So sánh hiệu quả điều trị và tính an toàn của ivabradin và nitrioglycerin tác dụng kéo dài trên bệnh nhân đau thắt ngực ổn định

Ivabradin là thuốc có tác dụng giảm thiếu máu cục bộ đơn thuần dựa trên việc làm giảm tần số tim, không ảnh hưởng lên huyết động và có thể dùng được cho cả bệnh nhân bị tình trạng co thắ

B ộ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO • • • BỘ Y TÉ•

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI• • • •

SO SÁNH HIỆU QUẢ ĐIề U TRỊ VÀ

TÍNH AN TOÀN CỦA IVABRADINE VÀ NITROGLYCERIN TÁC DỤNG KÉO DÀI TRÊN

LUẬN VĂN THẠC s ĩ DƯỢC HỌC• • • •

C h u y ê n n g àn h : D ược lý - D ược L âm Sàng

Jltfi et'ttn títt

ỉtêí, em xin ităe hiêt iịitì lài eánt tì'n chân thành OỈL íâu iăc tói:

q )$ s OfV ^J)tưỊin £ĩhắnụ

CJcS rOìn) ỵ Ĩ I i Ị (Vui

M à n itữ n ụ IK/Iiòi th iìụ itũ tậ n tìn h h ù ótư ị d u n , c h í háo- tìỉi djành eíttì HM n i

ụiúp đõ- (ỊXiý báu trtìnụ SI/fit quá trình nụ/tiên cứu tì ù hoàn t/tàit/i luân iưĩii ft tì ụ (Đ ềtuị th ò i, e/TL xin ụjỉ'i lồ i eá ttv (Ut c h â n th à n h n h ấ t tfĩì 'ĩíiS ( ìltịitụ ỉn ^drunụ OỈL &lt& fpitati <Z)ÌỀỈ Sinh eùnụ toàn tltÌL eáe đồ 4 Uj, Itụhìêp làm oỉêe tạ i lilttìu

DCltúnt hĩnh OỈL IdtML rOiiỌC - (Bênh OÌỀH Mão UI toa Cjrutitj ùtíiiụ (tã tạo (tiều kiên

t h u t in left DÒ u £ t ị i í t p i t ĩ ỉ t ậ n t ì n h (tê e tti t‘( í t h è h o i i n t l t ì i n l i đ ề t à i I I Í I I /

< 5 « t c ũ n ạ a à / t Ị /Ú i l ò i e á n t t ín t â u l ắ c l ở i x JcS Q lự u ụ ễ n x J h i M ie n '3 € > ư tí*u j, c ìu u p

l o à n I h è e á a t h ầ ụ Ế'/5 h ộ m ô n ( D ư iic lụ o à (D ư ổ e M â m s ù m / — í r ù ì u n ị < Đ ạ i / i t ì Ể

nữưtíe 'dỗà Q lã i it í l ụ ì ú p đ ít e n i r ú t Itlù ề ií Ufa ì em f/tu 'c h iê n (tề t à i

(ditốì ùttiạ, em xin {lành tìn/i (‘ảm sàn íắa nhất, ehăn thành nhất cho ụia đình, mjtitfi ỉltãiL oà Íu/tí hi, là chcì thìa oĩũtạ eltắa giúp, ểm có itu ’o’a ft hu' ntjittf íưl/n nay,.

'rKxHt ỮÌỀMI

QíụẨiụẪn í JhiL Íịiíttttị

MỤC LỤC

Đăt vấn đề • 1

Chương 1: Tổng quan 1.1 Bệnh đau thắt ngực 1.1.1 Cơn đau thắt n g ự c 3

Ỉ A 2 Đau thắt ngực ổn định 5

1.2 Các thuốc điều trị đau thắt ngực ổn định 1.2.1 Các thuốc chống kết tập tiểu cầu 12

1.2.2 Thuốc điều chỉnh rối loạn lipid m áu 12

1.2.3 Các dẫn xuất nitrat 13

1.2.4 Các thuốc chẹn Ị3-adrenergic 14

1.2.5 Các thuốc chẹn kênh Ca++ 15

1.2.6 Các thuốc ức chế men chuyển 15

1.3 Các thuốc trong nghiên cứu 1.3.1 Ntroglycerin tác dụng kéo d à i 16

1.3.2 Ivabradin trong điều trị đau thắt ngực ổn định 19

1.4 Những nghiên cứu đã tiến hành 24

Chương 2: Đối tượng và phưong pháp nghiên cứu 2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.1.1 Bệnh nhân nghiên cứu 27

2.1.2 Thuốc nghiên cứu 27

2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 28

2.2.2 Cách lấy mẫu nghiên cứu và cỡ mẫu nghiên cún 28

2.2.3 Tiến hành nghiên cứu 29

2.3 Chỉ tiêu đánh giá 31

2.4 Xử lý số liệu 32

T ra n g

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

3.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu

3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 33

3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo giới tính 34

3.1.3 Phân bố bệnh nhân theo BM I 35

3.1.4 Phân bố bệnh nhân theo tiền sử bệnh mắc kèm 35

3.1.5 Phân loại độ đau trước điều trị 36

3 2 Đánh giá hiệu quả điều trị 3.2.1 Hiệu quả điều trị về cơn đau thắt ngực 38

3.2.2 Số lần dùng nitrat tác dụng ngắn 41

3.2.3 Sự thay đổi điện tâm đồ lúc nghỉ sau 4 tháng điều trị 44

3.2.4 Sự cải thiện nhịp tim 45

3.2.5 Sự thay đổi về huyết áp 48

3.3 Đánh giá độ an toàn của hai thuốc 3.3.1 Các biểu hiện bất lợi trên lâm sàng 50

3.3.2 Các biểu hiện bất lợi trên chỉ sổ cận lâm sàng 51

Chương 4: Bàn luận 4.1 Đặc điểm của hai nhóm nghiên cứu trước điều trị 53

4.2 Bàn luận về kết quả điều trị của hai nhóm bệnh nhân 55

4.3 Đánh giá độ an toàn của hai thuốc 62

Ket luận và kiến nghị 64

Tài liệu tham khảo

Phụ lục 1

Phụ lục 2

Bảng 1.1: Phân loại mức độ đau thắt ngực theo CCS 7

Bảng 1.2: Các loại nitrat 13

B ảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi 33

Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo BM I 35

Bảng 3.3: số bệnh nhân còn đau ngực sau mỗi tháng điều trị 38

Bảng 3.4: số bệnh nhân dùng nitrat tác dụng ngắn sau mỗi tháng điều trị 42

Bảng 3.5: Sự thay đổi điện tâm đồ lúc nghỉ 44

Bảng 3.6: Biểu hiện cải thiện điện tâm đ ồ 45

Bảng 3.7: Các biểu hiện bất lợi trên lâm sàng 50

Bảng 3.8: Các biểu hiện bất lợi trên kết quả sinh hóa m áu 51

DANH MỤC CÁC BẢNG

T ra n g

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1: Các yếu tố ảnh hưởng đến sự cung cấp oxy và nhu cầu oxy

