MỞ ĐẦU Bắt đầu được biết đến từ năm 1939, hội chứng thực bào máu (hemophagocytic syndrome) là một bệnh cảnh lâm sàng nặng, có tỷ lệ tử vong cao. Bệnh là hậu quả của giảm hoặc mất chức năng của tế bào giết tự nhiên và tế bào lympho T gây độc, đưa đến hoạt hóa hệ miễn dịch mạnh mẽ nhưng không hiệu quả, làm tổn thương tế bào, suy đa cơ quan [85]. Bệnh được ghi nhận ở nhiều nơi trên thế giới. Số trường hợp hội chứng thực bào máu (HCTBM) mới mắc ước tính hàng năm ở Nhật Bản là 1/800.000 người [67]; ở Ý, Thụy Điển, Mỹ từ 1 đến 10 trên 1 triệu trẻ em [99]. Theo tác giả Manuel Ramos-Casals, tỷ lệ tử vong lên đến 41% trong số 1109 trường hợp HCTBM ở người lớn [99]. Nghiên cứu của tác giả Tseng Y.T. [131] ở Đài Loan trong 7 năm (2000-2007) có 96 bệnh nhân người lớn bị hội chứng này, trong đó 30 trường hợp là do nhiễm trùng, tỷ lệ tử vong do nguyên nhân nhiễm trùng chiếm 47%. Ở Việt Nam, một nghiên cứu trên 72 bệnh nhi trong 6 năm cho thấy tỷ lệ tử vong chiếm 54,16% [10]. Bệnh xảy ra ở mọi lứa tuổi; mặc dù vậy, hầu hết các nghiên cứu về hội chứng này được thực hiện ở bệnh nhân trẻ em. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị của Hội mô bào thế giới (Histiocyte Society) trước đây dựa trên kết quả nghiên cứu ở những bệnh nhân dưới 15 tuổi [57], hay gần đây, dựa trên kết quả nghiên cứu ở những bệnh nhân dưới 18 tuổi, chủ yếu mắc HCTBM nguyên phát [56]. HCTBM ở người lớn thường thứ phát sau bệnh nhiễm trùng, bệnh tự miễn hoặc bệnh lý ác tính, trong đó nguyên nhân nhiễm trùng chiếm khoảng 50% các trường hợp [37]. Trong những trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng, HCTBM liên quan đến vi rút Epstein-Barr (EBV) thường gặp nhất và có tiên lượng xấu nhất [85]. Chẩn đoán xác định nhiễm EBV chủ yếu dựa vào xét nghiệm sinh học phân tử; tuy nhiên, xét nghiệm này chỉ được thực hiện ở nước ta trong vài năm gần đây. Do vậy, nồng độ EBV trong máu ban đầu cũng như theo dõi động học của vi rút trong quá trình điều trị giúp ích như thế nào trong chẩn đoán và trị liệu còn nhiều vấn đề cần được tìm hiểu. Tại Việt Nam, hầu hết các nghiên cứu về HCTBM được thực hiện ở các bệnh viện chuyên khoa nhi, trên đối tượng bệnh nhân dưới 15 tuổi [4],[10],[11]. Đối với bệnh nhân người lớn, chẩn đoán và phân bố các nhiễm trùng nói chung hay nhiễm EBV liên quan tới hội chứng này như thế nào vẫn chưa được nghiên cứu nhiều. Về điều trị, HCTBM hiện nay được xử trí dựa chủ yếu vào kết quả nghiên cứu của Hội mô bào thế giới năm 2004 [56]. Theo đó, bên cạnh hồi sức tích cực, điều trị còn bao gồm hóa trị toàn thân nhiều đợt: tấn công, củng cố với các thuốc etoposide, dexamethasone, cyclosporine A và cuối cùng là ghép tủy xương. Tuy nhiên, khuyến cáo trên dựa vào nghiên cứu ở người bệnh dưới 18 tuổi và chủ yếu áp dụng cho HCTBM nguyên phát. Ở người lớn, với HCTBM thứ phát liên quan đến nhiễm trùng, việc điều trị nguyên nhân rất quan trọng. Nhiều tác giả cho rằng chỉ điều trị đặc hiệu nhiễm trùng không đủ để chữa lành bệnh, trừ HCTBM liên quan đến Leishmania được điều trị khỏi với amphotericin B [30],[51]. Một số tác giả khác báo cáo điều trị thành công một số trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng bằng thuốc điều trị đặc hiệu và hồi sức tích cực [94],[127]. Như vậy, đối với HCTBM liên quan đến nhiễm trùng ở bệnh nhân người lớn, ngoài điều trị đặc hiệu, trường hợp nào cần sử dụng hóa trị liệu và kết quả điều trị như thế nào chưa có những khuyến cáo xử lý thích hợp. Bệnh viện Bệnh nhiệt đới là bệnh viện tuyến cuối về lĩnh vực bệnh nhiễm trùng và truyền nhiễm ở các tỉnh thành phía Nam nước ta, thường nhận những bệnh nhân sốt không rõ nguyên nhân chuyển đến từ nhiều cơ sở y tế khác nhau. Trong số những bệnh nhân này, chúng tôi đã gặp nhiều trường hợp HCTBM liên quan đến các loại tác nhân nhiễm trùng khác nhau. Nhiễm trùng nào là nhiễm trùng dẫn đến HCTBM? và kết quả điều trị những trường hợp này như thế nào? là những câu hỏi mà chúng tôi mong muốn trả lời qua thực hiện nghiên cứu này, nhằm đóng góp kinh nghiệm trong chẩn đoán và điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của hội chứng thực bào máu ở bệnh nhân người lớn. 2. Xác định tỷ lệ các tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực bào máu ở người lớn. 3. Phân tích diễn biến và kết quả điều trị bệnh nhân hội chứng thực bào máu người lớn theo tác nhân nhiễm trùng.