TỔNG HỢP BETALACTAM BẰNG PHẢN ỨNG CỘNG 2+2 CSI VÀO VINYL ETHER

TỔNG HỢP BETA-LACTAM BẰNG PHẢN ỨNG CỘNG [2+2] CSI VÀO VINYL ETHER Tác giả TRẦN LÊ NHƯ VŨ Khóa luận đệ trình để cấp kỹ sư ngành cơng nghệ hóa học Giáo viên hướng dẫn: Ts.Tống Thanh Danh Tháng 9/2010 i LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn sâu sắc đến TS Tống Thanh Danh, người thầy tận tình giúp đỡ, hướng dẫn hỗ trợ tơi suốt thời gian thực khóa luận Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Trưởng Bộ mơn Cơng nghệ hóa học, trường Đại học Nơng Lâm thành phố Hồ Chí Minh- PGS.TS.Trương Vĩnh, thầy cô môn cung cấp kiến thức, kỹ giúp thực đề tài Tôi muốn gửi lời cảm ơn đến tất thầy cô, anh, chị bạn môn Hóa Học Hữu Cơ, trường Đại học bách khoa thành phố Hồ Chí Minh nhiệt tình giúp tơi thực thí nghiệm đề tài Và cuối lời cảm ơn đến gia đình, người thân, bạn bè hỗ trợ, giúp sức trình thực luận văn Tp Hồ Chí Minh, Tháng năm 2010 Sinh viên Trần Lê Như Vũ ii TÓM TẮT Carbohydrate nghiên cứu nhiều nguyên liệu khởi đầu bất đối xứng rẻ tiền mục tiêu kiểm soát lập thể định hướng tổng hợp hữu Kháng sinh họ β-lactam xem tác nhân chống lại nhiễm khuẩn việc nghiên cứu dẫn xuất có hoạt tính cao chưa đạt hiệu Tổng hợp β-lactam từ tiền chất carbohydrate đóng vai trò quan trọng hóa dược đại, tảng để tổng hợp tất thuốc kháng sinh như: penicillin, carbacepham, oxacepham… Trong luận văn này, thực tổng hợp dẫn xuất β-lactam (oxacepham) phản ứng cộng [2+2] CSI (chlorosulfonyl isocyanate) vào vinyl ether – từ nguyên liệu đầu α-D-glucose Các kết đạt từ thực nghiệm: - Tổng hợp β-lactam oxacepham đạt hiệu suất cao - Xác định cấu trúc sản phẩm phương pháp phân tích phổ 1HNMR, 1H-COSY, 13C-NMR, 1H-ROESY MS iii ABSTRACT Carbohydrates have gained much attention as cheap chiral starting materials in stereocontrolled target oriented synthesis β-lactam antibiotics still remain the main tool against bacterial infections but the search for new active compounds has not been the aim of reported investigations Synthesis of β-lactam antibiotics from carbohydrate precursors played a special role owing to the importance of these class of compounds in modern chemotherapy, it is presented in all the antibiotics as penicillin, carbacepham, oxacepham… In this thesis, we carried out this subject to synthesize β-lactam derivative (oxacepham) via [2 + 2] cycloaddition of chlorosulfonyl isocyanate (CSI) to vinyl ether derived from carbohydrate (α-D-glucose) Obtained results in this study research: - Synthesizing β-lactam and oxacepham with high yield - Identifing the structure of product by analizing spectrometry 1HNMR, 1H-COSY, 13C-NMR, 1H-ROESY and MS iv MỤC LỤC Trang TRANG TỰA i LỜI CẢM ƠN ii TÓM TẮT iii ABSTRACT .iv Mục lục v Danh sách sơ đồ - hình x Danh sách bảng xiv Danh sách từ viết tắt xvi Chương 1: MỞ ĐẦU 1 Giới thiệu Ý nghĩa khoa học thực tiễn Mục tiêu nghiên cứu Chương 2: TỔNG QUAN Đại cương β-lactam 1.1 Cấu trúc – phân loại 1.2 Lịch sử hình thành β-lactam 1.3 Đặc tính kháng khuẩn chế đề kháng 1.4 Nhóm penicillin 1.4.1 Cấu trúc 1.4.2 Điều chế 1.4.3 Tính chất 11 1.5 Nhóm cephalosporin 14 v 1.5.1 Đặc điểm