'ì

của cơ tim J

Hình 1.2: Cơ chế bệnh sinh của cơn đau thắt ngực 4

Hình 1.3: Hướng dẫn điều trị đau thắt ngực ổn định của ESC 11

Hình 1.4: Cơ chế tác dụng của nitroglycerin 16

Hình 1.5: Các kênh ion của nút xoang 20

Hình 1.6: Vai trò của kênh f trong kiểm soát nhịp tim bằng hệ thống tự động 21

Hình 1.7: Cơ chế hoạt động của kênh f và thuốc ivabradin 22

Hình 3.1: Phân bổ bệnh nhân theo giới tính 34

Hình 3.2: Bệnh mắc kèm của bệnh nhân nghiên cứu 35

Hình 3.3: Phân loại độ đau trước điều trị 36

Hình 3.4: Sự thay đổi số cơn đau thắt ngực/ tuần/ bệnh nhân 39

Hình 3.5: Phân loại độ đau sau điều trị 40

Hình 3.6: Sự thay đổi tỷ lệ bệnh nhân đau thắt ngực 42

Hình 3.7: Sự thay đổi số lần dùng nitrat tác dụng ngắn 43

Hình 3.8: Sự thay đổi nhịp tim 46

Hình 3.9: Sự thay đổi nhịp tim của nhóm 1 47

Hình 3.10: Sự thay đổi nhịp tim của nhóm 2 47

Hình 3.11: Sự thay đổi huyết áp tâm thu 48

Hình 3.12: Sự thay đổi huyết áp tâm trương 49

T ra n g

ĐẶT VẤN ĐẺ

Đau thắt ngực ổn định còn được gọi là bệnh thiếu máu cục bộ cơ tim mạn tính hay suy mạch vành được William Heberden mô tả lần đầu tiên vào năm

1789 với thuật ngữ “đau thắt ngực” Đây là bệnh thường gặp nhất ở các nước

phát triển và có xu hướng gia tăng nhanh ở các nước đang phát triển trong đó

có Việt Nam Ở Mỹ và châu Âu, trung bình cứ 1 triệu người thì có 30.000- 40.000 người bị đau thắt ngực ổn định [22] Theo thống kê của Viện Tim, Phổi và Máu Quốc gia của Mỹ cho đến hết năm 2004, mỗi năm nước này có thêm 500.000 trường hợp đau thắt ngực ổn định đưa số bệnh nhân mắc bệnh này lên 9,1 triệu người [10] Còn ở Anh, tỷ lệ đau thắt ngực cũng đáng báo động khi 20% đàn ông và 15% phụ nữ được chẩn đoán đau thắt ngực [25], Mặc dù các nước phát triển đã có những kế hoạch phòng chống bệnh rất tích cực song tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong do bệnh mạch vành vẫn chiếm một

vị trí hàng đầu trong mô hình bệnh tật Đối với các nước đang phát triến, trong đó có Việt Nam, bệnh mạch vành nói chung và đau thắt ngực ổn định nói riêng đang có xu hướng gia tăng nhanh chóng, gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến tuổi thọ, chất lượng cuộc sống cũng như chi phí cho điều trị chăm sóc

Cho đến nay, các thuốc chẹn p - adrenergic, nitrat và chẹn kênh Ca++ vẫn

là những thuốc hàng đầu trong điều trị đau thắt ngực ổn định Tuy nhiên cả

ba thuốc này đều có ảnh hưởng trên huyết động nên dùng đơn trị liệu hay phối hợp trong điều trị thực sự có khó khăn do tác dụng không mong muốn, chống chỉ định hay sự dung nạp thuốc Ngoài ra việc phối họp cả ba thuốc cũng không đem lại hiệu quả tốt hơn so với đơn trị liệu hay phối họp 2 thuốc [26], [27], [20] Vài năm trở lại đây, với các tiến bộ khoa học kỹ thuật, công nghệ tiên tiến, trung tâm nghiên cứu Servier đã đưa ra nhóm thuốc mới - nhóm

thuốc chẹn kênh fvới hoạt chất ivabradin Ivabradin là thuốc có tác dụng giảm thiếu máu cục bộ đơn thuần dựa trên việc làm giảm tần số tim, không ảnh hưởng lên huyết động và có thể dùng được cho cả bệnh nhân bị tình trạng co thắt phế quản (hen phế quản, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính nặng), vốn là một tình trạng mà có thể gặp ở 16% bệnh nhân mạch vành và khoảng 30% bệnh nhân tim mạch khác [15],[19] Ivabradin hiện đã và đang được sử dụng rộng rãi ở Châu Âu và bắt đầu sử dụng ở Việt Nam hơn 2 năm qua.

Một sổ nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả điều trị của ivabradin tương đương với nhóm thuốc chẹn p và chẹn kênh Ca++ trên bệnh nhân đau thắt ngực ổn định [30],[38] Tuy nhiên cho đến nay, chúng tôi chưa thấy nghiên cứu nào đánh giá và so sánh hiệu quả điều trị cũng như độ an toàn của ivabradin với nitroglycerin tác dụng kéo dài - là một nitrat được sử dụng khá nhiều trong điều trị đau thắt ngực ổn định tại các bệnh viện hiện nay

Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành đề tài “So sánh hiệu quả

điều trị và tính an toàn của ivabradin với nitroglycerin tác dụng kẻo dài trên bệnh nhãn đau thắt ngực ổn định” với hai mục tiêu:• o • • •

1 So sánh hiệu quả điều trị của ivabradin và nitroglycerin tác dụng kéo dài trên bệnh nhân đau thắt ngực ổn định qua các chỉ số lâm sàng và cận lâm sàng

2 So sánh độ an toàn của 2 thuốc trong quá trình điều trị qua theo dõi các biến cố bất lợi gặp phải trên lâm sàng và cận lâm sàng

• Cơ chế bệnh sinh cơn đau thắt ngực

+ Bình thường nhu cầu oxy của cơ tim được đáp ứng đầy đủ dưới tác động của nhiều yếu tố Các yếu tố như nhịp tim, sức co bóp cơ tim, sức căng thành tâm thất đòi hỏi sự tiêu thụ oxy của cơ tim Trong khi đó, oxy cho cơ tim được cung cấp từ lưu lượng mạch vành Lưu lượng mạch vành lại phụ thuộc vào thời gian tâm trương, sức cản ngoại vi và lưu lượng máu trong toàn bộ hệ tuần hoàn (Hình 1.1)

Hình 1.1: Các yếu tố ảnh hưởng đến sự cung cấp oxy và nhu cầu oxy của cơ tim

+ Khi cơ tim thiếu oxy đột ngột vì mất thăng bằng giữa tăng nhu cầu oxy của cơ tim và sự cung cấp không đủ oxy của mạch vành sẽ gây ra cơn đau thắt ngực.