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ******** LÊ BỬU CHÂU HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁULIÊN QUAN ĐẾN NHIỄM TRÙNG Ở BỆNH NHÂN NGƯỜI LỚN TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP.HỒ CHÍ MINH - Năm 2018 MỞ ĐẦU Bắt đầu biết đến từ năm 1939, hội chứng thực bào máu (hemophagocytic syndrome) bệnh cảnh lâm sàng nặng, có tỷ lệ tử vong cao Bệnh hậu giảm chức tế bào giết tự nhiên tế bào lympho T gây độc, đưa đến hoạt hóa hệ miễn dịch mạnh mẽ khơng hiệu quả, làm tổn thương tế bào, suy đa quan [85] Bệnh ghi nhận nhiều nơi giới Số trường hợp hội chứng thực bào máu (HCTBM) mắc ước tính hàng năm Nhật Bản 1/800.000 người [67]; Ý, Thụy Điển, Mỹ từ đến 10 triệu trẻ em [99] Theo tác giả Manuel Ramos-Casals, tỷ lệ tử vong lên đến 41% số 1109 trường hợp HCTBM người lớn [99] Nghiên cứu tác giả Tseng Y.T [131] Đài Loan năm (2000-2007) có 96 bệnh nhân người lớn bị hội chứng này, 30 trường hợp nhiễm trùng, tỷ lệ tử vong nguyên nhân nhiễm trùng chiếm 47% Ở Việt Nam, nghiên cứu 72 bệnh nhi năm cho thấy tỷ lệ tử vong chiếm 54,16% [10] Bệnh xảy lứa tuổi; vậy, hầu hết nghiên cứu hội chứng thực bệnh nhân trẻ em Hướng dẫn chẩn đoán điều trị Hội mô bào giới (Histiocyte Society) trước dựa kết nghiên cứu bệnh nhân 15 tuổi [57], hay gần đây, dựa kết nghiên cứu bệnh nhân 18 tuổi, chủ yếu mắc HCTBM nguyên phát [56] HCTBM người lớn thường thứ phát sau bệnh nhiễm trùng, bệnh tự miễn bệnh lý ác tính, ngun nhân nhiễm trùng chiếm khoảng 50% trường hợp [37] Trong trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng, HCTBM liên quan đến vi rút Epstein-Barr (EBV) thường gặp có tiên lượng xấu [85] Chẩn đốn xác định nhiễm EBV chủ yếu dựa vào xét nghiệm sinh học phân tử; nhiên, xét nghiệm thực nước ta vài năm gần Do vậy, nồng độ EBV máu ban đầu theo dõi động học vi rút q trình điều trị giúp ích chẩn đốn trị liệu nhiều vấn đề cần tìm hiểu Tại Việt Nam, hầu hết nghiên cứu HCTBM thực bệnh viện chuyên khoa nhi, đối tượng bệnh nhân 15 tuổi [4],[10],[11] Đối với bệnh nhân người lớn, chẩn đốn phân bố nhiễm trùng nói chung hay nhiễm EBV liên quan tới hội chứng chưa nghiên cứu nhiều Về điều trị, HCTBM xử trí dựa chủ yếu vào kết nghiên cứu Hội mô bào giới năm 2004 [56] Theo đó, bên cạnh hồi sức tích cực, điều trị bao gồm hóa trị tồn thân nhiều đợt: công, củng cố với thuốc etoposide, dexamethasone, cyclosporine A cuối ghép tủy xương Tuy nhiên, khuyến cáo dựa vào nghiên cứu người bệnh 18 tuổi chủ yếu áp dụng cho HCTBM nguyên phát Ở người lớn, với HCTBM thứ phát liên quan đến nhiễm trùng, việc điều trị nguyên nhân quan trọng Nhiều tác giả cho điều trị đặc hiệu nhiễm trùng không đủ để chữa lành bệnh, trừ HCTBM liên quan đến Leishmania điều trị khỏi với amphotericin B [30],[51] Một số tác giả khác báo cáo điều trị thành công số trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng thuốc điều trị đặc hiệu hồi sức tích cực [94],[127] Như vậy, HCTBM liên quan đến nhiễm trùng bệnh nhân người lớn, điều trị đặc hiệu, trường hợp cần sử dụng hóa trị liệu kết điều trị chưa có khuyến cáo xử lý thích hợp Bệnh viện Bệnh nhiệt đới bệnh viện tuyến cuối lĩnh vực bệnh nhiễm trùng truyền nhiễm tỉnh thành phía Nam nước ta, thường nhận bệnh nhân sốt không rõ nguyên nhân chuyển đến từ nhiều sở y tế khác Trong số bệnh nhân này, gặp nhiều trường hợp HCTBM liên quan đến loại tác nhân nhiễm trùng khác Nhiễm trùng nhiễm trùng dẫn đến HCTBM? kết điều trị trường hợp nào? câu hỏi mà mong muốn trả lời qua thực nghiên cứu này, nhằm đóng góp kinh nghiệm chẩn đoán điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Mô tả đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng hội chứng thực bào máu bệnh nhân người lớn Xác định tỷ lệ tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực bào máu người lớn Phân tích diễn biến kết điều trị bệnh nhân hội chứng thực bào máu người lớn theo tác nhân nhiễm