo vệ thuốc hạn chế các biến đổi về mặt vật lý cũng như hóa học

- Tăng sự hấp dẫn của sản phẩm bằng cách sử dụng các chất màu ở lớp bao

- Khắc phục được những nhược điểm trên bề mặt nhân (như lốm đốm hoặc có bề mặt không phù hợp)

- Giúp cho bệnh nhân dễ uống thuốc hơn

Bao film đã và đang phổ biến nhờ các ưu điểm sau:

- Khối lượng vỏ bao nhỏ (2-3%), trong khi bao đường chiếm 30-60% khối lượng viên

- Giảm đáng kể thời gian và độ phức tạp của quá trình bao, nhân bao ít bị ảnh hưởng

- Tăng hiệu quả và năng suất của quá trình bao

- Tăng tính dẻo dai và bền vững của màng bao

- Không chỉ áp dụng cho viên nén mà còn áp dụng cho nhiều dạng thuốc khác, đặc biệt có thể kiểm soát sự giải phóng của thuốc

- Bao màng giúp viên thuốc có độ bền cao với nhiệt độ, ánh sáng, không khí, độ ẩm Do đó viên thuốc được đảm bảo trong khi vận chuyển, bảo quản

và phân phối tới người sử dụng

- Viên bao xong vẫn giữ được hình dạng viên nén ban đầu kể cả chữ, số khắc trên viên

Trong thời kỳ đầu của kỹ thuật bao màng, các ưu điểm trên là nhờ các dung môi hữu cơ bay hơi càng nhanh càng tốt, nhưng có một số bất lợi xẩy ra như: độc, dễ cháy, ô nhiễm môi trường, tăng giá thành nếu dung môi đắt tiền.Gần đây nhờ một số tiến bộ trong kỹ thuật bào chế và thiết kế thiết bị, người ta sử dụng dung môi nước làm môi trường hoà tan hoặc phân tán polyme và hỗn dịch của các polyme được đặc biệt chú ý tới [5]

1.5.2 Nguyên liệu dùng trong bao màng

Thành phần cơ bản trong công thức bao màng gồm:

- Chất tạo màng (là một hay nhiều polyme)

Là thành phần chính của màng bao, quyết định đến tính chất lý, hoá của màng bao Polyme phải hoà tan được trong dung môi hoặc phải phân tán được

ở dạng hỗn dịch mịn trong dung môi và tạo lớp màng bao đáp ứng tính chất mong muốn [5], [12J

- Chất hoá dẻo

Cùng với polyme, chất hoá dẻo có tác dụng làm tăng độ mềm dẻo của màng bao, chống vỡ nứt và tăng khả năng bám dính của màng bao và nhân bao Ngoài ra, chất hoá dẻo còn ảnh hưởng đến tính thấm của màng bao, ví dụ khi dùng PEG 400 và PEG 1000 để hoá dẻo màng bao HPMC, đều làm tăng

hệ số khuếch tán của nước qua màng HPMC [5]

Sự lựa chọn chất hoá dẻo tuỳ thuộc vào tính chất của nguyên liệu, tính chất làm dẻo và tỷ lệ dùng Tỷ lệ chất hoá dẻo có thể thay đổi từ 1-50% khối lượng polyme đem bao tuỳ thuộc vào sự có mặt của các chất phụ gia khác, các chất hoá dẻo thường dùng là: propylenglycol, glycerin, dầu thầu dầu, PEG, Bao bằng dung dịch nước dùng các chất hoá dẻo tan trong nước, còn bao bằng dung môi hữu cơ dùng chất hoá dẻo tan trong dầu [31], [35]

Việc lựa chọn chất hoá dẻo là đặc biệt quan trọng khi sử dụng hỗn dịch

nước của các polyme tạo màng bao tan ở một Chất hoá dẻo trong trường hợp

đó phải có khả năng làm mềm polyme và làm cho các tiểu phân rắn liên kết lại được với nhau

- Chất màu

Chất màu được đưa vào công thức bao nhằm mục đích tăng vẻ đẹp cho sản phẩm, dễ dàng phân biệt các sản phẩm, cản ánh sáng để tăng độ ổn định của thuốc, ngoài ra còn giúp nhà sản xuất quảng cáo tên sản phẩm Các chất màu được sử dụng trong công thức bao màng có thể chia thành hai loại: loại tan và loại không tan Chất màu không tan thường được sử dụng nhiều hơn và chúng phải được phân tán dưới dạng hạt rất mịn và được phân tán tốt vào dịch bao [5]

- Dung môi

Tuy không hiện diện ở sản phẩm cuối cùng nhưng là thành phần không thể thiếu trong quá trình bao Yêu cầu của dung môi:

• Hoà tan hoặc phân tán được polyme

• Dễ dàng phân tán được các thành phần khác trong hệ dung môi

• Nồng độ nhỏ (2-10%) không được cho dung dịch có độ nhớt quá lớn.

