Phân tích thực trạng sử dụng thuốc trong điều trị tăng huyết áp tại bệnh viện hữu nghị đa khoa nghệ an

Những thử nghiệm lớn về điều trị trong tăng huyết áp cho thấy tác dụng tích cực của điều trị lên tỷ lệ bệnh lý và tỷ lệ tử vong do tim mạch: các nghiên cứu dịch tễ trên diện rộng cho thấ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO• • •

TRƯỜNG Đ Ạ I HỌC DƯỢC H À • • • m

ỉòr CŨI

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG sử DỤNG THUỐC

TRONG ĐIềU TRỊ TĂNG HuyếT ÁP

TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ ĐA KHOA NGHỆ AN

( 01 / 03 / 2005 - 28 / 02 / 2006 )

Chuyên ngành: Dược LÝ - Dược LÂM SÀNG

M ã SO: 60.73.05

H ỷccìni íư é y - ị ị/ẶcA ỉuo.c\

PGS.TS HOÀNG KIM HUYẩN

H ìề m i - 2 0 0 6

Tôi xin trân trọng cảm ơn:

- Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học

- Các thầy cô giáo ở Trường đại học Dược Hà Nội, là những người đã dạy dỗ, truyền đạt kiến thức cho tôi trong suốt những năm tháng học tập tại trường

- Đảng ủy, Ban giám đốc, Khoa Dược, Khoa Tim mạch, Phòng kế hoạch tổng hợp Bệnh viện hữu nghị đa khoa Nghệ An đã tạo điều kiện cho tôi được học tập nâng cao kiến thức chuyên môn và hoàn thành luận văn tốt nghiệp

Cuối cùng, tôi xin cảm ơn bố mẹ, vợ tôi và những người thân yêu trong gia đình, xin cảm ơn các anh chị và các bạn trong lớp Cao học 8, các bạn bè thân thiết đã cùng chia sẻ những khó khăn trong cuộc sống, và giành cho tôi những tình cảm, sự động viên quý báu trong suốt thời gian qua

Hà Nội, ngày tháng năm 2006

H ọc viên Ngô Trí Diễm

1.1.1 Tình hình bệnh tăng huyết áp trên thế giới 3

1.3.1 Những yếu tố ảnh hưởng đến tăng huyết áp 9

1.3.4 Chọn thuốc khởi đầu điều trị tăng huyết áp 251.3.5 Những trường hợp chỉ định bắt buộc 25

Phần II Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 29

2.2.2 Cách chọn mẫu 29

3.1.2 Khảo sát sử dụng thuốc điều trị tăng huyết áp 40

3.2.1 v ề các đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân 573.2.2 v ề thực trạng sử dụng thuốc điều trị tăng huyết áp 62

Phụ l ụ c 3 Danh s á c h b ệ n h nhân t r o n g m ẫ u nghiên c ứ u XX

AA : Aldosteron Antagonist (Thuốc đối kháng aldosteron).

AB : Alpha - 1 blocker (Thuốc chẹn giao cảm oil)

ACEI : Angiotensin converting enzym inhibitor (Thuốc ức chế men chuyển)

ARB : Angiotensin receptor blocker (Thuốc ức chế thụ thể của angiotensin)

AT 1 : Angiotensin 1 (Thụ the AT 1 của angiotesin)

BB : Beta blocker (Thuốc chẹn (3 giao cảm)

CAA : Central alpha - 2 agonist (Thuốc đồng vận <*2 trung ương)

CCB : Calcium channel blocker (Thuốc chẹn dòng calci)

COPD : Chronic obstructive pulmonary disease (Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính),

c o x : Cyclooxygenase

DASH : Dietary approches to stop hypertension (chế độ ăn làm giảm huyết áp).DHP : Dihydropyridin (Chẹn dòng calci nhóm dihydropyridin)

DR : Diuretic (Thuốc lợi tiểu)

eGFR : Estimated glomerular filtration rate (Tốc độ lọc ước tính của cầu thận)

GĐ : Giai đoạn

HA : Huyết áp

HAMT : Huyết áp mục tiêu

HATTH : Huyết áp tâm thu

HATTR : Huyết áp tâm trương

HDL - c : High density lipoprotein cholesterol (cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao).ISA : Intrinsic sympathetic activity (Hoạt tính giao cảm nội tại)

JNC VII : The seventh report of the joint national committee on prevention, dectection,

evaluation and treatment of high blood pressure (Báo cáo lần thứ 7 của ủ y ban liên hợp quốc gia Hoa Kỳ về tăng huyết áp)

LD : Loop diuretic (Thuốc lợi tiểu quai)

LDL-C : Low density lipoprotein cholesterol (cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp)

NC : Nghiên cứu

Non-DHP : Nondihydropyridin (Chẹn dòng calci không phải nhóm dihydropyridin).NSAIDs : Nonsteroidal anti - inflammatory drugs (Thuốc chống viêm không steroid).NYHA : New York Heart Association (Hiệp hội tim mạch New York)

PSD : Potassium sparing diuretic (Thuốc lợi tiểu giữ kali)

TG : Triglycerid

THA : Tăng huyết áp

tp : Toàn phần

THIAZ : Thiazid (Thuốc lợi tiểu thiazid)

WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)

Bảng 1.1 Các yếu tổ nguy cơ và tổn thương cơ quan đích 6

Bảng 1.2 Phân loại tăng huyết áp ở người từ 18 tuổi trở lên 8

Bảng 1.3 Chỉ định ưu tiên của các nhóm thuốc điều trị tăng huyết áp 12

Bảng 1.6 Thuốc điều trị tăng huyết áp theo từng tình huống cụ thể 27

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới tính và tuổi 33

Bảng 3.2 Phân bố về tiền sử tăng huyết áp của bệnh nhân 34

Bảng 3.3.a Phân loại bệnh nhân theo giai đoạn tăng huyết áp 35

Bảng 3.3.b Mối liên quan giữa tiền sử bệnh và giai đoạn tăng huyết áp 36

Bảng 3.4.b Tần suất yếu tố nguy cơ kèm theo 37

Bảng 3.5.a Tỷ lệ các tốn thương cơ quan đích gặp trong nghiên cứu 38

Bảng 3.5.b Tần suất các tổn thương cơ quan đích trên từng bệnh nhân 38

Bảng 3.5.c Tỷ lệ (%) có tổn thương cơ quan đích theo giai đoạn tăng 39

huyết ápBảng 3.6 Danh mục các thuốc hạ áp gặp trong mẫu nghiên cứu 40

Bảng 3.8 Sự phân bố các liệu pháp điều trị 42

Bảng 3.9.a Mối liên quan giữa liệu pháp khởi đầu với giai đoạn THA 43

Bảng 3.9.b Mối liên quan giữa chỉ số huyết áp với liệu pháp khởi đầu 43

Bảng 3.10 Sự giảm huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương 44

Bảng 3.11 a Tỷ lệ bệnh nhân đã được kiểm soát huyết áp trong 2 nhóm 44

có hay không có thay đoi liệu pháp điều trịBảng 3.11 b Mối liên quan giữa tỷ lệ bệnh nhân đạt huyết áp mục tiêu 45

và sự thay đối liệu pháp điều trịBảng 3.12 Các chỉ định bắt buộc gặp trong mẫu nghiên cứu 46

Bảng 3.13 Các trường họp có nhịp đưa thuốc sai 4 7

Bảng 3.14 Các mức độ tương tác thuốc đã gặp 48

Bảng 3.15 Các trường hợp phối hợp thuốc sai 50

Bảng 3.16 Chỉ định dùng thuốc hợp lý trong mẫu nghiên cứu 51

Bảng 3.17 Tỷ lệ bệnh nhân đạt được huyết áp mục tiêu khi ra viện 52

Bảng 3.18 Chỉ số huyết áp khi ra viện và mức độ giảm huyết áp 53

Bảng 3.19 Thời gian nằm viện của bệnh nhân 54

Bảng 3.20.a Tỷ lệ bệnh nhân theo tình trạng ra viện 55

Bảng3.20.b Tỷ lệ (%) đạt huyết áp mục tiêu theo tình trạng ra viện 56

Biểu đồ 1 Ảnh hưởng của các yếu tố gây tăng huyết áp 9

Biểu đồ 2 Cơ chế tác dụng của các thuốc ức chế men chuyển 20

Biểu đồ 3 Thuật toán điều trị tăng huyết áp theo JNC VII 24

Biểu đồ 6 Phân bố tiền sử tăng huyết áp của bệnh nhân 35

Biểu đồ 7 Tỷ lệ (%) bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn I và II 36