trùng Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan hội chứng thực bào máu Hội chứng thực bào máu (HCTBM) Scott Robb-Smith đề cập vào năm 1939 với tên gọi bệnh mô bào lưới tủy (histiocytic medullary reticulosis) [109] Các biểu thường gặp gồm sốt, hạch to, giảm dòng tế bào máu tăng sinh mơ bào (histiocyte) tủy xương Năm 1952, Farquhar JW cho thuật ngữ mô tả tổn thương tế bào hạch lympho, chất tổn thương quan thể trình đưa đến tổn thương nên đề nghị đổi tên thành bệnh hệ lưới thực bào máu mang tính chất gia đình (familial haemophagocytic reticulosis) [48] Thuật ngữ "HCTBM liên quan đến nhiễm trùng" sử dụng từ thập niên 70 kỷ XX HCTBM liên quan đến vi rút (virus– associated haemophagocytic syndrome) [103], HCTBM liên quan đến vi khuẩn (bacteria-associated hemophagocytic syndrome) [102] Hiện thuật ngữ "hemophagocytic syndrome" hay "hemophagocytic lymphohistiocytosis" (viết tắt HLH) sử dụng rộng rãi để HCTBM [85] HCTBM tập hợp triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng giảm chức tế bào giết tự nhiên (natural killer T-cells) tế bào T gây độc (cytotoxic T lymphocyte) Trong HCTBM, hệ miễn dịch hoạt hóa q mức khơng hiệu dẫn đến gia tăng nồng độ cytokin máu, gia tăng dội tượng viêm, gây tổn thương tế bào rối loạn chức đa quan Ngồi ra, tăng sinh hoạt hóa đại thực bào với trình thực bào tế bào máu hệ võng nội mơ, gây giảm dòng tế bào máu gan, lách, hạch to [85] 1.1.1 Phân loại hội chứng thực bào máu HCTBM chia làm loại chính: HCTBM ngun phát hay gọi HCTBM rối loạn di truyền (bảng 1.1) HCTBM thứ phát (bảng 1.2) 1.1.1.1 Hội chứng thực bào máu nguyên phát HCTBM nguyên phát chia thành nhóm nhỏ: HCTBM mang tính chất gia đình (familial HLH) HCTBM trẻ thiếu hụt miễn dịch bẩm sinh (bảng 1.1) Đây bệnh di truyền lặn bất thường gen nằm nhiễm sắc thể thường nhiễm sắc thể giới tính X, gặp chủ yếu trẻ tuổi, chiếm tỷ lệ 70-80% [18] Tuy nhiên, có trường hợp bệnh khởi phát trễ hơn, trẻ lớn người lớn [35] Bảng 1.1: Các loại hội chứng thực bào máu nguyên phát Loại HCTBM Gen biến đổi Protein Vị trí đột biến biến đổi nhiễm sắc thể Hội chứng thực bào máu di truyền FHL-1 Không rõ Không rõ 9q21.3-22 FHL-2 PRF1 Perforin 10q21-22 FHL-3 UNC13D Munc13–4 17q25 FHL-4 STX11 Syntaxin11 6q24 FHL-5 STXBP2 (UNC18B) Munc18–2 19p13.2-3 Lyst 1q42.1-q42.2 Hội chứng thiếu hụt miễn dịch Chediak-Higashi syndrome LYST Griscelli syndrome type RAB27A Rab27a 15q21 XLP-1 SH2D1A SAP xq25 XLP-2 BIRC4 XIAP xq25 HPS-2, SCID, ITK XLP: Hội chứng tăng sinh lympho liên kết với nhiễm sắc thể X (X-linked lymphoproliferative syndrome), HPS-2: Hội chứng Hermansky-Pudlak (Hermansky-Pudlak syndrome 2), SCID: Bệnh thiếu hụt miễn dịch tổ hợp trầm trọng (severe combined immunodeficiency), ITK: interleukin-2-inducible T-cell kinase "Nguồn: Janka GE, 2012" [71] 1.1.1.2 Hội chứng thực bào máu thứ phát Bên cạnh HCTBM nguyên phát, trẻ lớn người lớn xuất HCTBM thứ phát sau bệnh nhiễm trùng, bệnh lý ác tính hay bệnh tự miễn Thuật ngữ "thứ phát" gây hiểu nhầm bệnh cảnh riêng biệt thực tế hầu hết trường hợp HCTBM nguyên phát bộc lộ sau nhiễm trùng Các nguyên nhân liên quan đến HCTBM thứ phát trình bày bảng 1.2 Bảng 1.2: Nguyên nhân liên quan đến hội chứng thực bào máu thứ phát HCTBM thứ phát Tác nhân/bệnh liên quan Liên quan đến nhiễm trùng Vi rút: - Nhóm Herpes: Herpes simplex virus, varicella-zoster virus, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, human herpesvirus 6, human herpesvirus - Vi rút khác: HIV, adenovirus, hepatitis viruses, parvovirus, influenza Vi khuẩn: Vi khuẩn sinh mủ, lao, xoắn khuẩn Ký sinh trùng: Sốt rét ký sinh trùng khác Vi nấm: Histoplasma capsulatum, Talaromyces marneffei* số loại vi nấm khác Liên quan đến bệnh lý ác tính - Ung thư hạch - Bệnh bạch cầu Liên quan bệnh tự miễn - Hội chứng hoạt hóa đại thực bào (Macrophage activation syndrome) "Nguồn: Janka GE, 2012" [71] Ghi chú: Talaromyces marneffei có tên cũ Penicillium marneffei HCTBM thứ phát gặp tất lứa tuổi, người trước hồn tồn khỏe mạnh Tác nhân nhiễm trùng kích hoạt hội chứng đa số vi rút, gặp vi khuẩn, đơn bào (protozoa) vi nấm Nhiễm trùng nguyên nhân kích hoạt hầu hết trường hợp HCTBM nguyên phát Ngồi