chung 14 1.5.2 Điều chế 16 1.5.3 Tính chất 17 Carbohydrate 19 Các phương pháp tổng hợp β-lactam từ carbohydrate 24 3.1 Phản ứng cộng [2+2] đường-dẫn xuất imine (isocyanate) với ketene tương đương 25 3.2 Phương pháp vòng hóa 28 3.3 Phản ứng cộng vòng [2+2] isocyanate với vinyl ether bất đối xứng 29 3.4 Phản ứng cộng [2+2] CSI vào alkoxyallene 34 3.5 Tổng hợp 5-oxacepham sử dụng 4-vinyloxy-azetidin-2-one 37 3.6 Tổng hợp β-lactam dựa pha rắn 39 3.7 Nhận xét 42 Chương 3: THỰC NGHIỆM 44 Mục tiêu nghiên cứu 44 Sơ đồ phản ứng 45 Hóa chất sử dụng q trình thí nghiệm 46 3.1 D-glucose 46 3.2 Chất bảo vệ nhóm hydroxyl 48 3.2.1 Trityl chloride 48 3.2.2 Tosyl chloride 49 3.3 Các chất đóng vai trò xúc tác 50 3.3.1 Tetra-n-butylammonium bromide 50 3.3.2 Potassium tert-butoxide 51 3.3.3 p-Toluenesulfonic acid 52 vi 3.3.4 4-Dimethylaminopyridine 53 3.4 Chất đóng vai trò oxi hóa - sodium periodate (NaIO4) 54 3.5 Chất đóng vai trò khử 55 3.5.1 Natri borohydride (NaBH4) 55 3.5.2 Natri bis (2-methoxyethoxy) aluminumhydride (Red- Al) 56 3.6 Tác chất khác 57 3.6.1 Allyl bromide 57 3.6.2 Chlorosulfonyl isocyanate 58 Phương pháp sử dụng q trình thí nghiệm 59 4.1 Sắc ký lớp mỏng 59 4.2 Sắc ký cột 60 4.3 Phương pháp phân tích cấu trúc hợp chất 61 4.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 61 4.3.2 Xác định góc quay cực 61 4.3.3 Khối phổ (MS) 61 4.3.4 Phổ hồng ngoại (IR) 61 4.3.5 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 62 4.4 Thử hoạt tính kháng nấm 62 Phương pháp thí nghiệm 64 5.1 Tổng hợp 1,2: 5,6-Di-O-cyclohexylidene-α-D-glucofuranose (2) 64 5.2 Tổng hợp 1,2-O-cyclohexylidene-α-D-glucofuranose (3) 65 5.3 Tổng hợp 1,2-O-cyclohexylidene-α-D-xylofuranose (5) 65 5.4 Tổng hợp 1,2-O-cyclohexylidene-5-O-trityl- α-D-xylofuranose (6) 66 5.5 Tổng hợp 3-O-Allyl-1,2-O-cyclohexylidene-5-O-trityl-α-D-xylofuranose (7) 67 vii 5.6 Tổng hợp 1,2-O-cyclohexylidene-3-O-(prop-1’-enyl)-5-O-trityl-α-Dxylofuranose (8) 68 5.7 Tổng hợp 1,2-O-cyclohexylidene-3-O-(3’-methyl-azetidin-2’-on-4’-yl)-5O-trityl-α-D-xylofuranose (9) 68 5.8 Tổng hợp 1,2-O-cyclohexylidene-3-O-(3’-methyl-azetidin-2’-on-4’-yl)-αD-xylofuranose (10) 69 5.9 Tổng hợp 1,2-O-cyclohexylidene-3-O-(3’-methyl-azetidin-2’-on-4’-yl)-5O-tosyl-α-D-xylofuranose (11) 70 5.10 Tổng hợp oxacepham (12) 70 Chương 4: KẾT QUẢ - BÀN LUẬN 72 Phản ứng 1: tạo 1,2:5,6-Di-O-cyclohexylidene-α-D-glucofuranose (2) 72 Phản ứng 2: tạo 1,2-O-cyclohexylidene-α-D-glucofuranose (3) 74 Phản ứng 3: tạo 1,2-O-cyclohexylidene-α-D-xylofuranose (5) 76 Phản ứng 4: tạo 1,2-O-cyclohexylidene-5-O-trityl-α-D-xylofuranose (6) 78 Phản ứng 5: tạo 3-O-Allyl-1,2-O-cyclohexylidene-5-O-trityl-α-D-xylofuranose (7) 80 Phản ứng 6: tạo 1,2-O-cyclohexylidene-3-O-(prop-1’-enyl) -5-O-trityl-α-Dxylofuranose (8) 82 Phản ứng 7: tạo 1,2-O-cyclohexylidene-3-O-(3’-methyl-azetidin-2’-on-4’-yl)-5O-trityl-α-D-xylofuranose (9) 84 Phản ứng 8: tạo 1,2-O-cyclohexylidene-3-O-(3’-methyl-azetidin-2’-on-4’-yl)-αD-xylofuranose (10) 87 Phản ứng 9: tạo 1,2-O-cyclohexylidene-3-O-(3’-methyl-azetidin-2’-on-4’-yl)-5O-tosyl-α-D-xylofuranose (11) 89 10 Phản ứng 10: tạo oxacepham (12) 92 Chương 