Chất ức chế men chuyển ACE Chất ức chế ACE khác nhau về: Cấu trúc hóa học của vị trí hoạt động Hiệu lực SKD t12 Đường thải trừ Phân bố và ái lực với ACE Được sử dụng ở dạng tiền thuốc hay ko. Phân loại: Nhóm 1: chứa nhóm –SH: Captopril Nhóm 2: Tiền thuốc Nhóm 3: Tan trong nước: Lisinopril a. Captopril: Có nhóm –SH gắn vị trí hoạt động Zn2+ Các nghiên cứu in vitro cho thấy nhóm sulfhydryl ngoài ức chế ACE còn có tác dụng quét gốc tự do và tác dụng trên prostaglandin. Nghiên cứu in vivo không tìm thấy nhiều lợi ích. Cơ chế: + Ức chế chuyển angiotensin I sang angiotensin II bằng cách ức chế men chuyển đổi. + Được thiết kế nhóm cacboxyl trên proline và nhóm thiol được giới thiệu để tăng khả năng liên kết với ion kẽm của ACE. b. Lisinopril: Trong lisinopril alanine của enalaprilat được thay thế bằng lysine. Chuỗi phụ lysine tích điện liên kết với Glu 162 cũng như Asp 377 thông qua một phân tử nước bắc cầu. Lisinopril là chất ức chế ACE thế hệ thứ ba (sau captopril và enalapril). Một số đặc tính phân biệt nó với các chất ức chế ACE khác: ưa nước, có thời gian bán hủy dài, thấm mô và không bị chuyển hóa qua gan. 1 N2 S1carboxy3phenylpropyl Llysyl Lproline dihydrat (Privinil, Zestril) Là dẫn xuất lysine của enalaprilat, chất chuyển hóa có hoạt tính của enalapril. Giống như tất cả các chất ức chế ACE, nó là chất ức chế trực tiếp tại vị trí hoạt động của enzyme, với ion kẽm. Tác dụng dược lý tương tự như captopril và enalapril. c. Enalaprilat: Tác dụng phụ của captopril dẫn đến thiết kế của enalaprilat Nhóm carboxylate thay thế nhóm SH liên kết với Zn2 + cũng như Glu 384 và Tyr 523 Nhóm carbonyl gắn với proline tạo thành liên kết H mạnh với hai histidines, 513 và 353 của ông, tương tự như captopril Một oxy nhóm proline carboxylate được liên kết H với Tyr 520, Gln 281 và Lys 511, tương tự như captopril Oxy carbonyl của Ala 354 tạo thành một liên kết H cho nhóm NH mới Các chuỗi bên phenylethyl giới thiệu chiếm một túi kỵ nước lót bằng Phe 512 và Val 518. Là chất ức chế ACE tác dụng kéo dài. Không có tác dụng phụ của phát ban và mất vị như captopril Sự vắng mặt của nhóm thiol trong enalapril maleat có thể giải phóng khỏi những tác dụng phụ này. Chu kỳ bán rã là 11 giờ. d. Benazepril Hydrochloride: Chuyển hóa nhanh sang diacid benazaprilat hoạt động. Không tìm thấy đột biến, mặc dù loại thuốc này qua nhau thai. e. Quinapril Hydrochloride: Là dạng diacid quinaprilate trong cơ thể, hiệu lực mạnh hơn so với captopril và hiệu quả tương đương enalapril. f. Ramipril: Được thủy phân thành ramiprilat, dạng diacid hoạt tính của nó, nhanh hơn enalapril được thủy phân thành dạng diacid hoạt tính. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh từ một liều uống duy nhất đạt được từ 1,5 đến 3 giờ. Ramiprilate hình thành hoàn toàn ức chế hoạt động của ACE trong 12 giờ, với 80% ức chế enzym vẫn được quan sát sau 24 giờ. g. Fosinopril Sodium: Chất ức chế ACE chứa photpho. Là một tiền thuốc, được thủy phân hoàn toàn bằng các enzyme đường ruột và gan chuyển sang dạng diacid fosinoprilat có hoạt tính. h. Trandolapril: Chất ức chế ACE chứa nhóm indole Rất giống với Enalapril với sự khác biệt chính ở các hệ thống dị vòng Trandolapril là dạng tiền thuốc được khử este hóa thành trandolaprilat. Trandolapril Trandolaprilat – dạng chuyển hóa ……………………………………………….mang hoạt tính