nhiễm trùng, HCTBM thứ phát sau bệnh lý ác tính ung thư hạch sau bệnh lý miễn dịch Một nghiên cứu Mỹ [95] 62 người lớn mắc HCTBM thứ phát đa số có liên quan đến bệnh lý ác tính (52%), nhiễm trùng (34%), rối loạn miễn dịch (8%), số nguyên nhân vô khác (6%) Nghiên cứu khác Pháp cho kết tương tự: bệnh ác tính chiếm 60%, nhiễm trùng chiếm 25% rối loạn miễn dịch chiếm 3% [104] Năm 2014, tác giả Manuel Ramos-Casals cộng tổng kết 2197 trường hợp HCTBM người lớn 37 năm (từ năm 1974 đến năm 2011) nhiều quốc gia giới cho thấy HCTBM liên quan đến nhiễm trùng bệnh lý ác tính chiếm tỷ lệ gần tương đương 50,4% 47,7% [99] HCTBM xảy trước, q trình điều trị bệnh nhiễm trùng mà không rõ yếu tố khởi phát 1.1.2 Sinh bệnh học hội chứng thực bào máu Khởi đầu HCTBM cho khả loại bỏ tác nhân nhiễm trùng người suy giảm miễn dịch [44] Tuy nhiên, mô tả HCTBM người có miễn dịch bình thường bác bỏ giả thuyết Gần dựa vào số đột biến gen phát HCTBM nguyên phát, người ta cho tất dạng HCTBM liên quan đến khiếm khuyết chức tế bào lympho T gây độc tế bào giết tự nhiên Tuy vậy, nhiều điều chưa rõ chế sinh bệnh học HCTBM thứ phát [70] Khi thể khả loại bỏ kháng nguyên kích thích đáp ứng miễn dịch, đáp ứng viêm bị rối loạn, đưa đến tượng tăng cytokin mức gây rối loạn bệnh nhân thực bào máu [53] Đáp ứng miễn dịch bình thường đáp ứng miễn dịch không hiệu đưa đến triệu chứng HCTBM minh họa hình 1.1 Kể từ năm 1999, nhiều tổ hợp gen liên quan đến hoạt động perforin hạt granzyme đề cập đến HCTBM nguyên phát Hoạt động gây + độc tế bào tế bào giết tự nhiên lympho TCD8 qua chế phóng thích hạt chứa lượng lớn chất perforin, granzymes, số protease giống serin gây ly giải tế bào thông qua synap miễn dịch tới tế bào mục tiêu [83] Điều giải thích đặc tính quan trọng bệnh suy giảm chức tế bào tế bào giết tự nhiên tế bào lympho T gây độc Trong HCTBM nguyên phát, nhiều đột biến gen làm cho hoạt động gây độc tế bào tế bào lympho T tế bào giết tự nhiên bị suy giảm, đồng thời làm khả điều chỉnh hoạt động tiết cytokin tế bào Hầu hết đột biến ảnh hưởng đến giảm thành lập hạt bào tương tế bào gây độc giảm khả vận chuyển hạt đến màng tế bào [83] Sự suy giảm thường khơng có triệu chứng hệ thống cytokin bị kích hoạt, tác động dòng thác cytokin tiết mức từ tế bào lympho gây độc, tế bào giết tự nhiên đại thực bào giải thích hầu hết triệu chứng HCTBM (hình 1.2) a Đáp ứng miễn dịch bình thƣờng Kích hoạt (trigger) Hoạt hóa (activation) Trưởng thành b Đáp ứng miễn dịch HCTBM Kích hoạt (trigger) Hoạt hóa (activation) Khơng tiêu hủy tế bào đích Phân cực Bám dính Tế bào gây độc Tăng khơng kiểm sốt tế bào T gây độc tiết Cytokins Khởi động Hòa màng Hoạt hóa q mức đại thực bào Thốt hạt (Perforin, Granzymes) Khe miễn dịch Phản ứng viêm mức Tế bào bị nhiễm trùng Tiêu hủy tế bào đích Triệu chứng HCTBM Loại bỏ kháng nguyên Kết thúc đáp ứng miễn dịch Hình 1.1: Đáp ứng miễn dịch người bình thường bệnh nhân HCTBM (a) Đáp ứng miễn dịch người bình thường; (b) Đáp ứng miễn dịch bệnh nhân HCTBM Perforin granzymes tiết thông qua hạt gây độc tế bào, đưa đến chết tế bào mục tiêu theo chương trình Quá trình hình thành phóng thích hạt gây độc tế bào trải qua nhiều bước: trưởng thành, phân cực, bám dính, khởi động hòa màng "Nguồn: Janka GE, 2012" [71] 87 Nagafuji K, Nonami A, Kumano T, Kikushige Y, Yoshimoto G, Takenaka K, et al (2007), "Perforin gene mutations in adult-onset hemophagocytic lymphohistiocytosis", Haematologica, 92(7), pp.978-981 88 Nakamura I, Nakamura-Uchiyama F, Komiya N, Ohnishi K (2009), "[A case of dengue fever with viral-associated hemophagocytic syndrome]", Kansenshogaku zasshi The Journal of the Japanese Association for Infectious Diseases, 83(1), pp.60-63 89 Nelson ER, Bierman HR, Chulajata R (1966), "Hematologic phagocytosis in postmortem bone marrows of dengue hemorrhagic fever", The American journal of the medical sciences, 252(1), pp.68-74 90 Neşe Y, Işıl Yıldırım, Ebru Arık, Pelin Zorlu, Gönül Tanır (2010), "Hemophagocytic Syndrome Associated with Bacterial Infections", J Pediatr Inf, 4, pp.162-164 91 Ohnishi K, Mitsui K, Komiya N, Iwasaki N, Akashi A, Hamabe Y (2007), "CLINICAL