Men chuyển và thuốc ức chế men chuyển a Định nghĩa: Là một tripeptide với nhóm carboxylate tự do. ACE là một dipeptidyl carboxypeptidase chứa kẽm, có thể chuyển angiotensin I thành angiotensin II. Nó nằm chủ yếu trong các mao mạch của phổi nhưng cũng có thể được tìm thấy trong các tế bào biểu mô nội mô và thận. b Vị trí hoạt động: Điểm gắn quan trọng: + Vị trí cation hút 1 ion carboxylate + Ion Zn có thể làm phân cực hóa một nhóm carbonyl của một amid làm nó nhạy cảm hơn với sự thủy phân. Ở vị trí hoạt động, sự tấn công nucleophilic của amyl cacbonyl bởi nhóm ycacbonyl của một dư lượng axit glutamic gây thủy phân peptide. c Lịch sử: ACE được tìm thấy ở nòng độc rắn. Teprotide là ACEI đầu tiên, nhưng còn nhiều hạn chế. + Teprotide là 1 nanopeptide phân lập từ rắn Bothrops jararaca. Ức chế enzyme ACE, ức chế chuyển Angiotensin I II. Hiệu lực có phần giống bradykinin – chống tăng HA + Hạn chế: đắt, không có SKD đường uống. Captopril là thuốc điều trị đầu tiên 1977. d Cấu trúc: ACE là một Zinc metalloenzyme ( Enzyme cần ion kim loại cho việc thực hiện chức năng). Zn2+ cần thiết cho hoạt động của ACE vì nó tham gia trực tiếp xúc tác phản ứng thủy phân peptide. ACE có thể bị ức chế bởi chelate, tạo phức với ion kim loại. e Các cấu trúc của các chất ức chế ACE được sử dụng lâm sàng: Captopril: Nhóm –SH gắn vào vị trí hoạt động của Zn. Tuy nhiên –SH có thể gây nổi mụn, phát ban hoặc lo âu ở liều cao. Enalaprilat: thế hệ ACEI thứ 2, sd nhóm –COOH thay vì nhóm SH để gắn vị trí hoạt động Zn Hầu hết các ACEI sd nhóm –COOH gắn vào vị trí hoạt động Zn trừ Fisinopril sd acid phosphoric. Tuy nhiên 2 nhóm này đều kém hấp thu vì vậy chúng được tổng hợp este hóa thành dạng tiền thuốc, khi vào cơ thế được chuyển thành dạng thuốc nhờ enzyme esterase, hấp thu tốt hơn. Chỉ Lisinopril và Captopril là các dạng hoạt động không yêu cầu sự chuyển đổi 1. Đặc tính nổi bật của chất ức chế ACE: Bản thân Captopril hoạt động và các chất chuyển hóa của nó cũng hoạt động Tiền thuốc là dạng không hoạt tính và cần phải được chuyển đổi sang các diacids hoạt động trong gan và tiền thuốc có sinh khả dụng học tốt hơn. Lisinopril hoạt động và không được chuyển hóa và bài tiết ở dạng không thay đổi Tất cả ACEI được bài tiết qua hệ thống thận, trừ fosinopril, spirapril và trandolapril được bài tiết qua hệ thống mật và phân. Sinh khả dụng: cao nhất captopril; thấp nhất perindopril Hầu hết các tiền chất là các dẫn xuất carboxyl ngoại trừ fosinopril Thời gian đạt nồng độ đỉnh captopril nhanh nhất (1 giờ) + t ½ dài nhất với ramipril (848 giờ) + ACEI với thời gian tác dụng> 24 giờ: enalapril, lisinopril, ramipril và perindopril Captopril là chỉ có ACEI để vượt qua hàng rào máu não nhưng ý nghĩa lâm sàng của nó chưa rõ. 2. ACEI huyết động học: ACEI tác dụng theo nhiều cách: + Ngăn chặn việc tạo ra angiotensin II + Hữu ích trong các điều kiện mà hệ thống angiotensin renin bị rối loạn chức năng như tăng huyết áp nguyên phát và tăng huyết áp do mạch máu thận + Giảm sức cản mạch ngoại vi + Giảm HA tâm thu và tâm trương + Không ảnh hưởng đến cung lượng tim.