Chất ức chế men chuyển ACE * Chất ức chế ACE khác về: - Cấu trúc hóa học vị trí hoạt động - Hiệu lực - SKD - t1/2 - Đường thải trừ - Phân bố lực với ACE - Được sử dụng dạng tiền thuốc hay ko * Phân loại: - Nhóm 1: chứa nhóm –SH: Captopril - Nhóm 2: Tiền thuốc - Nhóm 3: Tan nước: Lisinopril a Captopril: - Có nhóm –SH gắn vị trí hoạt động Zn 2+ - Các nghiên cứu in vitro cho thấy nhóm sulfhydryl ngồi ức chế ACE có tác dụng qt gốc tự tác dụng prostaglandin Nghiên cứu in vivo không tìm thấy nhiều lợi ích - Cơ chế: + Ức chế chuyển angiotensin I sang angiotensin II cách ức chế men chuyển đổi + Được thiết kế nhóm cacboxyl proline nhóm thiol giới thiệu để tăng khả liên kết với ion kẽm ACE b Lisinopril: - Trong lisinopril alanine enalaprilat thay lysine Chuỗi phụ lysine tích điện liên kết với Glu 162 Asp 377 thông qua phân tử nước bắc cầu - Lisinopril chất ức chế ACE hệ thứ ba (sau captopril enalapril) Một số đặc tính phân biệt với chất ức chế ACE khác: ưa nước, có thời gian bán hủy dài, thấm mơ khơng bị chuyển hóa qua gan - 1- [N2- [S-1-carboxy-3-phenylpropyl] -L-lysyl] -L-proline dihydrat (Privinil, Zestril) - Là dẫn xuất lysine enalaprilat, chất chuyển hóa có hoạt tính enalapril - Giống tất chất ức chế ACE, chất ức chế trực tiếp vị trí hoạt động enzyme, với ion kẽm - Tác dụng dược lý tương tự captopril enalapril c Enalaprilat: Tác dụng phụ captopril dẫn đến thiết kế enalaprilat Nhóm carboxylate thay nhóm SH liên kết với Zn2 + Glu 384 Tyr 523 Nhóm carbonyl gắn với proline tạo thành liên kết H mạnh với hai histidines, 513 353 ơng, tương tự captopril Một oxy nhóm proline carboxylate liên kết H với Tyr 520, Gln 281 Lys 511, tương tự captopril Oxy carbonyl Ala 354 tạo thành liên kết H cho nhóm NH Các chuỗi bên phenylethyl giới thiệu chiếm túi kỵ nước lót Phe 512 Val 518 - Là chất ức chế ACE tác dụng kéo dài - Khơng có tác dụng phụ phát ban vị captopril - Sự vắng mặt nhóm thiol enalapril maleat giải phóng khỏi tác dụng phụ - Chu kỳ bán rã 11 d Benazepril Hydrochloride: - Chuyển hóa nhanh sang diacid benazaprilat hoạt động - Khơng tìm thấy đột biến, loại thuốc qua thai e Quinapril Hydrochloride: - Là dạng diacid quinaprilate thể, hiệu lực mạnh so với captopril hiệu tương đương enalapril f Ramipril: - Được thủy phân thành ramiprilat, dạng diacid hoạt tính nó, nhanh enalapril thủy phân thành dạng diacid hoạt tính - Nồng độ đỉnh huyết từ liều uống đạt từ 1,5 đến - Ramiprilate hình thành hoàn toàn ức chế hoạt động ACE 12 giờ, với 80% ức chế enzym quan sát sau 24 g Fosinopril Sodium: - Chất ức chế ACE chứa photpho - Là tiền thuốc, thủy phân hoàn toàn enzyme đường ruột gan chuyển sang dạng diacid fosinoprilat có hoạt tính h Trandolapril: - Chất ức chế ACE chứa nhóm indole - Rất giống với Enalapril với khác biệt hệ thống dị vòng -Trandolapril dạng tiền thuốc khử este hóa thành trandolaprilat Trandolapril Trandolaprilat – dạng chuyển hóa ……………………………………………….mang hoạt tính ... hồn toàn ức chế hoạt động ACE 12 giờ, với 80% ức chế enzym quan sát sau 24 g Fosinopril Sodium: - Chất ức chế ACE chứa photpho - Là tiền thuốc, thủy phân hoàn toàn enzyme đường ruột gan chuyển. .. - Chất ức chế ACE chứa nhóm indole - Rất giống với Enalapril với khác biệt hệ thống dị vòng -Trandolapril dạng tiền thuốc khử este hóa thành trandolaprilat Trandolapril Trandolaprilat – dạng chuyển. .. cho nhóm NH Các chuỗi bên phenylethyl giới thiệu chiếm túi kỵ nước lót Phe 512 Val 518 - Là chất ức chế ACE tác dụng kéo dài - Không có tác dụng phụ phát ban vị captopril - Sự vắng mặt nhóm thiol