Nhịp tỉm t _ I Thời gian tâm trương ị I Huyết áp

tâm thu t

Sức co bóp cơ tim

Ạ1

y r

t Hoạt động của tim

Nhu cầu oxy t

Sức cản ngoại vi t

Lưu lưọng máu ị

ị Lưu lượng mạch vành Cung cấp oxy ị

Đau thắt ngực

Hình 1.2: Cơ chế bệnh sinh của cơn đau thắt ngực

Mạch vành không cung cấp đủ oxy cho cơ tim trong các trường hợp:

- Các bệnh của mạch vành: xơ vữa động mạch làm hẹp tắc lòng động mạch, co thắt mạch vành do nhiều nguyên nhân như chấn thương, huyết khối đã làm giảm lưu lượng mạch vành nên giảm cung cấp oxy cho cơ tim

- Khi làm việc tăng, gáng sức, stress gây kích thích giao cảm, làm tăng nhịp tim, tăng nhu cầu oxy cho cơ tim trong khi mạch vành không cung cấp đủ

- Nhiễm độc carbon oxyd, thiếu máu nặng làm giảm oxy trong máu nên thiếu máu vào tim qua mạch vành [2], [5]

• Phân loại cơn đau thắt ngực:

Cơn đau thắt ngực gồm những thể sau:

- Đau thắt ngực ổn định: hay gặp nhất do stress, do gắng sức Chủ yếu

do hẹp động mạch vành vì xơ vữa Các triệu chứng giảm khi nghỉ ngơi hoặc dùng nitrat tác dụng ngắn hoặc cả 2 (dùng thuốc và nghỉ ngơi)

- Đau thắt ngực không ổn định: Tăng cường độ, thời gian và tần số đau

thắt ngực Các cơn xảy ra cả lúc nghỉ Giảm đáp ứng với sự nghỉ ngơi hoặc dùng nitrat

- Đau thắt ngực thể nằm (đau về đêm): cơn đau thắt ngực xảy ra lúc nằm

khi không có một gắng sức nào

- Đau thắt ngực Prinzmetal (đau do co thắt): động mạch vành co thắt nên

giảm lưu lượng mạch vành Thường xảy ra cả lúc nghỉ ngơi

- Nhồi máu cơ tim: là trường hợp đau thắt ngực đặc biệt Khi cơ tim bị

thiếu cung cấp máu của mạch vành nặng và kéo dài (do huyết khối) gây thiếu máu cục bộ, tổn thương và hoại tử mô Các cơn nhồi máu cơ tim dài (> 3 0 phút) và thường không hồi phục được [7]

Ở đây, chúng tôi sẽ đi sâu vào loại đau th ắ t ngực ổn định là bệnh mà chúng tôi nghiên cứu

1.1.2 Đau thắt ngực ỏn định

Vị trí đau: Cơn đau thường ở sau xương ức và đau một vùng, đau có thể lan lên cổ, vai, tay, hàm, thượng vị, sau lưng Hay gặp hơn cả là hướng lan lên vai trái rồi lan xuống mặt trong tay trái, có khi xuống tận các ngón tay 4,5 Hoàn cảnh xuất hiện: cơn đau thường xuất hiện khi gắng sức, xúc cảm mạnh, gặp lạnh, sau bữa ăn nhiều hoặc hút thuốc lá Một số trường hợp cơn

đau thắt ngực có thể xuất hiện về đêm, khi thay đổi tư thế, hoặc có khi kèm cơn nhịp nhanh.

Tính chất cơn đau: hầu hết các bệnh nhân mô tả con đau thắt ngực như thắt lại, nghẹt, rát, bị đè nặng trước ngực và đôi khi cảm giác buốt giá Một số bệnh nhân có khó thở, mệt lả, đau đầu, buồn nôn, vã mồ h ô i

Thời gian đau: Cơn đau thường kéo dài khoảng vài phút, có thể dài hơn nhưng không quá 20 phút Những cơn đau xảy ra do xúc cảm thường kéo dài horn đau do gắng sức Những cơn đau chỉ kéo dài dưới 1 phút nên tìm những nguyên nhân khác ngoài tim [3],[4]

Đau ngực có thể do nhiều nguyên nhân khác gây ra, do đó cần xác định khả năng đau thắt ngực do bệnh động mạch vành Theo AHA/ACC, xác định cơn đau thắt ngực điển hình do bệnh động mạch vành dựa trên các yếu tố sau:

- Đau thắt ngực điển hình: bao gồm 3 yếu tố

+ Đau thắt chẹn sau xương ức với tính chất và thời gian điển hình

+ Xuất hiện khi gắng sức hoặc xúc cảm

+ Đỡ đau khi nghỉ hoặc dùng nitrat

- Đau thắt ngực không điển hình: chỉ gồm 2/3 yếu tố trên

- Không phải đau thắt ngực: chỉ có 1 hoặc không có yếu tố nào nóitrên.[4],[33]

1.1.2.2 Phân loại mức độ đau thắt ngực ổn định

Cho đến nay cách phân loại mức độ đau thắt ngực theo Hiệp hội Tim mạchCanada (Canadian Cardiovascular Society-CCS) được ứng dụng rộng rãi nhất

và rất thực tế

Bảng 1.1: Phân loại mức độ đau thắt ngực theo CCS [33]

III Hạn chê đáng kê hoạt động

thể lực thông thường

Đau thăt ngực khi đi bộ dài từ 1-2 dãy nhà, leo 1 tầng gác với tốc độ bình thường trong điều kiện bình thường

- Các thăm dò không chảy máu thông thường: Điện tâm đồ lúc nghỉ, chụp X-quang tim phổi, chụp cắt lớp vi tính

+ Điện tâm đồ lúc nghỉ thường được làm cho mọi bệnh nhân có nhiều khả năng đau thắt ngực ổn định Đây là một thăm dò sàng lọc trong bệnh mạch vành Tuy nhiên có trên 60% số bệnh nhân đau thắt ngực ổn định có điện tâm

đồ bình thường Một số bệnh nhân có sóng Q (chứng tỏ có nhồi máu cơ tim cũ), một số khác có ST chênh xuống, cứng, thẳng đuỗn Điện tâm đồ còn giúp phát hiện các tổn thương khác như phì đại thất trái, block nhánh, hội chứng tiền kích thích Đ iện tâm đồ trong cơn đau còn có thể thấy sự thay đổi sóng

T và đoạn ST (Sóng T âm và ST chênh xuống) Tuy nhiên nếu điện tâm đồ bình thường cũng không thể loại trừ được chấn đoán có thiếu máu cơ tim cục bộ

+ X-quang tim phổi thẳng thường không thay đổi nhiều đối với bệnh nhân đau thắt ngực ổn định Nó giúp ích trong trường họp bệnh nhân có tiền

sử bị nhồi máu cơ tim hoặc suy tim X-quang giúp đánh giá mức độ giãn (lớn) các buồng tim, ứ trệ tuần hoàn phổi hoặc để phân biệt các nguyên nhân khác

+ Chụp cắt lóp vi tính (CT scanner) có giá trị trong chẩn đoán mức độ vôi hoá của động mạch vành

- Nghiệm pháp gắng sức với điện tâm đồ: là một thăm dò quan trọng trong đau thắt ngực ổn định, giúp cho chẩn đoán xác định, tiên lượng cũng như điều trị với độ nhạy khoảng 68% và độ đặc hiệu là 77% Tuy nhiên không phải bệnh nhân nào cũng có thế làm nghiệm pháp này như bệnh nhân có chứng đi cách hồi, bệnh phổi nặng, bệnh khớp hoặc những dị tật, những bệnh

có ảnh hưởng đến khả năng thực hiện gắng sức của bệnh nhân Điện tâm đồ gắng sức ít có giá trị ở những bệnh nhân mà điện tâm đồ cơ bản đã có những bất thường như dày thất trái, đang đặt máy tạo nhịp, block nhánh trái, rối loạn dẫn truyền Điện tâm đồ gắng sức cũng không dự đoán được mức độ hẹp động mạch vành và không định vị chính xác được vùng cơ tim thiếu máu Đối

với một số đối tượng đặc biệt như phụ nữ, phương pháp này có tỷ lệ dương tính giả cao hơn và ở người cao tuổi thì nghiệm pháp này có tỷ lệ âm tính giả nhiều.