5: KẾT LUẬN – ĐỀ NGHỊ 95 TÀI LIỆU THAM KHẢO 96 PHỤ LỤC 99 viii DANH SÁCH SƠ ĐỒ - HÌNH Trang Sơ đồ 2.1 Cấu trúc penicillin Sơ đồ 2.2 Quá trình sinh tổng hợp penicillin từ acid amin Sơ đồ 2.3 Giai đoạn tạo 6-APA 10 Sơ đồ 2.4 Giai đoạn tạo acyl hóa 6-APA 10 Sơ đồ 2.5 Tính khơng bền vòng β-lactam tác nhân nhân 12 Sơ đồ 2.6 Tính khơng bền vòng β-lactam mơi trường acid 14 Sơ đồ 2.7 Cấu trúc cephalosporin 15 Sơ đồ 2.8 Cấu trúc cephalosporin C 16 Sơ đồ 2.9 Sơ đồ bán tổng hợp cephalosporin từ penicillin 17 Sơ đồ 2.10 Sự thủy giải nhóm R3 cephalosporin 18 Sơ đồ 2.11 Sự khơng bền nhóm acetoxy C-3 cephalosporin 19 Sơ đồ 2.12 Các D-aldose theo Fisher 21 Sơ đồ 2.13 Các D-ketose theo Fisher 22 Sơ đồ 2.14 Cấu hình R, S D-erythrose D-threose 23 Sơ đồ 2.15 Cơ chế biến đổi α, β-D glucose vòng cạnh thành vòng cạnh 24 Sơ đồ 2.16 Phản ứng cộng [2+2] đường-dẫn xuất imine với ketene tương đương 26 Sơ đồ 2.17 Base Schiff dẫn xuất từ tiền chất carbohydrate 1-4 27 Sơ đồ 2.18 Phản ứng chuyển hóa β-lactam thành oxazin dẫn xuất o-anisidine 27 Sơ đồ 2.19 Phản ứng tạo carbapenem từ glucosamine- dẫn xuất imine 28 ix Sơ đồ 2.20 Phản ứng tạo carbacephem từ chuyển hóa β-lactam dẫn xuất Dglucosamine 28 Sơ đồ 2.21 Tổng hợp β-lactam phương pháp vòng hóa 29 Sơ đồ 2.22 Phản ứng imino aldol ketene silyl acetal với imine bất đối xứng dẫn xuất từ acid tartaric 29 Sơ đồ 2.23 Q trình kiểm sốt lập thể cấu hình anti cho nhóm nguyên tử C-3 phân tử đường 30 Sơ đồ 2.24 Phản ứng cộng [2+2] CSI với vinyl ether bất đối xứng 31 Sơ đồ 2.25 Phản ứng cộng [2+2] CSI với 5-O-vinyl 32 Sơ đồ 2.26 Phản ứng cộng CSI với vinyl ether tổng hợp từ acid Ltartaric 33 Sơ đồ 2.27 Phản ứng tạo cepham từ CSI với chất phụ trợ đường 30 31 34 Sơ đồ 2.28 Phản ứng cộng [2+2] CSI với alkoxyallene 36-40 35 Sơ đồ 2.29 Phản ứng tạo cepham 42 từ CSI với alkoxyallene 36 35 Sơ đồ 2.30 Phản ứng tạo cepham 45 từ alkoxyalene 43 36 Sơ đồ 2.31 Phản ứng tách nhóm bảo vệ benzylidene phân tử 45 37 Sơ đồ 2.32 Phản ứng tổng hợp 5-oxacepham sử dụng 4-vinyloxy-azetidin-2-one 38 Sơ đồ 2.33 Phản ứng tạo clavam pha rắn sử dụng nhựa Wang 39 Sơ đồ 2.34 Phản ứng tạo cepham pha rắn sử dụng nhựa Merrifield 40 Sơ đồ 2.35 Phản ứng tạo cepham sử dụng 4-vinyloxy-azetidinone gắn nhựa Wang 41 Sơ đồ 2.36 Phản ứng tạoβ-lactam pha rắn kết hợp với phản ứng Staudinger 42 Sơ đồ 3.1 Hướng phân tích chiến lược tổng hợp oxacepham 44 Sơ đồ 3.2 Sơ đồ phản ứng tổng hợp oxacepham thực nghiệm 45 Sơ đồ 3.3 Quy trình tổng quát trình thực phản ứng 46 Sơ đồ 3.4 Các dạng cấu trúc đường D-glucose 48 x ... 30 Sơ đồ 2.24 Phản ứng cộng [2+2] CSI với vinyl ether bất đối xứng 31 Sơ đồ 2.25 Phản ứng cộng [2+2] CSI với 5-O -vinyl 32 Sơ đồ 2.26 Phản ứng cộng CSI với vinyl ether tổng hợp từ acid Ltartaric... cộng vòng [2+2] isocyanate với vinyl ether bất đối xứng 29 3.4 Phản ứng cộng [2+2] CSI vào alkoxyallene 34 3.5 Tổng hợp 5-oxacepham sử dụng 4-vinyloxy-azetidin-2-one 37 3.6 Tổng hợp β-lactam... 33 Sơ đồ 2.27 Phản ứng tạo cepham từ CSI với chất phụ trợ đường 30 31 34 Sơ đồ 2.28 Phản ứng cộng [2+2] CSI với alkoxyallene 36-40 35 Sơ đồ 2.29 Phản ứng tạo cepham 42 từ CSI với alkoxyallene