Biểu đồ 8 Tần suất các yếu tố nguy cơ kèm theo trong từng trường hợp 37

Biểu đồ 9 Tỷ lệ (%) các tổn thương cơ quan đích 38

Biểu đồ 10 Tỷ lệ (%) các liệu pháp đơn độc, kết hợp 2 thuốc và trên 2 thuốc 42

Biếu đồ 11 Các trường hợp chỉ định hợp lý và không hợp lý 51

Biểu đồ 12 Tỷ lệ (%) bệnh nhân theo tình trạng ra viện 55

ĐẬT VĂN ĐẼ

Tăng huyết áp đã được chứng minh là có ảnh hưởng nghiêm trọng đối với sức khoẻ cộng đồng Trong vài thập kỷ qua, các nhà khoa học đã hiểu sâu hơn về bệnh THA và đã tìm ra được nhiều thuốc có hiệu lực trong điều trị bệnh và dự phòng các biến chứng Những thử nghiệm lớn về điều trị trong tăng huyết áp cho thấy tác dụng tích cực của điều trị lên tỷ lệ bệnh lý và tỷ lệ

tử vong do tim mạch: các nghiên cứu dịch tễ trên diện rộng cho thấy trong vòng 20 năm với điều trị tốt bệnh tăng huyết áp, tử vong do suy mạch vành đã giảm được 50%, tử vong do tai biến mạch não giảm được 57% ở bệnh nhân tăng huyết áp (JNC-V, 1993) Đối với những bệnh nhân trên 60 tuổi được điều trị bệnh THA (gồm cả THA tâm thu đơn thuần) thì nguy cơ tai biến mạch não, tai biến mạch vành và tử vong do tim mạch cũng giảm đi rõ rệt Các tác giả cũng cho thấy tử vong chung tương quan mạnh với huyết áp tâm thu (p=0,0001), nếu huyết áp tâm thu tăng lên 10 mmHg thì nguy cơ tương đối là 1,26 với tử vong chung (p=0,0001), 1,22 với đột quỵ ,1,1 5 với tai biến

tim mạch nói chung và 1,07 với tai biến mạch vành (Lancet 2000.355: 865-

72) Ở các bệnh nhân THA có đái tháo đường, điều trị tốt cả 2 bệnh cũng

giảm được nguy cơ tai biến và tử vong [10], [15]

Mặc dù điều trị bệnh tăng huyết áp cho kết quả tốt như vậy nhưng việc thực hiện không phải là dễ dàng Báo cáo của JNC-VI năm 1997 cho thấy từ

1993, tỷ lệ tử vong do tai biến mạch não có xu hướng hơi tăng, tỷ lệ bệnh mạch vành theo tuổi không tiếp tục giảm mà chỉ chững lại, có sự gia tăng về

tỷ suất mới mắc bệnh thận giai đoạn cuối và suy tim mà một trong những nguyên nhân chính là bệnh THA, số bệnh nhân có huyết áp được kiểm soát cũng có xu hướng giảm Ngay tại Hoa Kỳ, cũng chỉ có 27% trong số 50 triệu

người mắc bệnh THA đang được điều trị và được kiểm soát huyết áp đầy đủ[10] Do vậy, có thế nói rằng việc nêu lên những thách thức và tìm ra những biện pháp giải quyết luôn có ý nghĩa quan trọng trong chăm sóc và điều trị bệnh nhân THA.

Ở Việt Nam, mặc dù ngành y tế còn gặp nhiều khó khăn, nhưng công tác phát hiện và điều trị bệnh nhân THA luôn được coi trọng Đe góp phần nâng cao chất lượng điều trị bệnh nhân THA tại Nghệ an, chúng tôi tiến hành

nghiên cún đề tài: “Phân tích thực trạng sử dụng thuốc trong điều trị bệnh tăng huyết áp tại Khoa tim mạch, Bệnh viện hữu nghị đa khoa Nghệ A n” với mục tiêu:

- Khảo sát sử dụng thuốc chống tăng huyết áp

- Bước đầu đánh giá hiệu quả điều trị bệnh tăng huyết áp tại Khoa tim mạch, Bệnh viện hữu nghị đa khoa Nghệ An

Qua đó, chúng tôi đề xuất một số biện pháp nhằm tăng cường hiệu quả điều trị tăng huyết áp tại Bệnh viện hữu nghị đa khoa Nghệ An

PHÂN I TỔNG QUAN

1.1 DỊCH TỄ HỌC BỆNH TĂNG HUYÉT ÁP

1.1.1 Tình hình bệnh THA trên thế giới

Tăng huyết áp, mà phần lớn các trường họp không tìm được nguyên nhân (khoảng 90%) hiện nay đã trở thành mối đe dọa không chỉ đối với người dân nước ta mà còn đối với nhân dân nhiều khu vực khác nhau trên thế giới bởi tỷ lệ mắc bệnh ngày một nhiều và tỷ lệ tử vong ngày một cao do các biến chứng của bệnh [7], [12] Theo tổ chức y tế thế giới (WHO) có 8 - 18% dân

số trưởng thành của thế giới mắc bệnh THA [9] Cũng theo Báo cáo năm

2002 của WHO, trên thế giới có khoảng 1 tỷ người bị THA và khoảng 7,1 triệu người chết mỗi năm được cho là nguyên nhân do THA [55] Tại các nước công nghiệp phát triển, khoảng 1/6 dân số ở tuổi trưởng thành bị THA Bệnh này gặp nhiều ở người da đen hơn so với người da trắng (38% so với 29% - tính theo tỷ lệ người trưởng thành) Tại Bắc Mỹ, ước tính hiện có khoảng 25% dân số bị THA và có tới 16% số người trưởng thành không hề biết con số huyết áp của bản thân, trong đó có những người thậm chí đang được điều trị bằng thuốc chống tăng huyết áp [7] Ở Hoa Kỳ hiện có khoảng

50 triệu người (~ 25% dân số) bị THA, ở độ tuổi trên 50 tỷ lệ này là trên 50% [17] THA là lý do phổ biến nhất đến khám bác sĩ tại Hoa Kỳ [38]

1.1.2 Tình hình bệnh THA ở Việt Nam

Ở nước ta, theo sổ liệu năm 1992 của chương trình điều tra dịch tễ học bệnh THA toàn quốc do Viện tim mạch quốc gia chủ trì từ năm 1988 với cỡ

mẫu 48.000, tỷ lệ dân số trên 15 tuổi bị THA là 11,7%, cao gấp 11 lần tỷ lệ tương tự vào năm 1960 (là 1%) [6] và gấp 10 lần vào năm 1976 (là 1,9%) [17] Tỷ lệ mắc THA đông nhất là vùng từ Thanh Hóa tới Quảng Trị; và ít nhất là vùng đồng bằng sông Hồng Nếu xét riêng trên 55 tuổi thì cứ 3 người

đã có hơn 1 người bị THA [9] Kết quả điều tra dịch tễ THA tại một số địa phương miền Bắc năm 2001 - 2002 do Viện tim mạch Quốc gia phối hợp cùng Bệnh viện nội tiết trung ương và các cơ sở y tế địa phương với sự hỗ trợ

về kỹ thuật của WHO, số liệu công bố trên Tạp chí Tim mạch học Việt Nam (Hội Tim mạch học Quốc gia) số 33 (tháng 03/2003) cho thấy tỷ lệ THA ở người trưởng thành trên 25 tuổi là 16,3%, trong đó ở Hà Nội là 23,2%, và ở Thái Nguyên là 31,9% Tần suất THA tăng dần theo lứa tuổi, ở nam cao hơn

nữ, ở thành thị cao hơn so với nông thôn, vùng đô thị và duyên hải cao hơn vùng đồng bằng và trung du

Tại các bệnh viện trong cả nước, THA chiếm tỷ lệ cao nhất về tử vong trong các bệnh tim mạch và đứng thứ 9/11 các nguyên nhân nhập viện Trong toàn bộ các nguyên nhân gây tử vong, nguyên nhân do THA cũng xếp vào hàng thứ 9 [19]

Cũng như ở các nước khác, tỷ lệ bệnh nhân THA tại Việt Nam biết mình mắc bệnh rất thấp, có tới 67,5% bệnh nhân không biết mình bị bệnh, 15% biết bệnh nhưng không điều trị, 13,5% điều trị nhưng rất thất thường và không

đúng cách, chỉ có 4% được điều trị đúng cách [2].