- Siêu âm tim: giúp đánh giá vùng thiếu máu cơ tim, tìm những rối loạn vận động vùng (nếu có), giúp đánh giá chức năng tim và bệnh mắc kèm ở van tim, màng tim, cơ tim

Ngoài ra còn có các thăm dò gắng sức hình ảnh như siêu âm gắng sức, phóng xạ đồ tưới máu cơ tim, Holter điện tim, chụp động mạch vành [4]

1.1.2.4.Điều trị

• Mục tiêu điều trị: ngăn ngừa các biến cố tim mạch cấp như nhồi máu

cơ tim hoặc đột tử, cải thiện các triệu chứng bằng cách giảm nguy cơ huyết khối cấp tính và giảm sự phát triển của rối loạn chức năng tâm thất [4]

• Các phương pháp điều trị

Hiện nay có 3 phương pháp điều trị cơ bản: can thiệp động mạch vành qua

da, mổ làm cầu nối chủ vành và điều trị nội khoa

- Phẫu thuật bắc cầu nối chủ-vành: vùng cơ tim bị thiếu máu sẽ được cung cấp máu bởi một mạch máu khác vòng qua chỗ động mạch vành bị hẹp hoặc tắc

- Can thiệp động mạch vành qua da: đây là phương pháp hiện đại đang được ứng dụng điều trị hiệu quả và rộng rãi ở mước ta, không phải mô nhung vừa làm giảm triệu chứng, vừa giải quyết được nguyên nhân là hẹp động mạch vành Gồm có: nong mạch vành, đặt stent có bọc thuốc hoặc không

- Điều trị nội khoa: điều trị bằng thuốc, được áp dụng nhiều nhất, có thể dùng một hoặc nhiều loại thuốc kết họp với nhau Phương pháp này làm giảm được triệu chứng nhưng không giải quyết được nguyên nhân là hẹp lòng động mạch vành Một trong nhũng cơ chế của phương pháp điều trị nội khoa là giảm nhịp tim để giảm cơn đau thắt ngực

Ở bệnh nhân có bệnh mạch vành, hầu hết các đợt thiếu máu cục bộ là do tăng nhịp tim (do sắna sức, xúc cảm ) dẫn tới mất cân bằng cung cầu oxy Nguyên nhân là do tăng nhịp tim làm tăng nhu cầu oxy của cơ tim Trong điều kiện mạch vành nguyên vẹn, giãn mạch do chuyển hóa giúp tăng lưu lượng mạch vành để đáp ứng với tăng nhu cầu oxy đủ để bù lại sự giảm lưu lượng vành do giảm thời gian tâm trương Tuy nhiên, trong trường hợp hẹp mạch vành nặng, khi khả năng điều hòa của tuần hoàn vành đã quá mức để duy trì lưu lượng vành bình thường lúc nghỉ, việc tăng thêm tần số tim (làm giảm thêm thời gian tâm trương) sẽ làm giảm lưu lượng vành [14],[21], giảm cung cấp oxy cho cơ tim, tăng khả năng hình thành con đau thắt ngực Do đó, khi thuốc làm giảm nhịp tim, giảm nhu cầu oxy của cơ tim, đồng thời, thuốc làm kéo dài thời gian tâm trương, làm tăng lưu lượng mạch vành, tăng cung cấp oxy mạch vành nên làm giảm cơn đau thắt ngực [17], [18]

Có thể hình dung rõ hơn phác đồ điều trị đau thắt ngực ổn định bằng nội khoa theo hướng dẫn của Hiệp hội tim mạch Châu Âu (European Society o f Cardiology - ECS) qua hình 1.3 [33]

Giảm com đau

Điều trị đau thắt ngực ổn định bằng thuốc

Clopidogrel 75mg uống/ngày +/- chỉnh liều để đạt mức cholesterol mục tiêu

-*• Không dung nạp hoặc chống chỉ định

ứ c chế men chuyển trong bệnh mạch vành

Các statin thay thế cho nhau hoặc ezetimibe với statin liều thấp hoặc thay thế bằng một thuốc hạ lipid khác.

Chẹn (3 sau nhồi máu cơ tim Chẹn p không có nhồi máu cơ tim trước đó

Không kiểm soát được các triệu chứng sau liều tối un

r

các triệu chứng sau liều tối ưu

Hoặc phân lóp thay thế khác của nhóm chẹn kênh Ca++, hoặc nitrat tác dụng kéo dài

Kết hợp nitrat và chẹn kênh Ca++

1.2 Các thuốc điều trị đau thắt ngực ổn định

1.2.1 Các thuốc chống kết tập tiểu cầu

Aspirin: Làm giảm tỷ lệ tử vong và nhồi máu cơ tim tới 33% Liều

dùng từ 75 - 325 mg/ngày

Ticlopidin: viên 250mg, dùng 2 viên/ngày Tác dụng không mong

muốn có thể gặp là hạ bạch cầu máu (3-5%), hạ tiểu cầu c ầ n phải theo dõi công thức máu khi dùng

Clopidogrel: Viên 75mg, hiệu quả cao và ít tác dụng phụ hơn ticlopidin, liều 75mg/ngày

Trong trường họp có chỉ định chụp động mạch vành mà có can thiệp đặt stent thì cần dùng phối hợp giữa một trong hai loại thuốc này với aspirin và dùng cho bệnh nhân ít nhất trước 2 ngày can thiệp Sau can thiệp động mạch vành, thuốc này cùng aspirin phải được dùng thêm ít nhất 1 tháng, sau đó có thể chỉ cần dùng aspirin Tuy nhiên, những nghiên cứu gần đây cho thấy rằng dùng thêm clopidogrel kéo dài thêm 9 tháng càng cho lợi ích rõ rệt hơn

Thuốc ức chế thụ thể GP Ilb/IIIa: Chỉ có dạng tiêm được chứng

minh là cải thiện tốt tỷ lệ sống và ít biến chứng ở bệnh nhân được nong động mạch vành hoặc đặt stent.[13]

1.2.2 Thuốc điều chỉnh rối loạn lipid máu

Các thuốc điều chỉnh rối loạn lipid máu được chứng minh là có khả năng phòng ngừa cả tiên phát lẫn thứ phát bệnh động mạch vành

- ứ c chế men HMG-CoA: simvastatin, atorvastatin, fluvastatin là

những thuốc được chứng minh là rất tốt trong ngăn ngừa bệnh động mạch vành Thử nghiệm 4S với simvastatin cho thấy giảm rõ rệt nguy cơ bệnh động mạch vành ở bệnh nhân được dùng thuốc so với nhóm chứng [34]