• Không màu, không mùi vị, không độc, trơ không dễ bắt cháy

• Có thể làm khô nhanh được, không gây ô nhiễm môi trường

Các dung môi thường được sử dụng là nước, ethanol, methanol, aceton, Hiện nay xu hướng trên thế giới tập trung nghiên cứu sử dụng dung môi nước [5], [35], [31]

- Các thành phần khác trong công thức màng bao

• Các chất rắn vô cơ không tan: ngoài tác dụng làm trơn, chống dính, các chất này có vai trò cải thiện màu sắc của màng bao và làm tăng độ dày của màng Chất rắn thường dùng là titan dioxyd, talc, silicat, magnesi stearat

• Các chất hoạt động bề mặt: cải thiện độ hoà tan của chất ít tan, tăng tốc độ hoà tan của màng bao, tăng sự trải đều và bám dính của màng bao lên nhân và hay được sử dụng khi dùng dung dịch bao ở dạng hỗn dịch với dung môi nước vì các chất này làm tăng độ ổn định của hỗn dịch Khi dùng phải đặc biệt chú ý tới khả năng gây nên sự tăng độ nhớt của các chất này

• Chất chống oxi hoá: chủ yếu làm bền màu của màng bao

• Chất phá bọt: simethicon, silicon được dùng chủ yếu khi sử dụng dịch bao ở dạng hỗn dịch với dung môi là nước [5], [35]

1.5.3 Xây dựng công thức cho dịch bao

Việc lựa chọn công thức tuỳ thuộc vào:

- Tính chất của polyme

- Yêu cầu của màng bao: bảo vệ hay bao tan ở ruột, hay bao kéo dài sự giải phóng dược chất

- Tính chất của dược chất (nhạy cảm với nước, dung môi)

- Màu sắc yêu cầu của màng

1.5.3.1 Tính lượng chất bao màng

Khi bao màng cho viên thuốc, màng phải đạt một độ dày nào đó, khối lượng dịch bao dùng tuỳ thuộc vào diện tích bề mặt của nhân Do vậy việc tính khối lượng chất bao cần dùng phải căn cứ vào lượng chất tạo màng (polyme) trong công thức và tổng diện tích bề mặt nhân

- Diện tích bề mặt viên nén thường được tính gần đúng bằng công thức:

s = n (dh + 1/2 d2)

S: diện tích bề mặt, d: đường kính viên, h: bề dày viên

Gọi G là số mg chất rắn tạo thành màng mỏng trên lcm 2 bề mặt nhân (G thường được các nhà sản xuất nguyên liệu cung cấp hoặc trong quá trình

nghiên cứu tìm ra G, với màng bao bảo vệ thân nước thường G ở mức 2-4

1.5.3.2 Yêu cầu của viên nén áp dụng bao màng

Để lớp bao được tốt, các viên phải đạt được các tiêu chuẩn sau:

- Có độ cứng cần thiết, lực gây vỡ viên > 6kg

PHẦN 2

NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu

* Nguyên liệu phục vụ nghiên cứu: các nguyên liệu, hoá chất và dung

môi đã được sử dụng trong nghiên cứu trình bày trong bảng 2.4

Bảng 2.4: Nguyên liệu dùng trong nghiên cứu.

cellulose

Atova (lOmg) Zydus Cadila (ấn Độ) HD: 2/2007, SL: G/1486

* Máy móc và thiết bị đã dùng nghiên cứu:

- Máy dập viên tâm sai (Trung Quốc)

- Máy dập viên Korsh (Đức)

- Máy quang phổ ƯV-YIS He^ios

- Máy thử độ hoà tan Vankel 7010

- Máy đo lực gây vỡ viên Erweka

- Tủ vi khí hậu Climacell (Đức)

- Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao Thermo Finigan (Mỹ)

- Máy ly tâm Hermle Z200A

- Máy siêu âm Ultrasonic LC 60H

- Máy đo pH Eutech Instruments pH 510

- Máy bao tầng sôi UNI-GLATT (Đức)

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp bào ch ế viên nén atorvastatin

Viên nén atorvastatin 10 mg chưa bao có thành phần công thức ban đầu như sau:

Bào chế viên bằng phương pháp xát hạt ướt theo các giai đoạn được mô tả

ở hình 2.1

Hình 2.1: Sơ đồ qui trình bào ch ế viên nén atorvastatin.