1.1.3 Tình hình bệnh THA ở Nghệ An

Nghệ An là một tỉnh lớn ở khu vực Bắc Trung bộ, có diện tích 16 371 km2, dân số năm 2004 là gần 3 triệu người Tỉnh Nghệ An có 1 thành phố loại

2 (Vinh), 1 thị xã (Cửa Lò), 10 huyện miền núi và đồng bằng

Hệ thống y tế địa phương và công tác khám chữa bệnh tăng huyết áp: cả tỉnh chỉ có 1 trường cao đẳng y tế, 2 bệnh viện tuyến tỉnh (đa khoa và nhi

khoa), cán bộ y tế có trình độ đại học thiếu trầm trọng, đặc biệt là cán bộ có trình độ cao Theo kết quả nghiên cứu vào năm 2001 - 2002 của Viện tim mạch Việt Nam, tỷ lệ tăng huyết áp ở người trưởng thành trên 25 tuổi ở Nghệ

An là 16,6%, trong đó, tỷ lệ này ở khu vực thành thị là rất cao, lên tới 31,9% [17] Mặc dù cơ cấu bệnh tật đã thay đối, trong đó tỷ lệ bệnh nhân tim mạch

và tăng huyết áp ngày càng cao nhưng ngành y tế Nghệ An đang gặp rất nhiều khó khăn, trong đó nhân lực và trình độ chuyên môn chưa đáp ứng được yêu cầu: Khoa tim mạch của Bệnh viện hữu nghị đa khoa Nghệ An là đơn vị khám chữa bệnh hàng đầu về tim mạch trong tỉnh nhưng chỉ có 5 bác sĩ, trong

đó có 2 thạc sĩ và không có tiến sĩ Khó khăn về nhân lực, cơ sở vật chất và

cơ cấu tổ chức đã dẫn đến chất lượng chẩn đoán, điều trị bệnh tim mạch nói chung và THA nói riêng còn hạn chế

1.2 BỆNH TĂNG HUYÉT ÁP

1.2.1 Định nghĩa

Bệnh THA là tình trạng tăng HATTH (> 140 mmHg) và/ hoặc HATTR (> 90 mmHg) [49],

1.2.2 Chẩn đoán và phân loại tăng huyết áp

1.2.2.1 Chẩn đoán và đánh giá bệnh nhân

Chẩn đoán có tính chất quyết định là chỉ số huyết áp Đo huyết áp nên tránh xa các thời điểm có thể gây biến đổi số đo huyết áp như: stress, ngay sau khi ăn, ngay sau gắng sức, khi bị lạnh, uống rượu, bia, cà phê, hút thuốc

lá, bị đau hoặc dùng thuốc giống giao cảm

Đánh giá bệnh nhân có ba mục tiêu: (1) đánh giá lối sống, nhận diện các yếu tố nguy cơ tim mạch khác và những rối loạn kèm theo có thể ảnh hưởng đến chẩn đoán và điều trị (Bảng 1.1); (2) phát hiện những nguyên nhân có thể

gây THA; và (3) có hay không có các tổn thương cơ quan đích và bệnh tim mạch [49].

Bảng 1.1 Các yếu tố nguy cơ và tổn thương cơ quan đích [49]

Các yếu tố nguy cơ tim mạch chính Tổn thương cơ quan đích

Tuổi (nam > 55 tuổi, nữ > 65 tuổi). Phì đại thất trái.

Bệnh đái tháo đường Đau thắt ngực/ nhồi máu cơ tim cũ.

LDL - c hoặc cholesterol tp t cao, Có tái tạo động mạch vành trước đó.

hoặc HDL - c thấp, hoặc TG cao1 Não

eGFR < 60 ml/min. Đột quỵ hoặc cơn thiếu máu não

Có tiền sử gia đình về bệnh tim mạch sớm thoảng qua.

(nam <55* hoặc nữ < 65l). Sa sút trí tuệ.

Béo phì (BMI > 3 0 kg/m2). Bệnh động mạch ngoại biên

Không hoạt động thể chất. Bệnh võng mạc

Hút thuốc lá

1 Bệnh nhân bị rối loạn lỉpỉd nếu: hoặc LDL-cholesterol huyết >160 mg/dL (4

mmol/L), hoặc cholesterol toàn phần > 240 mg/dL (6,2 mmol/L), hoặc HDL- cholesterol <40 mg/dL (1,1 mmol/L), hoặc trỉglycerỉd > 200 mg/dL (2,3 mmol/L).

1.2.2.2 Phân loại bệnh tăng huyết áp

4 Phân loại theo mức độ tổn thương các cơ quan đích [54]

Giai đoạn I: Không có biếu hiện tổn thương các nội tạng

Giai đoạn II: Có ít nhất một trong các biểu hiện tổn thương sau đây:

■ Phì đại thất trái (X quang - điện tâm đồ - siêu âm)

■ Hẹp một phần hoặc toàn bộ các động mạch vành

■ Protein niệu vi thế, protein niệu và/ hoặc tăng nhẹ creatinin huyết tương (1,2 - 2,0 mg/dl).

■ Mảng xơ vữa động mạch tại động mạch chủ hoặc động mạch cảnh, động mạch chậu hoặc động mạch đùi (X quang - siêu âm)

G iai đoạn III: Có đủ các biếu hiện chủ quan và khách quan do tốn thương nội tạng, bao gồm:

o Tai biến mạch máu não

o Cơn đột quỵ thoáng qua

o Bệnh não do THA

o Rối loạn tâm thần do tổn thương mạch não

■ Mắt: Xuất huyết võng mạc và xuất tiết kèm hoặc không kèm phù gai mắt (THA ác tính hoặc THA tiến triển nhanh)

o Tắc động mạch có biêu hiện cơ năng

4 Phân loại theo mức độ THA: dựa vào chỉ số huyết áp

Tháng 03 năm 2003, ủ y ban liên hợp quốc gia Hoa Kỳ đã công bố Báo cáo lần thứ 7 (JNC VII) về ngăn ngừa, phát hiện, đánh giá và điều trị THA

Bảng 1.2 Phân loại THA ở người từ 18 tuổi trở lên (theo JNC VII 2003) [49].

Phân loai THA • Huyết áp tâm

thu (mmHg)

Huyết áp tâm trương (mmHg)

Huyết áp bình thường1 < 120 < 8 0

Tiền tăng huyết ápf 1 2 0 -1 3 9 8 0 - 8 9

Tăng huyết áp giai đoạn I f 1 4 0 -1 5 9 9 0 - 9 9

Tăng huyết áp giai đoạn I I + > 160 > 100

* Huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương.

+ Huyết áp tâm thu hoặc huyết áp tâm trương.

1.2.3 Những nguyên nhân chính gây tăng huyết áp

- THA do nhiễm độc hoặc do thuốc: lạm dụng rượu, nhiễm độc cam thảo hoặc carbenoxolon gây ra hội chứng dư thừa mineralocorticosteroid, dùng thuốc ngừa thai oestroprogesteron, các NSAID, erythropoietin, tacrolimus và cyclosporin, cocain, các amphetamin, nhiễm độc chì

- THA do nguyên nhân thận: bệnh thận nhu mô một hoặc hai bên, viêm cầu thận cấp, bệnh ống thận với hạ kali máu (hội chứng Liddle) hoặc tăng kali máu (hội chứng Gordon), u tăng tiết renin (đôi khi ngoài thận), hẹp động mạch thận

- Nguyên nhân nội tiết: cường aldosteron nguyên phát (hội chứng Conn), hội chứng Cushing, u tuỷ thượng thận (pheochromocytoma), tăng hoạt tuyến cận giáp, rối loạn tuyến cận giáp, to đầu chi, đái đường

- Nguyên nhân khác: hội chứng ngừng thở nhất thời khi ngủ (sleep apnea), hẹp động mạch chủ, nhiễm độc thai nghén, bệnh tăng hồng cầu, nguyên nhân thần kinh (toan hô hấp, viêm não, tăng áp lực sọ não, chấn thương sọ não .) [1], [49]

Tăng huyết áp do các nguyên nhân nói trên chiếm từ 11 - 15% tổng số trường hợp THA và được gọi là THA thứ phát Tuy nhiên, trong đa số các

trường họp THA (85 - 89%, thường gặp ở người trung niên và người cao tuổi) là không tìm thấy nguyên nhân và được gọi là THA vô căn (nguyên phát).

1.3 THUỐC ĐIÈU TRỊ TĂNG HUYÉT ÁP

1.3.1 Những yếu tố ảnh hưởng đến tăng huyết áp

v s ? r r r

Biêu đô 1 Anh hưởng của các yêu tô gây tăng huyêt áp.