case report: falciparum malaria with hemophagocytic syndrome", Am J Trop Med Hyg, 76(6), pp.1016-1018 92 Oloomi Z, Moayeri H (2006), "Cytomegalovirus infection-associated hemophagocytic syndrome", Archives of Iranian medicine, 9(3), pp.284-287 93 Oto M, Yoshitsugu K, Uneda S, Nagamine M, Yoshida M (2015), "Prognostic Factors and Outcomes of Adult-Onset Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: A Retrospective Analysis of 34 Cases", Hematology reports, 7(5841), pp.48-51 94 Pandey M, Dhingra B, Sharma S, Chandra J, Pemde H, Singh V (2012), "Enteric Fever presenting as secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis", Indian journal of pediatrics, 79(12), pp.1671-1672 95 Parikh SA, Kapoor P, Letendre L, Kumar S, Wolanskyj AP (2014), "Prognostic factors and outcomes of adults with hemophagocytic lymphohistiocytosis", Mayo Clinic proceedings, 89(4), pp.484-492 96 Park KH, Yu HS, Jung SI, Shin DH, Shin JH (2008), "Acute human immunodeficiency virus syndrome presenting with hemophagocytic lymphohistiocytosis", Yonsei medical journal, 49(2), pp.325-328 97 Ramachandran B, Balasubramanian S, Abhishek N, Ravikumar KG, Ramanan AV (2011), "Profile of hemophagocytic lymphohistiocytosis in children in a tertiary care hospital in India", Indian pediatrics, 48(1), pp.31-35 98 Ramanathan M, Duraisamy G (1991), "Haemophagocytosis in dengue haemorrhagic fever: a case report", Annals of the Academy of Medicine, Singapore, 20(6), pp.803-804 99 Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Lopez-Guillermo A, Khamashta MA, Bosch X (2014), "Adult haemophagocytic syndrome", Lancet, 383(9927), pp.15031516 100 Raschke RA, Garcia-Orr R (2011), "Hemophagocytic lymphohistiocytosis: a potentially underrecognized association with systemic inflammatory response syndrome, severe sepsis, and septic shock in adults", Chest, 140(4), pp.933-938 101 Ray S, Kundu S, Saha M, Chakrabarti P (2011), "Hemophagocytic syndrome in classic dengue Fever", Journal of global infectious diseases, 3(4), pp.399401 102 Risdall RJ, Brunning RD, Hernandez JI, Gordon DH (1984), "Bacteriaassociated hemophagocytic syndrome", Cancer, 54(12), pp.2968-2972 103 Risdall RJ, McKenna RW, Nesbit ME, Krivit W, Balfour HH Jr, Simmons RL, et al (1979), "Virus-associated hemophagocytic syndrome: a benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis", Cancer, 44(3), pp.993-1002 104 Riviere S, Galicier L, Coppo P, Marzac C, Aumont C, Lambotte O, et al (2014), "Reactive hemophagocytic syndrome in adults: a retrospective analysis of 162 patients", The American journal of medicine, 127(11), pp.1118-1125 105 Rosado FG, Kim AS (2013), "Hemophagocytic lymphohistiocytosis: an update on diagnosis and pathogenesis", American journal of clinical pathology, 139(6), pp.713-727 106 Roth AR, Basello GM (2003), "Approach to the adult patient with fever of unknown origin", American family physician, 68(11), pp.2223-2228 107 Rueda E, Mendez A, Gonzalez G (2002), "[Hemophagocytic syndrome associated with dengue hemorrhagic fever]", Biomedica: revista del Instituto Nacional de Salud, Sindrome hemofagocitico asociado dengue hemorragico., 22(2), pp.160-166 108 Santos JA, Neves JF, Venancio P, Gouveia C, Varandas L (2015), "Hemophagocytic lymphohistiocytosis secondary to Falciparum malaria in a year-old boy", Annals of hematology, 94(1), pp.161-163 109 Scott Rb, Robb-Smith Aht (1939), "Histiocytic medullary reticulosis", Lancet, 2, pp.194-198 110 Schneider EM, Lorenz I, Muller-Rosenberger M, Steinbach G, Kron M, JankaSchaub GE (2002), "Hemophagocytic lymphohistiocytosis is associated with deficiencies of cellular cytolysis but normal expression of transcripts relevant to killercell-induced apoptosis", Blood, 100(8), pp.2891-2898 111 Schram AM, Campigotto F, Mullally A, Fogerty A, Massarotti E, Neuberg D, et al (2015), "Marked hyperferritinemia does not predict for HLH in the adult population", Blood, 125(10), pp.1548-1552 112 Schram AM, Berliner N (2015), "How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis in the adult patient", Blood, 125(19), pp.2908-2914 113 Schram