- Dẩn xu ất fibrat: như gemfibrozil, fenofibrat, benzafibrat

Nitroglycerin Viên ngậm dưới lưỡi

Dạng xịt Viên giải phóng chậm

Mỡ bôi Miếng dán Dạng tiêm truyền TM

0,15-0,6 mg 0,4 mg 2.5 - 9,0 mg

1 ,25-5 cm 2.5 - 15 mg 5-400mg/phút

Theo nhu cầu Theo nhu cầu

Mỗi 6-12 giờ

Mỗi 4-8 giờ Mỗi 24 giờ Truyền liên tục

Isosorbide

dinitrate

Viên ngậm dưới lưỡi Viên nhai Viên uống

Erythrityl Viên ngậm 5 - 1 0 mg Theo nhu cầu

1.2.4 Các thuốc chẹn Ị3 - adrenergic

Thuốc chẹn ị3 được sử dụng như thuốc hàng đầu trong điều trị suy vành (nếu không có chống chỉ định) Nó đã được chứng minh là làm giảm tỷ lệ tử vong và nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định

• Co’ chế

- Chẹn Ị31 làm giảm nhịp tim, giảm sức co cơ tim và làm giảm nhu cầu

oxy cơ tim Nó cũng làm giảm sức căng lên thành thất trái nên làm dòng máu

từ thượng tâm mạc tưới đến nội tâm mạc nhiều hơn, giúp cung cấp máu cho

cơ tim tốt hơn Do đó thuốc làm giảm số lượng cũng như mức độ nặng của cơn đau thắt ngực

- Riêng các thuốc có chẹn P2 có thế gây co mạch vành, nên không dùng ở bệnh nhân đau thắt ngực [23]

• Tác dụng không mong muốn

- Giảm sức co bóp cơ tim, nhịp tim chậm hơn, block dẫn truyền

Hen suyễn (loại chẹn Ị3-adrenergic không chọn lọc trên tim)

Hội chứng Raynaud

Rối loạn tiêu hoá

Tăng triglycerid và giảm HDL-C

Giảm huỷ glycogen gan và ức chế tiết glucagon nên làm nặng thêm cơn hạ glucose máu ở bệnh nhân đang dùng thuốc điều trị đái tháo đường [7]

• Chống chỉ định

- Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

- Nhịp chậm, các block nhĩ-thất

- Suy tim nặng

- Bệnh mạch máu ngoại vi.

- Đái tháo đường, rối loạn lipid máu là những chống chỉ định tương đối

• Các loai thuốc

- Chọn lọc Ị31: metoprolol, atenolol, acebutolol, betaxolol

- Không chọn lọc (chẹn cả p i và (32): propranolol, nadolol, tim olol,

- Chẹn cả [3 và a : labetalol, carvedilol

1.2.5 Các thuốc chẹn kênh C a^

• C ơ chế: Các thuốc chẹn kênh Ca++ không cho dòng Ca++ vào các tế bào cơ

trơn mạch máu và vào tế bào cơ tim nên làm giãn mạch vành, giúp tăng lun lượng mạch vành, tăng cung cấp máu cho cơ tim Đồng thời, các thuốc này còn làm giảm sức co bóp cơ tim, giảm nhu cầu sử dụng oxy của cơ tim Từ

đó, các thuốc chẹn kênh Ca++ làm giảm cơn đau thắt ngực

• Các nhóm thuốc

- D ihydropyridin (nifedipin, amlordipin, felodipin, isradipin): ít tác dụng lên động mạch vành Nifedipin và amlordipin có thể dùng trong một số trường hợp, đặc biệt khi có tăng huyết áp và có yếu tố co thắt kèm theo

- Benzothiazepin (diltiazem) Không dùng ở bệnh nhân có giảm chức năng co bóp thất trái, nhịp chậm

- Phenylalkylam in (verapamil) Có thể làm giảm chức năng co bóp thất trái và làm chậm nhịp tim Không dùng thuốc này ở bệnh nhân suy tim

• Tác dụng không mong muốn

- Hạ huyết áp, bừng mặt, chóng mặt, đau đầu

- Gây giảm sức co bóp cơ tim, nhịp chậm, nên thuốc được coi là chổng chỉ định ở bệnh nhân có suy tim hoặc nhịp chậm

1.2.6 Các thuốc ức chế men chuyển:

Chỉ nên dùng ở những bệnh nhân đau thắt ngực ổn định sau nhồi máu cơ tim có rối loạn chức năng thất trái hoặc bệnh nhân có tăng huyết áp kèm theo Nên khởi đầu bằng liều thấp để tránh tụt huyết áp và suy thận.

1.3 Các thuốc trong nghiên cứu

1.3.1.Nitroglycerin tác dụng kéo dài

1.3.1.2 Dược lý và cơ chê tác dụng

Nitroglycerin là một nitrat hữu cơ, khi vào trong cơ thế được chuyến hoá thành gốc oxyd nitric (NO) nhờ glutathion - s - reductase và cystein NO kết hợp với nhóm thiol thành nitrosothiol (R-SNO), chất này hoạt hóa guanylat cyclase để chuyển guanosin triphosphat (GTP) thành guanosin-^S ’ monophosphat vòng (cGMP) cGMP làm cho myosin trong các sợi cơ thành mạch không được hoạt hoá, không có khả năng kết hợp với actin nên làm giãn mạch

Thuốc tác động chủ yếu trên hệ tĩnh mạch, với liều cao làm giãn các động mạch và tiểu động mạch Giãn hệ tĩnh mạch làm ứ đọng máu ở ngoại vi và trong phủ tạng, giảm lượng máu về tim (giảm tiền gánh), hậu quả là giảm áp lực trong các buồng tim Giãn nhẹ các tiểu động mạch dẫn đến giảm sức cản ngoại vi và áp lực thất trái trong thời gian tâm thu, hậu quả là làm giảm nhu cầu oxy trong cơ tim (giảm hậu gánh) Trong đau thắt ngực ổn định, tiền gánh và hậu gánh giảm sẽ làm giảm công và mức tiêu thụ oxy của cơ tim, cung và cầu về oxy của cơ tim được cân bằng sẽ nhanh chóng cắt cơn đau thắt ngực Thuốc làm giãn động mạch vành, làm mất co thắt mạch, dùng lâu dài có tác dụng phân bố lại máu có lợi cho các vùng dưới nội tâm mạc và làm phát triển tuần hoàn bàng hệ.

Liều cao làm giảm huyết áp nhất là huyết áp tâm thu, tuy không nhiều nhưng có thể gây phản xạ giao cảm làm mạch hơi nhanh và tăng sức co bóp

cơ tim

Các nitrat nói chung còn có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu phòng chống huyết khối, giảm nguy cơ tắc mạch, hạn chế thiếu máu cục bộ cơ tim, làm giảm khả năng xuất hiện cơn đau thắt ngực [1], [8]

13.1.3 Chỉ định

- Phòng và điều trị cơn đau thắt ngực.

- Ngoài ra còn dùng để điều trị suy tim xung huyết (phối hợp với các thuốc khác)

1.3.1.4 Chống chỉ định

- Huyết áp thấp, truỵ tim mạch

- Tăng áp lực nội sọ do chấn thương đầu hoặc xuất huyết não

- Nhồi máu cơ tim thất phải

TRƯỜNG ĐH DƯỢC HÀ NỘI

T H Ư V I Ệ N

- Viêm màng ngoài tim co thắt.