Trang 1Men chuyển và thuốc ức chế men chuyển
a/ Định nghĩa:
- Là một tripeptide với nhóm carboxylate tự do
- ACE là một dipeptidyl carboxypeptidase chứa kẽm, có thể chuyển angiotensin I thành angiotensin II
- Nó nằm chủ yếu trong các mao mạch của phổi nhưng cũng có thể được tìm thấy trong các tế bào biểu mô nội mô và thận
b/ Vị trí hoạt động:
- Điểm gắn quan trọng:
+ Vị trí cation hút 1 ion carboxylate
+ Ion Zn có thể làm phân cực hóa một nhóm carbonyl của một amid làm nó nhạy cảm hơn với sự thủy phân
- Ở vị trí hoạt động, sự tấn công nucleophilic của amyl cacbonyl bởi nhóm y-cacbonyl của một dư lượng axit glutamic gây thủy phân peptide
c/ Lịch sử:
- ACE được tìm thấy ở nòng độc rắn
- Teprotide là ACEI đầu tiên, nhưng còn nhiều hạn chế
+ Teprotide là 1 nanopeptide phân lập từ rắn Bothrops jararaca Ức chế enzyme
ACE, ức chế chuyển Angiotensin I II Hiệu lực có phần giống bradykinin – chống tăng HA
+ Hạn chế: đắt, không có SKD đường uống
- Captopril là thuốc điều trị đầu tiên 1977
d/ Cấu trúc:
- ACE là một Zinc metalloenzyme ( Enzyme cần ion kim loại cho việc thực hiện chức năng)
- Zn2+ cần thiết cho hoạt động của ACE vì nó tham gia trực tiếp xúc tác phản ứng thủy phân peptide ACE có thể bị ức chế bởi chelate, tạo phức với ion kim loại e/ Các cấu trúc của các chất ức chế ACE được sử dụng lâm sàng:
- Captopril: Nhóm –SH gắn vào vị trí hoạt động của Zn Tuy nhiên –SH có thể gây nổi mụn, phát ban hoặc lo âu ở liều cao
- Enalaprilat: thế hệ ACEI thứ 2, sd nhóm –COOH thay vì nhóm SH để gắn vị trí hoạt động Zn
- Hầu hết các ACEI sd nhóm –COOH gắn vào vị trí hoạt động Zn trừ Fisinopril sd acid phosphoric Tuy nhiên 2 nhóm này đều kém hấp thu vì vậy chúng được tổng hợp este hóa thành dạng tiền thuốc, khi vào cơ thế được chuyển thành dạng thuốc nhờ enzyme esterase, hấp thu tốt hơn
Trang 2- Chỉ Lisinopril và Captopril là các dạng hoạt động không yêu cầu sự chuyển đổi
1 Đặc tính nổi bật của chất ức chế ACE:
- Bản thân Captopril hoạt động và các chất chuyển hóa của nó cũng hoạt động
- Tiền thuốc là dạng không hoạt tính và cần phải được chuyển đổi sang các diacids hoạt động trong gan và tiền thuốc có sinh khả dụng học tốt hơn
- Lisinopril hoạt động và không được chuyển hóa và bài tiết ở dạng không thay đổi
- Tất cả ACEI được bài tiết qua hệ thống thận, trừ fosinopril, spirapril và trandolapril được bài tiết qua hệ thống mật và phân
- Sinh khả dụng: cao nhất - captopril; thấp nhất - perindopril
Hầu hết các tiền chất là các dẫn xuất carboxyl ngoại trừ fosinopril
- Thời gian đạt nồng độ đỉnh - captopril nhanh nhất (1 giờ)
+ t ½ - dài nhất với ramipril (8-48 giờ)
+ ACEI với thời gian tác dụng> 24 giờ: enalapril, lisinopril, ramipril và perindopril
- Captopril là chỉ có ACEI để vượt qua hàng rào máu não nhưng ý nghĩa lâm sàng của nó chưa rõ
2 ACEI huyết động học:
- ACEI tác dụng theo nhiều cách:
+ Ngăn chặn việc tạo ra angiotensin II
+ Hữu ích trong các điều kiện mà hệ thống angiotensin renin bị rối loạn chức năng như tăng huyết áp nguyên phát và tăng huyết áp do mạch máu thận
+ Giảm sức cản mạch ngoại vi
+ Giảm HA tâm thu và tâm trương
+ Không ảnh hưởng đến cung lượng tim