AM, Comstock P, Campo M, Gorovets D, Mullally A, Bodio K, et al (2016), "Haemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: a multicentre case series over years", British Journal of Haematology, 172(3), pp.412-419 114 Sieni E, Cetica V, Santoro A, Beutel K, Mastrodicasa E, Meeths M, et al (2011), "Genotype-phenotype study of familial haemophagocytic lymphohistiocytosis type 3", Journal of medical genetics, 48(5), pp.343-352 115 Silva Aleksandro Schafer da, et al (2009), "Trypanosoma evansi susceptibility to amphotericin B", Cienc Rural [online], 39(9), pp 2550-2555 116 Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, et al (2016), "The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)", JAMA, 315(8), pp.801-810 117 Singh ZN, Rakheja D, Yadav TP, Shome DK (2005), "Infection-associated haemophagocytosis: the tropical spectrum", Clinical and laboratory haematology, 27(5), pp.312-315 118 Sonavane AD, Sonawane PB, Chandak SV, Rathi PM (2016), "Disseminated Histoplasmosis with Haemophagocytic Lymphohistiocytosis in an Immunocompetent Host", Journal of clinical and diagnostic research: JCDR, 10(3), OD03-5 119 Sonke GS, Ludwig I, van Oosten H, Baars JW, Meijer E, Kater AP, et al (2008), "Poor outcomes of chronic active Epstein-Barr virus infection and hemophagocytic lymphohistiocytosis in non-Japanese adult patients", Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 47(1), pp.105-108 120 Srichaikul T, Punyagupta S, Kanchanapoom T, Chanokovat C, Likittanasombat K, Leelasiri A (2008), "Hemophagocytic syndrome in Dengue hemorrhagic fever with severe multiorgan complications", Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet thangphaet, 91(1), pp.104-109 121 zur Stadt U, Rohr J, Seifert W, Koch F, Grieve S, Pagel J, et al (2009), "Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type (FHL-5) is caused by mutations in Munc18-2 and impaired binding to syntaxin 11", American journal of human genetics, 85(4), pp.482-492 122 Zur Stadt U, Beutel K, Kolberg S (2006), "Mutation spectrum in children with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis: molecular and functional analyses of PRF1, UNC13D, STX11, and RAB27A", Hum Mutat, 27, pp.6268 123 zur Stadt U, Schmidt S, Kasper B, Beutel K, Diler AS, Henter JI, et al (2005), "Linkage of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL) type-4 to chromosome 6q24 and identification of mutations in syntaxin 11", Human molecular genetics, 14(6), pp.827-834 124 Stepp SE, Dufourcq-Lagelouse R, Le Deist F, Bhawan S, Certain S, Mathew PA, et al (1999), "Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis", Science, 286(5446), pp.1957-1959 125 Sullivan J L., Woda B A., Herrod H G., Koh G., Rivara F P., Mulder C (1985), "Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic syndrome: virological and immunopathological studies", Blood, 65(5), pp.1097-1104 126 Sun HY, Chen MY, Fang CT, Hsieh SM, Hung CC, Chang SC (2004), "Hemophagocytic lymphohistiocytosis: an unusual initial presentation of acute HIV infection", Journal of acquired immune deficiency syndromes, 37(4), pp.1539-1540 127 Sung PS, Kim IH, Lee JH, Park JW (2011), "Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (HLH) Associated with Plasmodium vivax Infection: Case Report and Review of the Literature", Chonnam Med J, 47(3), pp.173176 128 Tan LH, Lum LC, Omar SF, Kan FK (2012), "Hemophagocytosis in dengue: comprehensive report of six cases", Journal of clinical virology: the official publication of the Pan American Society for Clinical Virology, 55(1), pp.7982 129 Teramura T, Tabata Y, Yagi T, Morimoto A, Hibi S, Imashuku S (2002), "Quantitative analysis of cell-free Epstein-Barr virus genome copy number in patients with EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis", Leukemia & lymphoma, 43(1), pp.173-179 130 Townsend JL, Shanbhag S, Hancock J, Bowman K, Nijhawan AE (2015), "Histoplasmosis-Induced Hemophagocytic Syndrome: A Case Series and Review of the Literature", Open forum infectious diseases, 2(2), ofv055 131 Tseng YT, Sheng WH, Lin BH, Lin CW, Wang JT, Chen YC, et