- Dị ứng với các nitrat hữu cơ

- Glaucom góc đóng

1.3.1.5 Tác dụng không mong muốn

- Giãn mạch ngoại vi làm da bừng đỏ nhất là ở ngực và mặt, giãn các

mạch trong mắt dễ gây tăng tiết dịch và làm tăng nhãn áp; giãn các mạch trong não có thể gây tăng áp lực nội sọ và làm đau đâu

- Hạ huyết áp thế đứng, choáng váng, chóng mặt hay xảy ra khi dùng thuốc cho những người bệnh có huyết áp thấp, người cao tuổi

- Có thể có nổi ban, viêm da tróc vảy, rối loạn tiêu hoá Với liều cao hơn liều điều trị, có thể có methemoglobin máu do thuốc oxy hoá Fe++ của huyết cầu tố thành Fe+++ làm cho huyết cầu tố không vận chuyển được oxy

- Thường gặp (ADR > 1/100): Đau đầu (50%), chóng mặt, tim đập nhanh, hạ huyết áp, mặt đỏ ửng, viêm da dị ứng

- ít gặp (1/1000 < ADR < 1/100): Buồn nôn

- Hiếm gặp (ADR< 1/1000): Ngất, tím tái, methemoglobin huyết, mất vị giác [1]

1.3.1.6 Liều dùng và cách dùng

- Điều trị cắt cơn đau thắt ngực: Ngậm dưới lưỡi 1 viên nitroglycerin

0,5mg (thường 0,3-0,6 mg), cứ sau 5 phút lại ngậm 1 viên cho đến hết cơn đau, tối đa không quá 3 lần Có thể dùng dạng khí dung xịt lưỡi, mỗi lần xịt 0,4 mg, xịt 1-2 lần vào dưới lưỡi, ngậm miệng, không hít Trong ngày có thể dùng lại nhiều lần nếu cơn đau lại tái diễn và người bệnh không bị đau đầu, hạ huyết áp

- Phòng cơn đau thắt ngực: Dùng dạng thuốc giải phóng chậm 2,5 - 6,5

mg, 2 viên/ ngày, liều dùng do thầy thuốc chỉ định [1], [8]

- Hấp thu: Sau khi uống, thuốc được hấp thu nhanh và gần hoàn

toàn, nồng độ trong máu đạt đỉnh sau khoảng 1 giờ Sinh khả dụng của viên nén bao film khoảng 40% do bị chuyển hoá qua gan lần đầu

- Phân bố: Thể tích phân bố trung bình khoảng 1,41/kg Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương khoảng 70% Nồng độ trong huyết tương ở trạng thái cân bằng trung bình là lOng/ml

- Chuyển hoá: Ivabradin bị chuyển hoá mạnh tại gan nhờ cytochrom CYP3A4 Chất chuyển hoá có hoạt tính chủ yếu là dẫn chất N-dimethyl, chiếm 40% số phân tử gốc Nhiều nghiên cứu tương tác đã cho thấy ivabradin không làm ảnh hưởng đến hoạt động của cytochrom CYP3A4 Ngược lại, các thuốc cảm ứng hoặc ức chế CYP3A4 có thể làm thay đổi nồng độ của ivabradin trong huyết tương

- Thải trừ: In vivo, thời gian bán thải của ivabradin trong huyết tương là khoảng 2 giờ Các chất chuyển hoá thải trừ qua nước tiểu và phân với tỷ lệ ngang nhau Khoảng 4% liều uống bị thải trừ qua nước tiểu ở dạng không đổi [40]

cacdc™ Im ử rũ IICOTJ

Hình 1.5: Các kênh ion của nút xoang.

Hình 1.6: Vai trò của kênh f trong kiểm soát nhịp tim bằng hệ thống tự động

Kênh f có nguồn gốc tò chữ "funny", có nghĩa là "lạ lùng" và chỉ mới được phát hiện vào năm 1979 bởi Brown và cộng sự Kênh này phân bố chủ yếu ở nút xoang và một ít ở nút nhĩ thất, nhưng trong điều kiện nút xoang hoạt động bình thường, kênh f ở nút nhĩ thất ở trạng thái ngủ yên, không hoạt động Kênh f được mở ra khi có tăng phân cực của điện thế màng hoặc khi gắn trực tiếp vào AMP vòng Trong thời kỳ tâm thu, điện thế màng tăng cao (hình 1.6) kênh f đóng Ngược lại, trong thời kỳ tâm trương, điện thế màng trở về mức ngày càng âm và tăng phân cực, tạo điều kiện kích hoạt kênh f mở ra, cho phép dòng Na+ đi vào nội bào và một ít K+ đi ra ngoại bào, tạo ra độ dốc khử cực thì tâm trương (hình 1.7) [11] [16]

Hình 1.7; Cơ chế hoạt động của kênh f và thuốc ivabradin

Khi dùng ivabradin, thuốc sẽ đi vào tế bào khi kênh f mở ra, sau đó gắn chuyên biệt vào kênh f và ức chế dòng ion đi vào nội bào Sự ức chế chọn lọc dòng ion qua kênh f làm giảm độ dốc khử cực tâm trương và dẫn tới kéo dài thời gian cần để tạo ra một điện thế hoạt động mới, từ đó làm giảm nhịp tim một cách chuyên biệt (hình 1.7) [16], [35].

Gọi là tác động chuyên biệt vì ivabradin chỉ ức chế dòng ion qua kênh f, kênh ion chịu trách nhiệm chính cho tính tự động của nút xoang và không gây bất kỳ một ảnh hưởng nào đến các kênh ion khác có ở nút xoang Thuốc cũng duy trì đặc tính giãn mạch vành khi gắng sức, điều này đặc biệt có lợi cho bệnh nhân đau thắt ngực ổn định khi thiếu máu cục bộ cơ tim thường xảy ra sau gắng sức Bên cạnh đó thuốc cũng không có tác động ức chế co bóp cơ tim Đó là lý do vì sao với cùng một mức giảm nhịp tim, nhưng chỉ có

ivabradin cải thiện được cung lượng tim một cách có ý nghĩa khi so với chẹn ị3 - adrenergic [32]

1.3.2.4 Chỉ định

Điều trị đau thắt ngực ổn định ở bệnh nhân có nhịp xoang bình thường mà

có chống chỉ định hoặc không dung nạp với chẹn P-adrenergic

1.3.2.6 Chống chỉ định

- Mần cảm với ivabradin hoặc các thành phần của thuốc Procoralan

- Trước điều trị nhịp tim lúc nghỉ thấp (dưới 60 lần/phút)

- Block nút xoang- tâm nhĩ, block nhĩ thất độ III

- Suy tim độ III-IV

- Bệnh nhân dùng máy tạo nhịp tim

- Bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định

1.3.2.7 Tác dụng không mong muốn

Tác dụng không mong muốn của ivabradin chủ yếu phụ thuộc liều và do tác dụng dược lý của thuốc

- Thường gặp (ADR> 1/10): Hiện tượng nhìn chói sáng

ít gặp (1/100 < ADR < 1/10): Nhịp chậm, Block nhĩ thất độ I, ngoại tâm thu, đau đầu, chóng mặt

Hiếm gặp (1/1000 < ADR < 1/100): Uric máu cao, tăng bạch cầu ưa Eosin, tăng creatinin máu, tim đập nhanh, buồn nôn, táo bón, ỉa chảy, khó thở, chuột rút

1.3.2.8 Tương tác thuốc:

- Tương tác với các thuốc kéo dài khoảng QTc như quinidin, disopyramid,

bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaron, pimozid, ziprasidon, sertindol, mefloquin, halofantrin, pentamidin, cisaprid, erythromycin IV