Huyết áp động mạch được tính theo công thức:

Huyết áp = Cung lượng tim X Sức cản ngoại biên

Cung lượng tim phụ thuộc vào khối lượng máu lưu thông và hoạt động của thần kinh giao cảm, còn sức cản ngoại biên tăng khi có hiện tượng co mạch

■ Thần kinh giao cảm:

Vai trò của phản xạ thần kinh tại động mạch chủ và động mạch cảnh:

- Khi tăng áp lực động mạch, thụ thế với áp lực tại xoang cảnh và quai động mạch chủ bị tác động của huyết áp, từ đó có xung thần kinh đến hành tuỷ rồi tới tim (phía trên tâm thất) dẫn đến nhịp tim chậm lại do tăng hoạt động của phó giao cảm.

- Khi giảm áp lực động mạch thì tác dụng ngược lại: nhịp tim tăng lên

do giảm hoạt động của phó giao cảm; cơ tim co mạnh hơn do tăng hoạt động giao cảm

Sự đáp ứng tim mạch với áp lực động mạch phụ thuộc vào cường độ của các tác nhân kích thích (mức độ thay đổi áp lực), vào các tín hiệu điều hoà từ

hạ khâu não và các trung tâm vỏ não, vào khả năng đáp ứng của các cấu trúc tim mạch, các thụ thể, các chất dẫn truyền thần kinh - thể dịch như catecholamin, angiotensin và tương tác giữa các cung phản xạ

■ Thể dịch - Nội tiết:

Hệ thống Renin - angiotensin - aldosteron (RAA):

Renin (được sản xuất tại bộ phận cạnh cầu thận) hoạt hoá angiotensinogen (một protein của huyết tương) thành angiotensin I Angiotensin I được tách ra nhờ enzym chuyển dạng (có nhiều ở phổi, thận, não) trở thành angiotensin II có khả năng co mạch và kích thích sản xuất aldosteron Angiotensin III cũng được tạo thành, yếu hơn angiotensin II rất nhiều về khả năng làm THA nhưng cũng kích thích sản xuất mạnh aldosteron Aldosteron được sản xuất ở vỏ thượng thận, có vai trò giữ NaCl và làm tăng huyết áp

Angiotensin II tác dụng qua các thụ thể, trong đó chủ yếu là thụ thể AT 1

gây tăng co thắt và phì đại cơ trơn mạch máu, tăng trương lực cơ tim, kích thích thần kinh giao cảm trung ương và ngoại biên, tăng sản xuất NO, giải phóng aldosteron và vasopressin, tăng cảm giác khát .Ở thận, khi thụ thể AT] bị kích thích bởi angiotensin II còn gây co thắt mạch thận, giảm dòng máu qua thận và tăng sức cản mạch thận Angiotensin II còn làm tăng tái hấp thu natri thông qua 2 cơ chế: tăng tiết aldosteron và tác động trực tiếp lên ống lượn gần Thụ thể AT2 lại giúp chống tái cấu trúc cơ tim, thành mạch

V

- Sản xuất renin được điều chỉnh bởi sự thay đổi về độ căng của vách

động mạch đi, sự thay đổi nồng độ của NaCl trong ống lượn xa, tác dụng phản

hồi ức chế của angiotensin trong vòng tuần hoàn và tác động của thần kinh

giao cảm (kích thích sản xuất renin) Hoạt tính của renin huyết tương ở bệnh

nhân THA tiên phát ở mức độ bình thường, tuy nhiên có thể hạ thấp ở một số

trường hợp (khoảng 25%) và tăng cao trong một số trường họp khác (15%)

Tỷ lệ renin thường cao hơn ở người trẻ Trong THA ác tính thường có tăng

hoạt tính renin huyết tương

■ Vai trò của điện giải

o Natri (Na+):

Bệnh lý của bơm Na+/ K+ ATPase hoặc tình trạng tăng tính thấm của

Na+ qua vách tế bào thành mạch có thể gây THA và tăng cảm thụ với kích

thích của thần kinh giao cảm

o Calci (Ca2+): sự tích tụ làm tăng tính thấm cả tế bào với Ca++ cũng làm tăng huyết áp

■ Yếu tố thành mạch

Tuối cao có xơ cứng thành động mạch gây tăng sức cản ngoại vi chính là

một trong những nguyên nhân gây THA Ở người già, nếu dùng thuốc hạ áp

mạnh sẽ có nguy cơ giảm dòng máu tới nội tạng như não vì cơ chế tự điều hòa

tuần hoàn của thành mạch giảm sút nhiều

Những xung động của thần kinh giao cảm làm tiết renin cạnh cầu thận

Angiotensin II kích thích não làm tăng xung động của thần kinh giao cảm

Angiotensin II còn làm tăng aldosteron, gây giữ natri Natri tăng trong tế bào

làm cơ trơn thành mạch đáp ứng mạnh hơn với kích thích của giao cảm Do

đó, có thể thấy khi có một tác nhân làm THA thì theo thời gian, nhiều tác

nhân khác sẽ cùng tham gia [1], [15], [17], [20]

Thuốc hạ huyết áp sẽ tác động vào cơ chế gây THA đó là:

- Tăng thải ion Na+ và nước

- Chẹn tác động thần kinh giao cảm

- Chống co mạch

1.3.2 Các nhóm thuốc hạ huyết áp

Bảng 1.3 Chỉ định ưu tiên, chống chỉ định và thận trọng của các nhóm thuốc

điều trị tăng huyết áp [54]

Chỉ định

ưu tiên

Chống chỉ định

Thận trọng Thuôc lơi tiểu

Suy tim

Cao tuôỉ

THA tâm thu

Người da đen

Tăng lỉpid huyết

Có thai Nam giới hoạt động tình dục

Chen beta eiao cảm

Block A V II - III

Tăng triglyceride Đái tháo đường type 1 Suy tỉm

Người hoạt động thể lực nhiều

ứ c chế men chuvển

Suy tim

Phì đại thất trái

Hậu nhồi máu cơ tỉm

Đái tháo đường có

microalbumin niệu

Có thai Hẹp động mạch thận 2 bên

THA tâm thu

Giảm dung nạp glucose

Người da đen

Block A V II - III

Thuôc chen alpha giao cảm

Phì đại tuyến tiền liệt

Giảm dung nạp glucose

Hạ huyết áp tư thế đứng

1.3.2.1 Thuốc lọi tiểu (Diuretic, DR)

*- Đặc điểm và phân loại:

■ Đặc điểm: Thải nước và ion Na+, làm giảm khối lượng máu lưu thông

và giảm mẫn cảm thành mạch với các amin co mạch (như vasopressin, noradrenalin) [4], [10]

■ Phân loại:

s Các thiazid (THIAZ): chlorothiazid, hydrochlothiazid, indapamid,

metolazon, chlorthalidon

- Tác dụng chậm, nhưng thời gian bán huỷ dài

- ứ c chế tái hấp thu Na+ và c r ở đoạn pha loãng, làm tăng thải trừ K+

- Thuốc lợi tiểu nói chung là dung nạp tốt [42], [48], Nên dùng liều thấp, tương đương với 25 - 50 mg hydrochlorothiazid hoặc 12,5 - 25mg chlorthalidon, hoặc 2,5mg indapamid, thậm chí có thể khởi đầu với liều thấp hơn và điều chỉnh tới những liều này nếu dung nạp tốt Những liều cao hơn cho thấy hiệu quả hạ áp tăng thêm không đáng kế, trong khi mức độ hạ kali huyết cao hon và có thể gây rối loạn điện giải, rối loạn chuyển hóa lipid và các tác dụng bất lợi khác [23], [30], [36] Với người già lại càng phải dùng liều thấp hơn, ví dụ chỉ cần 12,5mg hydrochlorothiazid/ ngày

- Acid uric sẽ tăng lên ở nhiều bệnh nhân dùng thuốc lợi tiểu, nhưng hiếm khi xảy ra bệnh gout với liều < 50mg/ ngày của Những thử nghiệm sử dụng thiazid với liều thấp kéo dài hơn 1 năm nói chung cũng không cho thấy

sự tăng cholesterol huyết ở bệnh nhân THA

s Lợi tiểu quai (Loop diuretic, LD) : Bumétanid, Furosem id

- Trong đó Furosemid có tác dụng nhanh, thời gian bán huỷ ngắn, làm tăng thải trừ K+ nhưng ở mức độ ít hơn so với thiazid, được sử dụng điều trị các cơn THA hoặc THA kèm suy tim trái cấp [15] Ngoài ra, do khi tiêm tĩnh mạch, furosemid có tác dụng gây giãn mạch trực tiếp, nên đặc biệt có hiệu quả trong suy tim nặng hoặc phù phổi cấp [17]

- Vị trí tác động là nhánh lên của quai Henle Lợi tiểu quai làm tăng thải natri lên đến 25%, ngoài ra còn có tác dụng làm tăng dòng máu đến thận

do làm tăng hoạt hóa prostaglandin PGE có tác dụng giãn mạch thận Vì có tác dụng lợi tiểu mạnh và không làm suy giảm chức năng thận nên được chỉ định ở bệnh nhân suy tim đòi hỏi phải giảm thể tích tuần hoàn nhanh hoặc ở những bệnh nhân suy thận [17]