al (2011), "Causes, clinical symptoms, and outcomes of infectious diseases associated with hemophagocytic lymphohistiocytosis in Taiwanese adults", Journal of microbiology, immunology, and infection = Wei mian yu gan ran za zhi, 44(3), pp.191-197 132 Trizzino A, zur Stadt U, Ueda I, Risma K, Janka G, Ishii E, et al (2008), "Genotype-phenotype study of familial haemophagocytic lymphohistiocytosis due to perforin mutations", Journal of medical genetics, 45(1), pp.15-21 133 Trottestam H, Horne A, Arico M, Egeler RM, Filipovich AH, Gadner H, et al (2011), "Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol", Blood, 118(17), pp.4577-4584 134 Truc P, Buscher P, Cuny G, Gonzatti MI, Jannin J, Joshi P, et al (2013), "Atypical human infections by animal trypanosomes", PLoS neglected tropical diseases, 7(9), e2256 135 Ueda I, Morimoto A, Inaba T, Yagi T, Hibi S, Sugimoto T, et al (2003), "Characteristic perforin gene mutations of haemophagocytic lymphohistiocytosis patients in Japan", British Journal of Haematology, 121(3), pp.503-510 136 Veerakul G, Sanpakit K, Tanphaichitr VS, Mahasandana C, Jirarattanasopa N (2002), "Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis in children: an analysis of etiology and outcome", Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet thangphaet, 85 Suppl 2, S530-541 137 Vijayalakshmi AM, Ganesh VR (2009), "Hemophagocytic syndrome associated with dengue hemorrhagic fever", Indian pediatrics, 46(6), pp.545 138 Vinoth PN, Thomas KA, Selvan SM, Suman DF, Scott JX (2011), "Hemophagocytic syndrome associated with Plasmodium falciparum infection", Indian journal of pathology & microbiology, 54(3), pp.594-596 139 Voskoboinik I, Sutton VR, Ciccone A, House CM, Chia J, Darcy PK, et al (2007), "Perforin activity and immune homeostasis: the common A91V polymorphism in perforin results in both presynaptic and postsynaptic defects in function", Blood, 110(4), pp.1184-1190 140 Voves C, Wuillemin WA, Zeerleder S (2006), "International Society on Thrombosis and Haemostasis score for overt disseminated intravascular coagulation predicts organ dysfunction and fatality in sepsis patients", Blood coagulation & fibrinolysis: an international journal in haemostasis and thrombosis, 17(6), pp.445-451 141 Wada T, Kurokawa T, Toma T, Shibata F, Tone Y, Hashida Y, et al (2007), "Immunophenotypic analysis of Epstein-Barr virus (EBV)-infected CD8(+) T cells in a patient with EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis", European journal of haematology, 79(1), pp.72-75 142 Watanabe H, Hirase N, Goda H, Nishikawa H, Ikuyama S (2012), "Oral lowdose tacrolimus therapy for refractory hemophagocytic syndrome associated with systemic lupus erythematosus", Modern rheumatology, 22(2), pp.284-9 143 Weitzman S (2011), "Approach to hemophagocytic syndromes", Hematology / the Education Program of the American Society of Hematology American Society of Hematology Education Program, 2011, pp.178-83 doi: 10.1182/asheducation-2011.1.178 144 Wheat LJ, Freifeld AG, Kleiman MB, Baddley JW, McKinsey DS, Loyd JE, et al (2007), "Clinical practice guidelines for the management of patients with histoplasmosis: 2007 update by the Infectious Diseases Society of America", Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 45(7), pp.807-825 145 Wong KF, Chan JK, Chan JC, Lim WW, Wong WK (1991), "Dengue virus infection-associated hemophagocytic syndrome", American journal of hematology, 38(4), pp.339-340 146 World Health Organization and the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases (2009), Dengue guidelines for diagnosis,treatment, prevention and control: New edition, URL: http://www.who.int/rpc/guidelines/9789241547871/en/ 147 World Health Organization (2013), "Control and surveillance of human African trypanosomiasis", World Health Organization technical report series, 984, pp.1-237 148 Yamashita N, Kimura H, Morishima T (2005), "Virological aspects of EpsteinBarr virus infections", Acta medica Okayama, 59(6), pp.239-246 149 Yoon HS, Kim HJ, Yoo KH, Sung KW, Koo HH, Kang HJ, et al (2010), "UNC13D is the