- Tương tác với các thuốc ức chế CYP3A4 như: thuốc chống nấm (ketoconazol, itraconazol, fluconazol), kháng sinh macrolid (clarithromycin, erythromycin, josamycin, telithromycin), thuốc ức chế HIV pro tease (nelfmavir, ritonavir), thuốc chống trầm cảm phenypiperazin (nefazodon), chẹn kênh Ca++ (verapamil, diltiazem)

- Tương tác với thuốc kích thích CYP3A4: rifampicin, barbiturat, phenytoin [24],[40]

1.4 Những nghiên cứu đã tiến hành

Nitroglycerin ra đời khá lâu và dường như đã trở thành thuốc kinh điển trong điều trị đau thắt ngực ổn định Từ năm 1990, nhà khoa học Bulgary Tsekov Kh và cộng sự đã nhận thấy sau khi cho bệnh nhân dùng nitroglycerin tác dụng kéo dài với liều 2,6mg/ngày trong 4 tuần, số cơn đau thắt ngực/tuàn đã giảm từ 4,0±1,9 xuống còn 1,6 ± 1,3 ngay trong tuần đầu và còn 0,0 ± 0,7 sau tuần thứ 3 Hiệu quả mong muốn đạt được ở 66,13% bệnh nhân [17]

Trong khi đó, ivabradin với biệt dược Procoralan là thuốc khá mới của Servier Tuy nhiên cũng đã có một số nghiên cứu lâm sàng khá quy mô để

đánh giá hiệu quả và độ an toàn của thuốc Trong 5 nghiên cứu đánh giá hiệu quả lâm sàng, ivabradin đã được so sánh trực tiếp với placebo, atenolol và amlodipin.

Trong nghiên cứu CL2-009, có 360 bệnh nhân được ngẫu nhiên dùng hoặc ivabradin 2,5 mg (n=90), 5mg (n=91) hoặc lOmg (n=88) 2 lần/ngày hoặc dùng placebo (n=91) trong vòng 2 tuần Bệnh nhân không dùng các thuốc chống đau thắt ngực khác trừ nitrat tác dụng ngắn Sau đó, 173 bệnh nhân được dùng lOmg ivabradin 2 lần/ngày trong 2-3 tháng phase mở Test gắng sức được tiến hành làm tiêu chí đánh giá hiệu quả của thuốc Sự thay đổi thời gian lên cơn đau ngực là + 24,7s, +37,6s, +38,8s và +69,4s tương ứng ở nhóm đối tượng dùng placebo, 2,5mg, 5 mg và lOmg ivabradin Thời gian giới hạn cơn đau tăng lên ở tất cả các nhóm, tuy nhiên 2 thông số chỉ có ý nghĩa thống

kê ở nhóm dùng lOmg ivabradin (p=0,003) số cơn đau giảm từ 4,14 ± 5,59 cơn/tuần trước điều trị xuống còn 0,95 ± 2,23 con/tuần sau khi kết thúc phase

mở với p < 0,001 [24]

Ở nghiên cứu INITIATIVE, một nghiên cứu mù đôi quy mô không kém, với mục đích so sánh hiệu quả giữa atenolol và ivabradin có 939 bệnh nhân có tiền sử đau thắt ngực ổn định ít nhất 3 tháng, giai đoạn đầu được chia ngẫu nhiên dùng atenolol 50mg 1 lần/ngày hoặc ivabradin 5mg 2 lần/ngày trong vòng 4 tuần Sau 4 tuần, bệnh nhân dùng ivabradin tiếp tục được chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm, 1 nhóm dùng 7,5 mg 2 lần /ngày (n=315), 1 nhóm dùng lOmg 2 lần/ngày (n=317) và nhóm dùng atenolol được tăng liều lên lOOmg 1 lần/ngày (n=307) Giai đoạn 2 này kéo dài 12 tuần Test gắng sức được thực hiện tại các thời điểm trước điều trị, sau 1 tháng và sau 4 tháng điều trị Kết quả cho thấy nhịp tim lúc nghỉ và lúc hoạt động đỉnh giảm thích hợp ở tất cả các nhóm, số cơn đau thắt ngực và số lần dùng nitrat tác dụng ngắn cũng giảm ở các nhóm Sự thay đổi số COT1 đau/tuần so với lúc chưa điều trị ở nhóm

dùng 5mg ivabradin là -1,5 ± 3,6; nhóm 7,5mg ivabradin là -2,2 ± 4,3, còn ở nhóm dùng lOmg ivabradin là -2,3 ± 4,2 và nhóm dùng atenolol là -2,2 ± 9,4

và -2,7 ± 12,3 tương ứng với mức liều 50mg và lOOmg Có sự thay đổi nhỏ trong huyết áp so với lúc chưa điều trị ở tất cả các nhóm Nhóm dùng atenolol lOOmg giảm huyết áp nhiều nhất: -4,9 mmHg huyết áp tâm thu và -3,5 mmHg huyết áp tâm trương Còn nhóm dùng 7,5 mg ivabradin tăng huyết

áp tâm thu +2,3 mmHg, giảm huyết áp tâm trương -1,6 mmHg Các vấn đề thị giác là tác dụng không mong muốn hay gặp nhất, nhưng chỉ thoáng qua và không nghiêm trọng, thường xuất hiện sau 40 ngày điều trị Chậm nhịp xoang

và đau đầu cũng xuất hiện ở cả nhóm dùng ivabradin và atenolol Hiện tượng bật lại khi ngừng thuốc không nhận thấy ở nhóm dùng ivabradin Nhóm nghiên cứu đưa ra kết luận ivabradin có tác dụng không kém atenolol trong điều trị đau thắt ngực ổn định [38]

Trong nghiên cứu CL3-023, 1195 bệnh nhân được chia ngẫu nhiên dùng 7,5mg ivabradin 2 lần/ngày hoặc 10 mg ivabradin 2 lần/ngày hoặc amlodipin

1 Omg 1 lần/ngày trong 3 tháng, số cơn đau thắt ngực và số lần dùng nitrat tác

dụng ngắn giảm ở tất cả các nhóm Nhịp tim lúc nghỉ và lúc hoạt động mạnh nhất ở nhóm dùng ivabradin giảm nhiều hon nhóm dùng amlodipin Các nhà nghiên cứu đã kết luận ivabradin có hiệu quả và an toàn như amlodipin trên bệnh nhân đau thắt ngực ổn định mạn tính [30]

CHƯƠNG 2:

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Bệnh nhân nghiền cứu

Tiêu chuẩn lựa chọn

Tất cả các bệnh nhân tới khám và điều trị tại khoa Khám bệnh của Bệnh viện Lão khoa Trung ương, trong khoảng thời gian từ 01/09/2008 đến 31/08/2010 được chẩn đoán là đau thắt ngực ổn định và chưa được điều trị trước đó hoặc đã không điều trị trong vòng 2 tuần trước khi đi khám

Tiêu chuẩn loại trừ

- Những bệnh nhân có 1 hoặc nhiều biểu hiện sau:

+ Bệnh nhân bị huyết áp thấp (huyết áp dưới 90/60 mmHg)