•S Lợi tiếu đối kháng aldosteron (Aldosteron antagonist, AA):

spironolacton, eplerenon [4]

- Công thức gần giống với aldosteron, tranh chấp với aldosteron tại receptor ở ống lượn xa Tác dụng thải trừ Na+ phụ thuộc vào số lượng aldosteron bài tiết và bị ức chế Được dùng nhiều trong các trường hợp THA

có tăng aldosteron, tuy nhiên tác dụng hạ huyết áp yếu hơn các lợi tiểu khác

- Không dùng lâu dài do những hiệu quả không mong muốn (vú to, bất lực, băng huyết) Ngoài ra, tăng kali máu là một nguy cơ khi dùng các thuốc lợi tiểu đối kháng aldosteron, thậm chí ngay cả ở liều thấp Khả năng xảy ra giảm xuống khi dùng cho những bệnh nhân có creatinin huyết < 2,5 mg/dL, ngoài ra, phải giám sát chặt chẽ nồng độ kali huyết [49]

4 Tác dụng phụ của thuốc lợi tiểu:

- Hạ kali máu (trừ spironolacton và các thuốc lợi tiểu giữ kali có thể làm tăng kali máu), hạ magne máu và hạ natri máu

- Thiazid làm tăng acid uric, calci và cholesterol máu cũng như làm giảm dung nạp glucose và tăng đề kháng với insulin

- Liệt dương

- Ngoài ra hiếm gặp là: sốt, viêm túi mật, viêm tuỵ, viêm thận kẽ cấp tính .v.v [4], [10]

*- Sử dụng thuốc lợi tiểu trong THA [ 1 ]:

Ngoài THA kèm theo hạ thể tích máu và tăng phản ứng của hệ renin- angiotesin (một vài THA ác tính, THA mạch máu thận một bên), tất cả các THA có thể điều trị bắt đầu với thuốc lợi tiểu

Thuốc lợi tiểu luôn luôn được phối hợp với tiết thực không muối (2,4g Na+ hay 6g NaCl/ ngày) Điều trị bằng thuốc lợi tiểu phải luôn luôn khởi đầu

và nên duy trì với liều thấp (đặc biệt là khi dùng thiazid) để tránh những hiệu quả không mong muốn về chuyển hoá

Khi dùng lợi tiếu thiazid hoặc lợi tiếu quai, cần chú ý bổ sung kali và magne hoặc phối hợp với lợi tiểu giữ kali như spironolacton, triamteren, amilorid.

I.3.2.2 Thuốc tác động lên thần kinh giao cảm

4 Nhóm tác động trên đồng vận giao cảm alpha trung ương (Central alpha-2 agonist, AA): methyldopa, clonidin, guafacin

Methyldopa

- Cơ chế tác dụng: a-methyldopa từ các neuron giao cảm đã chuyển thành a-methyl noradrenalin, chất này được phóng thích đã hoạt hoá các thụ

thể giao cảm a2 trung ương ở hành não làm giảm trương lực giao cảm ngoại vi

và làm tăng trương lực phế vị, làm hạ huyết áp Do vậy, a-methyldopa được coi là thuốc làm liệt giao cảm trung ương [10]

- Methyldopa được coi là t h u ố c hàng đầu điều trị THA ở phụ nữ có thai

do làm giảm nguy cơ đối với người mẹ và an toàn với thai nhi: methyldopa duy trì sự ổn định dòng máu tử cung - nhau thai và huyết động của thai nhi,

và không gây ra tác hại lâu dài lên sự phát triển của trẻ [26], [46]

- Tác dụng phụ cần lưu ý: có độc tính đối với gan, do liệt giao cảm nên

có thể gây hạ huyết áp tư thế đứng (giảm khoảng 1 OmmHg), dễ gây ứ muối và nước nếu dùng lâu dài, do an thần nên có thể gây buồn ngủ và làm giảm khả năng hoạt động trí óc [10]

4- Nhóm chẹn beta giao cảm (Beta blocker, BB)

Là các chất đối kháng tranh chấp và đặc hiệu với tác dụng lên thụ thể ị3 của catecholamin Bao gồm các thế hệ sau:

- Thế hệ 1: các chất ức chế cả [31 và p2 như: propranolon, timolol

- Thế hệ 2: các chất chỉ ức chế thụ thể pi (còn gọi là các chất ức chế chọn lọc cho tim) như atenolon, acebutolol, metoprolol Tuy nhiên tác dụng chọn lọc tim chỉ là tương đối và sẽ biến mất với liều cao [1]

- Thế hệ 3: các chất không những ức chế các thụ thể Pi ,p2, mà còn ức chế các thụ thể a,! như labetalol, carvedilol .

Bảng 1.4 Các thuốc chẹn beta giao cảm

ứ c chế thu thể • ISA (-) ISA (+)

Timolol Carvedilol+

Celiprolol '

Ỷ ửc chế cả thụ thể giao cảm a.

1 Tính chất dươc lý

Trên bệnh nhân THA, thuốc có tác dụng:

- Làm giảm huyết áp: huyết áp có thể giảm sớm, sau 1 - 2 ngày cho đến 1 - 2 tuần; cả huyết áp tâm thu và tâm trương đều giảm

- Làm giảm tính dẫn truyền ở nhĩ, thất, nhất là ở nút nhĩ - thất, nhịp tim chậm lại (tác dụng rõ ở những thuốc có tính ổn định màng như propranolol)

- Làm giảm cung lượng tim cả khi nghỉ lẫn khi gắng sức, không những

do giảm tần số tim mà còn do giảm cung lượng tâm thu Tuy nhiên, sau vài tuần, cung lượng tim trở lại mức cũ hoặc chỉ còn giảm rất nhẹ

- Làm giảm các đáp ứng thích nghi của cơ thể có sự tham gia của hệ giao cảm khi gắng sức hoặc khi có stress, do đó tránh cho huyết áp tăng lên đột ngột

- Còn có tác dụng chống cơn đau thắt ngực trong suy vành và điều trị loạn nhịp tim, giảm đột tử sau nhồi máu cơ tim [10]

2 Tác dung phu

- Giảm sức co bóp cơ tim.

- Nhịp tim chậm, block dẫn truyền

- Làm tăng triglycerid và giảm HDL-C máu: các chất ISA (+) ít có ảnh hưởng hơn

- Cơn hen phế quản do ức chế thụ thể p2 làm co thắt phế quản

- Đôi khi có cảm giác lạnh đầu chi kiểu Raynaud hoặc rối loạn tiêu hoánhẹ

- Giảm phân huỷ glycogen ở gan và ức chế tiết glucagon, làm nặng thêm cơn hạ glucose máu ở bệnh nhân đái tháo đường

- Ngừng thuốc đột ngột, có thể xảy ra cơn THA kịch phát [10]

3 Chống chỉ đinh

- Suy tim: một số thuốc chẹn beta giao cảm như carvedilol, metoprolol

và bisoprolol gần đây được chỉ định trong điều trị suy tim phối hợp với các thuốc kinh điển khác, tuy nhiên nếu điều trị THA là chủ yếu thì khi có suy tim kèm theo nên chọn thuốc khác vì các thuốc này làm mất cơ chế bù trừ để duy trì cung lượng tim và làm giảm sức co bóp cơ tim

- Nhịp chậm < 60 lần/ phút, hội chứng yếu nút xoang, block AV, nhất

Chẹn beta giao cảm thường được chọn là thuốc thứ hai (sau lợi tiểu) trong điều trị THA [15] Đối với bệnh nhân hút thuốc lá và đái tháo đường , chẹn beta giao cảm chọn lọc tim được ưa thích hơn và tránh dùng chẹn beta giao cảm không chọn lọc [1].

Trên bệnh nhân THA có đau thắt ngực ổn định và thiếu máu cục bộ thầm lặng (silent ischemia), trừ phi có chống chỉ định, liệu pháp dùng thuốc nên được khởi đầu với một chẹn beta giao cảm nhằm ngăn ngừa nhồi máu cơ tim,

tử vong và giảm các triệu chứng đau thắt ngực Nếu đau thắt ngực và huyết áp không được kiểm soát bởi liệu pháp chẹn beta đơn độc, có thể phối hợp với các chẹn dòng calci DHP tác động kéo dài Nếu vẫn không kiểm soát được bằng liệu pháp phối họp 2 thuốc đó, nitrat có thể được thêm vào [49] Các thuốc chẹn beta giao cảm được coi là những thuốc chống THA duy nhất bảo

vệ được tim cho những bệnh nhân đã bị nhồi máu cơ tim trước đó [23]

Ngừng điều trị nên từ từ, nhất là ở những người bị bệnh mạch vành để tránh sự gia tăng dần cơn đau thắt ngực hoặc xảy ra nhồi máu cơ tim Sau ngừng thuốc, con số huyết áp trở lại sau 48 giờ, không có tác dụng dội THA

và hiệu quả điều trị chỉ biến mất hoàn toàn sau 15 ngày [ 1 ]

Sau nhồi máu cơ tim, nên dùng chẹn beta giao cảm không có hoạt tính giao cảm nội tại [ISA (-)], vì bảo vệ tim thứ phát tốt hơn so với chẹn beta giao cảm có hoạt tính giao cảm nội tại [ISA (+)] [1]

I.3.2.3 Các thuốc giãn mạch

4- Nhóm thuốc giãn mạch trực tiếp (Direct vasodilator, DV): gồm hydralazin, minoxidil, nitrat [10]

i Nhóm chẹn dòng calci (Calcium channel blocker, CCB)

- Cơ chế tác dụng: các thuốc chẹn dòng calci ức c h ế các kênh calci chậm (type L) phụ thuộc điện thế có nhiều ở tế bào cơ tim (làm giảm sức co bóp cơ tim, giảm dẫn truyền nhĩ-thất, nhịp tim chậm lại) và cơ trơn thành mạch (làm giãn mạch), và do vậy làm hạ huyết áp

Bảng 1.5 Các thuốc chẹn dòng calci.

Nhóm Tác dụng Thế hê I • Thế hệ II

Phenylalkylamin Động mạch < Tim Verapamil

Dihydropyridin Động mạch » Tim Nifedipin Nỉcardipỉn

Nimodipin Amlodỉpin Felodipin

*- Nhóm thuốc ức chế men chuyển dạng angiotensin (Angiotensin converting enzym inhibitor, ACEI)

- Cơ chế tác dụng:

■ Các t h u ố c ức chế men chuyển gắn vào ion kẽm (Zn) của enzym chuyển angiotensin và ức chế enzym này, qua đó ngăn cản sự chuyển angiotensin I thành angiotensin II, ngoài ra nó còn ức chế men kininase, ngăn cản sự chuyến bradykinin (chất làm giãn mạch, tăng thải Na+ qua đường niệu) thành heptapeptid không hoạt tính Hệ quả tác động của ức chế men chuyển là

giảm đậm độ angiotensin II và tăng đậm độ bradykinin trong cơ thể, gây dãn mạch, tăng thải trừ Na+ và hạ huyết áp.

- Phân loại: Các thuốc ức chế men chuyển được chia làm 3 nhóm chính

■ Gốc sulfhydryl: captopril

■ Các tiền chat (pro - drug): benazepril, enalapril, perindopril, quinapril, ramipril Khi vào trong cơ thể, chúng được chuyển thành các chất

có hoạt tính như benazeprilat, enalaprilat, perindoprilat, ram iprilat

■ Chất hòa tan trong nước: lisinopril [13]

Biểu đò 2 Cơ chế tác dụng của các thuốc ức chế men chuyển.

- Các thuốc ức chế men chuyển nói chung được hấp thu n h a n h qua đường tiêu hoá, nhưng không hoàn toàn Thức ăn làm giảm hấp thu đa số thuốc (trừ enalapril, lisinopril) vì vậy nên uống xa bữa ăn Đào thải chủ yếu qua nước tiểu, ở người già, bệnh nhân suy tim, suy thận, thuốc đào thải chậm hơn nên phải giảm liều [10]

- Tác dụng phụ thường gặp: ho khan và co thắt phế quản, ít gặp hơn là mẩn đỏ da, phù Quincke, mất vị giác, giảm bạch cầu (captopril) và tăng kali

máu (phối hợp với thuốc lợi tiểu thải kali có thể làm kali trở lại bình thường) [10].

- Ớ bệnh nhân THA, các thuốc ức chế men chuyến có tác dụng:

■ Làm giảm sức cản ngoại vi, HATTH và HATTR đều giảm rõ Hiệu lực tăng theo liều tới một mức nhất định, sau đó có tăng thêm liều thì huyết áp cũng không giảm hơn Nếu hoạt tính renin tăng cao trong huyết tương thì phải tăng dần liều thuốc

■ Làm giảm phì đại thành mạch, làm tăng compliance và tính đàn hồi của động mạch lớn, cải thiện chức năng mạch máu

■ Các thuốc ức chế men chuyển ít ảnh hưởng đến cung lượng tim và phân số tống máu, tần số tim, không gây nhịp nhanh phản xạ Thuốc có tác dụng tốt trên động mạch vành, làm mất co mạch xảy ra khi bị thiếu máu do ảnh hưởng của hệ giao cảm và hệ renin - angiotensin

■ Các thuốc ức chế men chuyển làm giảm phì đại t h ấ t trái nhiều hơn

so với các nhóm thuốc hạ huyết áp khác Thuốc cũng cải thiện tốt chức năng tâm trương thất trái Với bệnh nhân THA đã có suy tim, thuốc làm giảm cả tiền gánh và hậu gánh nên làm giảm thể tích cuối tâm trương thất trái, tăng cung lượng tim, hạn chế quá trình giãn thất trái [10]

■ Trên bệnh nhân THA có đái tháo đường, thuốc làm hạn chế tổn thương thận Liên quan tới các biến chứng mạch máu nhỏ, Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) đã khuyên sử dụng thuốc ức chế men chuyển và thuốc

ức chế thụ thể của angiotensin cho bệnh nhân đái tháo đường type 2 có bệnh thận mãn tính do những thuốc này làm chậm sự suy giảm tốc độ lọc cầu thận

và hạn chế sự xuất hiện albumin niệu Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ cũng khuyên dùng thuốc ức chế men chuyển cho bệnh nhân đái tháo đường trên 55 tuổi có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch [27], [28], [44], [47] Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng liệu pháp hạ áp gồm cả thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc ức chế thụ thể của angiotensin có hiệu quả hơn trong việc làm chậm sự tiến triển bệnh thận mãn tính so với các liệu pháp hạ áp khác [32], [40], [41], [56]

4 Thuốc ức chế thụ thế ATi của angiotensin II (Angiotensin receptor blocker, ARB)

- Gom losartan, candesartan, telmisartan, irbesartan, valsartan

- Cơ chế tác dụng:

■ Các thụ thể AT 1 của angiotensin II chịu trách nhiệm phần lớn tác dụng sinh lý của angiotensin II khi liên kết, ngoài ra còn tham gia điều hoà sự

co bóp cơ tim, độ lọc cầu thận và làm phì đại tim và mạch m áu Trong khi

đó, các thụ thể AT2 có chức năng ức chế sự tăng sinh tế bào, đối nghịch lại tác động gây phì đại của các thụ thể ATls ngoài ra còn có tác động làm giãn mạch

và tăng t i ế t NO

■ ứ c chế chọn lọc trên AT], liên kết đặc hiệu với các thụ thể đó, ngăn cản không cho angiotensin II gắn vào, vì vậy làm mất hiệu lực của angiotensin II Do tác động của thuốc với các thụ thể ATi nên hoạt tính renin

và nồng độ angiotensin II tăng cao trong huyết tương, các thụ thể AT2 được kích thích lại có lợi vì tham gia làm giãn mạch [10]

- Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân có bệnh thận, nhất là hẹp động mạch thận hai bên hoặc hẹp động mạch thận trên bệnh nhân có một thận

1.3.3 Thuật toán điều trị tăng huyết áp

1.3.3.1 Mục đích điều trị tăng huyết áp

Mục đích cơ bản là giảm tử suất và tỷ lệ bệnh tim mạch và bệnh thận Trên đa số bệnh nhân, giảm HATTH khó hơn so với giảm HATTR Mặt khác,

hầu hết bệnh nhân THA, đặc biệt là bệnh nhân trên 50 tuổi, sẽ đạt được huyết

áp tâm trương mục tiêu mỗi khi huyết áp tâm thu mục tiêu đạt được, do đó, trong thực hành điều trị tập trung chủ yếu hạ HATTH Huyết áp mục tiêu trong đa số trường hợp là < 140/90 mmHg, ngoại trừ bệnh nhân THA bị đái tháo đường hoặc bệnh thận mãn tính thì HAMT là < 130/80 mmHg [49]