+ Tăng nhãn áp

+ Tăng áp lực nội sọ

+ Dị ứng với ivabradin hoặc nitroglycerin

+ Rối loạn nhịp tim

+ Nhịp tim chậm dưới 60 lần/phút

+ Đang dùng máy tạo nhịp tim

+ Suy thận, suy gan nặng

- Bệnh nhân không tuân thủ điều trị, không quay lại khám hoặc quay lại

khám không đứng thòi gian quy định

2.1.2 Thuốc nghiên cứu:

- Viên nén ivabradin với biệt dược Procoralan 5mg

và 7,5mg của hãng Servier, Pháp

- Viên nitroglycerin tác dụng kéo dài với biệt dược

Niừomint 2,6mg của Egis, Hungary

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Mô hình nghiên cứu: nghiên cứu mô tả, theo dõi dọc

2.2.2 Cách lấy mẫu nghiên cứu và cỡ mẫu nghiên cứu

- Trong khoảng thời gian nghiên cứu từ 01/09/2008 đến 31/08/2010, tổng kết số lượng bệnh nhân đạt đủ các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ

để tham gia nghiên cứu

2.2.3 Tiến hành nghiên cứu

Bệnh nhân được khám lâm sàng và làm các xét nghiệm cận lâm sàng Những bệnh nhân thoả mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ sẽ được

lấy vào nghiên cứu Bệnh nhân sẽ được theo dõi trong 4 tháng, cụ thể như sau:

• Thời điểm TO (thời điểm bắt đầu nghiên cứu)

+ Thu thập thông tin vào hồ sơ bệnh án (phụ lục 1) gồm:

- Thông tin chung

- Tiền sử bệnh

- Thông tin khám lâm sàng

- Kết quả xét nghiệm: sinh hoá máu, điện tâm đồ, X-Quang tim phổi.+ Bệnh nhân được kê đơn:

- Nhóm 1: Nitroglycerin tác dụng kéo dài 2 viên/ngày chia 2 lần Dặn bệnh nhân uống với nước lọc, không nhai hoặc mở viên nang, uống trước ăn

+ Hẹn bệnh nhân quay lại khám sau 1 tháng Bệnh nhân được dặn không

tự ý dùng thuốc khác và ghi lại tất cả các biểu hiện bất lợi gặp phải trong thời gian điều trị ngoại trú Nếu gặp tác dụng không mong muốn (TDKMM) nghiêm trọng hoặc buộc phải sử dụng 1 thuốc khác phải liên hệ ngay với bác

sỹ điều trị

• Thời điểm TI (sau 1 tháng):

- Thu thập thông tin khám lâm sàng

- Kết quả xét nghiệm: điện tâm đồ, X-quang tim phổi

- Ghi nhận biến cố bất lợi sau 1 tháng điều trị

- Điều chỉnh liều nếu cần (do bác sỹ quyết định) Ghi nhận lại liều dùng mới cho bệnh nhân nếu có điều chỉnh liều và lý do phải điều chỉnh

- Nếu không thể điều chỉnh liều, bắt buộc phải thay đổi thuốc điều trị đau thắt ngực ổn định, thì ghi nhận lại thuốc điều trị thay thế và lý do phải đổi thuốc

- Bệnh nhân được dặn các thông tin như ở thời điểm TO Hẹn bệnh nhân khám lại sau 1 tháng

• Thời điểm T2 (sau 2 tháng): tương tự thời điểm T l Hẹn bệnh nhân khám

lại sau 1 tháng

• Thòi điểm T3 (sau 3 tháng) tương tự thời điểm T l Hẹn bệnh nhân khám

lại sau 1 tháng

• Thời điểm T4 (sau 4 tháng);

- Thu thập thông tin khám lâm sàng

- Kết quả xét nghiệm: sinh hoá máu, điện tâm đồ, X-quang tim phổi

- Ghi nhận biến cố bất lợi trên lâm sàng trong tháng thứ 4

Bệnh nhân được theo dõi và khám theo lịch:

(B ắt đầu)

T I (1 tháng)

T2 (2 th áng)

T3 (3 tháng)

T4 (4 tháng)

Đo nhịp tim, huyêt áp

Điện tâm đồ, X-quang

2.3 Chỉ tiêu đánh giá:

• Hiệu quả điều trị:

- Cơn đau thắt ngực

+ Số bệnh nhân còn đau thắt ngực

+ Trung bình số cơn đau thắt ngực/ tuần/ bệnh nhân

+ Độ đau sau điều trị

- Số lần dùng thuốc nitrat tác dụng ngắn (số lần xịt thuốc hoăc dùng viên ngậm dưới lưỡi)

+ Số bệnh nhân dùng nitrat tác dụng ngắn

+ Trung bình số lần dùng nitrat tác dụng ngắn/ tuần/ bệnh nhân

- Sự cải thiện nhịp tim

- Sự cải thiện về điện tâm đồ lúc nghỉ, trong đó:

+ Tốt lên: Điện tâm đồ tại T4 có sóng T bót âm hoặc đoạn ST bớt chênh xuống hoặc cả hai so với điện tâm đồ tại TO

+ Không đổi: Điện tâm đồ tại T4 và TO giống nhau về sóng T và đoạnST

+ Xấu đi: Điện tâm đồ tại T4 có Sóng T âm hơn hoặc ST chênh xuống nhiều hơn hoặc cả hai

- Sự thay đổi huyết áp

• Độ an toàn:

- Các biến cố bất lợi gặp phải trên lâm sàng trong quá trình điều trị.

- Sự thay đổi bất lợi của các xét nghiệm cận lâm sàng

Sử dụng test y j để so sánh 2 tỷ lệ.

Các giá trị được coi là khác nhau có ý nghĩa khi p< 0,05

CHƯƠNG 3: KÉT QUẢ NGHIÊN c ứ u

3.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu:

Sau khi lựa chọn được mẫu nghiên cứu gồm có 107 bệnh nhân chia làm

3.1.1 Phân bố bênh nhăn theo tuổi

Tuổi là một trong những yếu tố nguy cơ của bệnh mạch vành nói chung và đau thắt ngực ổn định nói riêng Tuổi càng cao thì càng có nhiều nguy cơ bị bệnh Đẻ kiểm chứng nhận định này, chúng tôi khảo sát sự phân bố bệnh nhân mẫu nghiên cứu theo tuổi Và kết quả thu được, chúng tôi trình bày trong bảng 3.1 dưới đây

Kết quả nghiên cứu cho thấy: độ tuổi mắc bệnh nhiều nhất là độ tuổi từ 55-

75, trong đó nhóm 1 có 77,5%, nhóm 2 có 65,6% bệnh nhân Tuổi càng cao thì tỷ lệ mặc bệnh càng cao Độ tuổi dưới 55 chỉ chiếm một tỷ lệ nhỏ trong mỗi nhóm nghiên cứu Và tỷ lệ phân bố bệnh nhân theo từng nhóm tuổi ở nhóm 1 cũng tương tự ở nhóm 2, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05)

Tuổi trung bình ở hai nhóm và cả mẫu nghiên cứu là khoảng 65 tuổi và không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm (p>0,05)

3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo giởi tính

Xuất phát từ một nhận định cho rằng: nữ giới có nguy cơ mắc bệnh động mạch vành cao hơn nam giới, đặc biệt là sau thời kỳ mãn kinh, chúng tôi khảo sát yếu tố giới tính của mẫu nghiên cứu Và kết quả được thể hiện qua hình 3.1