I.3.3.2 Các biện pháp điều trị

*- Cải tiến lối sống

Một lối sống lành mạnh là cần thiết đối với việc ngăn ngừa huyết áp cao

và không thể thiếu trong điều trị THA [52] Cải tiến lối sống làm giảm huyết

áp, ngăn ngừa và làm chậm tiến triển THA, nâng cao hiệu lực của thuốc hạ áp

và làm giảm nguy cơ tim mạch Chẳng hạn ở một số bệnh nhân, chế độ ăn DASH với 1.600 mg natri/ ngày có tác động lên huyết áp tương đương với liệu pháp dùng thuốc đon độc [45] Kết hợp 2 hay nhiều chế độ cải tiến lối sống có thể đạt kết quả tốt hơn [29]

Các biện pháp điều chỉnh lối sống bao gồm:

- Giảm cân nếu thừa cân

- Hạn chế rượu < 30 ml ethanol ở đa số nam giới (tương đương với 720

ml bia, 300 ml rượu vang hoặc 90 ml whisky) mỗi ngày, và < 15 ml ethanol/ ngày đối với phụ nữ và người nhẹ cân

- Hoạt động thể lực đều đặn, như đi bộ nhanh tối thiểu 30 phút/ ngày,

đa số các ngày trong tuần

- Chế độ ăn < 100 mmol Na+/ ngày (2,4 g natri hoặc 6g NaCl)

- Ăn nhiều các loại quả, rau và các sản phẩm bơ sữa nghèo chất béo, có

ít cholesterol, mỡ bão hòa và mỡ toàn phần, giàu kali và calci [49]

- Bỏ thuốc lá

i- Dùng thuốc

Chỉ dùng thuốc điều trị THA sau khi đã cải tiến lối sống nhưng không có hiệu quả hoặc trong một số trường hợp đặc biệt [31], [34]

4- Thuật toán điều trị THA

Liệu pháp điều trị ban đầu là cải tiến lối sống, và nếu HAMT không đạt được thì cần thực hiện điều trị bằng thuốc JNC VII khuyên dùng đơn độc hoặc phối hợp thuốc trong các nhóm khác nhau (xem Biểu đồ 3) và thiazid luôn được ưu tiên trong đa số trường hợp

Cải tiến lối sống

ịKhông đạt được HAMT

Không đạt đuọc

HAMT J

i

Dùng liều tối ưu hoặc phối hợp thêm thuốc cho đến khi đạt được HAMT

Tham vấn chuyên gia tăng huyết áp nếu cần thiết

Biểu đồ 3 Thuật toán điều trị tăng huyết áp [49].

1.3.4 Chọn thuốc khởi đầu điều trị tăng huyết áp

- JNC VII khuyên nên dùng lợi tiểu thiazid như liệu pháp nền tảng điều trị khởi đầu ở hầu hết các bệnh nhân, hoặc đơn độc hoặc phối họfp với một trong các nhóm thuốc khác (ức chế men chuyển, ức chế thụ thể của angiotensin, chẹn beta giao cảm, chẹn dòng calci) tùy theo chỉ số huyết áp và tình trạng bệnh mắc kèm Liệu pháp khởi đầu chỉ chọn thuốc khác khi thuốc lợi tiểu không thể được sử dụng hoặc khi có chỉ định bắt buộc [49]

- Khi HATTH cao trên 20 mmHg và HATTR cao trên 10 mmHg so với HAMT, nên xem xét điều trị khởi đầu với 2 thuốc [49]

- Liệu pháp kết hợp khởi đầu với hơn một thuốc giúp đạt được HAMT sớm hơn, giảm được liều của các thuốc thành phần và do đó ít gây tác dụng phụ hơn [39] Tuy vậy, cần thận trọng, đặc biệt trên những bệnh nhân cao tuổi

và những người có nguy cơ tụt huyết áp tư thế đứng, chẳng hạn bệnh nhân đái tháo đường có suy giảm chức năng tự động (autonomic dysfunction) [49].1.3.5 Những trường hợp chỉ định bắt buộc

1 Suy tim: là chỉ định bắt buộc đối với việc sử dụng ức chế men

chuyển Nhiều bằng chứng đã chứng minh cho việc sử dụng thuốc ức chế men chuyển trong tất cả các giai đoạn suy tim Ngoài ra có thể dùng ức chế thụ thể của angiotensin, chẹn beta giao cảm, lợi tiếu thiazid, kháng aldosteron Lợi tiểu quai thường được dùng khi có ứ trệ thể tích Các thuốc đối kháng aldosteron có thể có lợi trên những bệnh nhân suy giảm nghiêm trọng chức năng thất trái (suy tim độ III - IV theo NYHA) [14], [49]

2 Bệnh tim thiếu máu cục bộ (nguy CO’ cao mắc bệnh mạch vành)

- Ở bệnh nhân THA và có đau thắt ngực ổn định, thuốc ưu tiên lựa chọn là chẹn beta giao cảm, hoặc thay bằng chẹn dòng calci DHP tác dụng kéo dài hoặc các thuốc chẹn dòng calci nondihydropyridin

- Sau nhồi máu cơ tim, thuốc chống THA nên dùng là thuốc chẹn beta giao cảm và ức chế men chuyển Nếu vẫn chưa đạt được HAMT, có thể phối hợp thêm kháng aldosteron Đừng quên aspirin và điều trị rối loạn lipid.

3 Bệnh đái tháo đưòng:

- Bệnh nhân bị bệnh đái tháo đường nếu: nghiệm pháp glucose huyết lúc đói (FPG) có giá trị > 126 mg/dL (7 mmol/1)

- Ở người bị bệnh đái tháo đường thì HAMT < 130/80 mmHg, do vậy, nhiều trường hợp phải phối hợp ít nhất 2 trong 5 nhóm: lợi tiểu, chẹn beta giao cảm, ức chế men chuyển, ức chế thụ thể của angiotensin và chẹn dòng calci Các thuốc lợi tiểu có thể sử dụng đơn độc hoặc kết họp với thuốc khác trên bệnh nhân đái tháo đường, ứ c chế men chuyển cũng là một trong những thuốc nên dùng, ngoại trừ khi có chống chỉ định Hiệp hội đái tháo đường Hoa

Kỳ (ADA) khuyến cáo dùng ức chế men chuyển và ức chế thụ thể của angiotensin cho những bệnh nhân đái tháo đường type 2 có bệnh thận mãn tính do những thuốc này làm chậm sự giảm GFR và trì hoãn diễn biến xấu của albumin niệu [27], [28], [44], [47] Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ cũng khuyến cáo dùng chẹn beta giao cảm cho những bệnh nhân đái tháo đường có bệnh mạch vành

4 Bênh thân mãn tính• •

- Bệnh thận mãn tính được xác định khi: (1) eGFR < 60

m l/m in/l,73m 2, tương đương với creatinin huyết > 1,5 mg/dL (132,6 ịimol/L)

ở nam giới và > 1,3 mg/dL (114,9 |imol/L) ở phụ nữ; hoặc (2) khi albumin niệu > 300mg/ ngày

- Đa số bệnh nhân mắc bệnh thận mãn đều có THA và phải dùng tối thiểu 2 thuốc trở lên để đạt huyết áp mục tiêu < 130/80 mmHg Các nghiên cứu cho thấy thuốc tốt nhất là ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể của angiotensin, dù creatinin có tăng 35% trên mức trước điều trị cũng phải chấp nhận trừ khi kali huyết tăng cao bất thường [49] Nghiên cứu gần đây của Fan Fan Hou và cộng sự cũng đã chứng minh rằng benazepril (một loại ức chế

men chuyển) an toàn và có tác dụng bảo vệ thận trên những bệnh nhân có bệnh thận mãn tính tiến triển [35] Đa số bệnh nhân THA có bệnh thận mãn tính nên dùng một thuốc ức chế men chuyển hoặc một ức chế thụ thể của angiotensin phối họp với một thuốc lợi tiểu, và trong nhiều trường hợp lợi tiếu quai được ưa dùng hơn thiazid.

Bảng 1.6 Thuốc điều trị THA theo từng tình huống cụ thể [49].

Chỉ định bắt buộc1

Hậu nhồi máu cơ tim BB, ACEI, AA

Nguy cơ b ệ n h m ạ c h v à n h c a o THIAZ, BB, ACEI, CCB

Bệnh đái tháo đường THIAZ, BB, ACEI, ARB, CCB

Ngăn ngừa đột quỵ tái diễn THIAZ, ACEI

Thuốc có hiệu quả với bệnh đồng xảy ra

Đái tháo đường (type 1, 2) có protein niệu ACEI (thích hợp hơn), CCB

Đái tháo đường (type 2) DR liều thấp

Rối loạn lipid huyết AB

Suy tim BB (không chọn lọc tim)

Nhồi máu cơ tim Diltiazem, verapamil

Thuốc có tác dụng không mong muốn vói bệnh đồng xảy ra

Đái tháo đường (type 1 và 2) BB, DR liều cao

Rối loạn lipid huyết BB ISA (-), DR liều cao

Suy tim BB (trừ carvedilol), CCB (trừ amlodipin,

5 Phòng ngừa đột quỵ tái phát

Kết hợp ức chế men chuyển với thiazid cho kết quả tốt Ngoài ra, trong tai biến mạch máu não cấp, chỉ nên hạ huyết áp vừa phải, khoảng 160/100 cho đến khi tình trạng ổn định hoặc đã được cải thiện, vì hạ huyết áp nhiều quá chưa biết lợi hơn hay hại hơn và vẫn đang có nhiều bàn cãi (huyết áp thường tăng lên ngay sau khi bị đột quỵ và nhiều tác giả cho rằng đó là đáp ứng sinh

lý bù trừ nhằm cải thiện sự tưới máu cho các mô não bị thiếu máu cục bộ, do vậy, sau nhồi máu não, thường ngừng hoặc giảm mức độ điều trị huyết áp cho đến khi tình trạng lâm sàng ổn định)

PHÃN II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

2.1 ĐÓI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu dựa trên những bệnh án nội trú điều trị bệnh tăng huyết áp tại Khoa tim mạch, được lưu trữ tại Phòng kế hoạch tổng hợp Bệnh viện hữu nghị đa khoa Nghệ An từ ngày 01/03/2005 đến 28/02/2006

Tiêu chuẩn lưa chon:

- Bệnh án của những bệnh nhân trên 18 tuôỉ và nhập viện từ phòng

khám bệnh vào thẳng Khoa tỉm mạch.

- Bệnh nhân trước khi nhập viện có huyết áp > 140/90 mmHg hoặc

đang dùng thuốc hạ huyết áp.

- Bệnh nhản có thời gian nằm viện tại Khoa tim mạch > 5 ngày.

Tiêu chuẩn loai trừ:

- Bệnh án của bệnh nhân dưới 18 tuổi.

- Thời gian điều trị tại Khoa tỉm mạch bị gián đoạn.

- Bệnh nhân chuyên từ khoa khác sang.

- Bệnh nhân cỏ thời gian nằm viện tại Khoa tim mạch dưới 5 ngày.

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứ u

2.2.1 Phương pháp

Nghiên cứu hồi cứu, dựa trên những dữ liệu được ghi trong những bệnh

án THA đạt tiêu chuẩn lựa chọn để phân tích, đánh giá việc dùng thuốc trong thực hành điều trị của cán bộ y tế tại Khoa tim mạch

2.2.2 Cách chọn mẫu

Xác định cỡ mẫu: lựa chọn bệnh án điều trị bệnh nhân THA tại Khoa tim mạch trong khoảng thời gian 1 năm

Phương pháp chọn mẫu: bằng kỹ thuật chọn mẫu không xác suất [3] Theo tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ, từ 01/03/2005 đến 28/02/2006, sau khi đã loại trừ 14 bệnh án không đạt tiêu chuấn, chúng tôi đã lựa chọn được

390 bệnh án đạt tiêu chuấn để nghiên cứu

2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

2.3.1 C ơ s ở đánh giá:

- Dựa vào “Báo cáo lần thứ 7 về ngăn ngừa, phát hiện, đánh giá và điềutrị tăng huyết áp (JNC VII)” của ủ y ban phối hợp Quốc gia Hoa Kỳ(NHBPEP) ban hành vào tháng 03/2003

2.3.2 Nội dung nghiên cứu:

- Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân liên quan đến lựa chọn thuốc:

o Tuổi, giới tính

o Tiền sử bệnh và phân loại giai đoạn tăng huyết áp

o Các yếu tố nguy cơ và tổn thương cơ quan đích

- Phân tích thực trạng sử dụng thuốc hạ huyết áp:

o Danh mục các thuốc hạ áp đã gặp

o Các liệu pháp điều trị (liệu pháp khởi đầu, liệu pháp cuối, đơnđộc hay phối hợp, sự thay đổi liệu pháp trong quá trình điều trị .)

o Dùng thuốc theo chỉ định bắt buộc,

o Những sai sót trong dùng thuốc điều trị tăng huyết áp

o Tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định dùng thuốc hợp lý

- Đánh giá hiệu quả điều trị:

o Khả năng đạt huyết áp mục tiêu

o Thời gian nằm viện

o Tình trạng bệnh nhân khi ra viện,

o Tỷ lệ thành công trong điều trị

2.4 MỘT SỐ QUY ƯỚC DÙNG TRONG NGHIÊN c ứ u

- Bệnh nhân bị bệnh đái tháo đường nếu: được thầy thuốc chẩn đoán là

bị bệnh đái tháo đường hoặc nghiệm pháp glucose huyết lúc đói (FPG) có giá trị > 1 2 6 mg/dL (7 mmol/1)

- Bệnh nhân bị rối loạn lipid huyết nếu: được thầy thuốc chẩn đoán là bị rối loạn lipid huyết hoặc các kết quả xét nghiệm cho thấy LDL-cholesterol huyết > 1 6 0 mg/dL (4 mmol/L), hoặc cholesterol toàn phần > 240 mg/dL (6,2 mmol/L), hoặc HDL-cholesterol < 40 mg/dL (1,1 mmol/L), hoặc triglycerid

> 200 mg/dL (2,3 mmol/L)

- Bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính nếu: kết quả xét nghiệm cho thấy nam giới có creatinin huyết > 1 , 5 mg/dL (132,6 |imol/L) hoặc nữ giới có creatinin huyết > 1,3 mg/dL (114,9 |imol/L), tương đương với eGFR < 60 ml/min/1,73 m2

- Huyết áp đã được kiểm soát: khi chỉ số huyết áp của bệnh nhân đã ổn định và đạt huyết áp mục tiêu

- Giai đoạn tăng huyết áp: dựa theo phân loại của JNC VII (Bảng 1.2, trang 8)

- Bệnh đi kèm: Các bệnh đi kèm liên quan đến quyết định chọn thuốc điều trị THA, bao gồm:

o Bệnh thuộc yếu tố nguy cơ

o Bệnh thuộc tốn thương cơ quan đích,

o Các bệnh liên quan đến chỉ định bắt buộc

- Liệu pháp điều trị khởi đầu: liệu pháp dùng thuốc điều trị THA khi bệnh nhân bắt đầu nhập viện

- Liệu pháp điều trị cuối cùng: liệu pháp dùng thuốc điều trị THA trước khi bệnh nhân ra viện

- Thay đối liệu pháp điều trị: bệnh nhân được coi là có thay đối liệu pháp trong quá trình điều trị khi liệu pháp khởi đầu bị thay đổi.

- Chỉ định dùng thuốc hợp lý: khi có phối hợp thuốc hạ áp đúng, nhịp đưa thuốc đúng, dùng thuốc theo chỉ định bắt buộc và các bệnh mắc kèm, tuân thủ chống chỉ định, không có tương tác thuốc bất lợi

- Chỉ định không hợp lý: sai một trong các chỉ tiêu của điều trị hợp lý

- Phối hợp thuốc sai: phối hợp các thuốc hạ áp cùng nhóm

- Chống chỉ định: dùng thuốc cho bệnh nhân mà tình trạng bệnh không cho phép dùng

- Tương tác thuốc: chỉ tính những TTT có ý nghĩa lâm sàng, bao gồm:

o Tương tác làm giảm tác dụng của thuốc,

o Tương tác có thể gây ra các biến cố có hại đối với bệnh nhân

- Điều trị thành công: bệnh nhân được coi là điều trị thành công khi vừa đạt HAMT khi ra viện, vừa được đánh giá khi ra viện là tình trạng bệnh on định và tiến triến tốt

2.5 Xử LÝ KÉT QUẢ NGHIẾN c ứ u

- Số liệu thu thập được thống kê và xử lý nhờ phần mềm Epi Info 2005:

Dùng Test X để so sánh tỷ lệ và Test t để so sánh các giá trị trung bình Sự

khác biệt được coi là có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05 [3], [22]

- Đánh giá tương tác thuốc theo phần mềm Drug Interaction Facts 1.0,

là phần mềm được dùng phổ biến ở Bắc Mỹ và là một trong những phần mềm

có khả năng sàng lọc các tương tác có ý nghĩa lâm sàng tốt nhất hiện nay [16] Ngoài ra chúng tôi còn tham khảo thêm phụ bản Tương tác thuốc của Vidal[11] Những tương tác có ý nghĩa lâm sàng có mức độ là nghiêm trọng (major) và trung bình (moderate), và có dữ liệu nghiên cứu về tương tác khá đầy đủ