predominant causative gene with recurrent splicing mutations in Korean patients with familial hemophagocytic lymphohistiocytosis", Haematologica, 95(4), pp.622-626 150 Zhang K, Biroschak J, Glass DN, Thompson SD, Finkel T, Passo MH, et al (2008), "Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis is associated with MUNC13-4 polymorphisms", Arthritis and rheumatism, 58(9), pp.2892-2896 151 Zhang K, Jordan MB, Marsh RA, Johnson JA, Kissell D, Meller J, et al (2011), "Hypomorphic mutations in PRF1, MUNC13-4, and STXBP2 are associated with adult-onset familial HLH", Blood, 118(22), pp.5794-5798 152 Zhizhuo H, Junmei X, Yuelin S, Qiang Q, Chunyan L, Zhengde X, et al (2012), "Screening the PRF1, UNC13D, STX11, SH2D1A, XIAP, and ITK gene mutations in Chinese children with Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis.", Pediatr Blood Cancer, 58(3), pp.410-414 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ******** LÊ BỬU CHÂU HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU LIÊN QUAN ĐẾN NHIỄM TRÙNG Ở BỆNH NHÂN NGƯỜI LỚN TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI NGÀNH: BỆNH TRUYỀN NHIỄM VÀ CÁC BỆNH NHIỆT ĐỚI MÃ SỐ: 62723802 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS NGUYỄN TRẦN CHÍNH TP.HỒ CHÍ MINH - Năm 2018 141 14 11 MỤC LỤC Trang Lời cam đoan i Mục lục ii Danh mục chữ viết tắt iv Danh mục bảng vii Danh mục hình, biểu đồ sơ đồ viii MỞ ĐẦU Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan hội chứng thực bào máu 1.2 Biểu lâm sàng cận lâm sàng hội chứng thực bào máu 13 1.3 Đột biến gen PRF1 UNC13D bệnh nhân hội chứng thực bào máu 15 1.4 Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực bào máu 21 1.5 Điều trị hội chứng thực bào máu liên quan đến nhiễm trùng 34 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40 2.1 Đối tượng nghiên cứu 40 2.2 Phương pháp nghiên cứu 40 2.3 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 55 Chƣơng 3: KẾT QUẢ 57 3.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu 57 3.2 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng hội chứng thực bào máu 59 3.3 Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực bào máu 63 3.4 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kết điều trị hội chứng thực bào máu liên quan đến tác nhân nhiễm trùng 67 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 84 4.1 Nhận xét phương pháp nghiên cứu 84 4.2 Đặc điểm dân số nghiên cứu 85 4.3 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng đến hội chứng thực bào máu 88 4.4 Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến đến hội chứng thực bào máu 94 4.5 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kết điều trị hội chứng thực bào máu liên quan đến tác nhân nhiễm trùng 97 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 121 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục 1: Bảng thu thập số liệu hội chứng thực bào máu Phụ lục 2: Phiếu cung cấp thông tin chấp thuận tham gia nghiên cứu Phụ lục 3: Các trường hợp lâm sàng hình ảnh minh họa Phụ lục 4: Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu Phụ lục 5: Quyết định phê duyệt cho phép thực đề tài DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ∞∞∞∞∞∞ CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT BC : Bạch cầu BN : Bệnh nhân BV BNĐ : Bệnh viện Bệnh nhiệt đới CTM : Công thức máu Hb : Hemoglobin HCTBM : Hội chứng thực bào máu KSTSR : Ký sinh trùng sốt rét TC : Tiểu cầu TP.HCM : Thành phố Hồ Chí Minh CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH AIDS : Acquired immunodeficiency syndrome ALT : Alanine aminotransferase ANA : Antinuclear antibody ARV : Antiretroviral AST : Aspartate aminotransferase cps : copies CT Scan : Computed Tomography Scan CTL : Cytotoxic T lymphocyte DNA : Deoxyribonucleic acid EBV : Epstein-Barr virus EBV-HLH : Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis ELISA : Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay FLH : Familial haemophagocytic lymphohistiocytosis 14 14 44 GGT : Gamma-glutamyl transpeptidase HBV : Hepatitis B virus HCV : Hepatitis C virus HHV : Human herpesvirus HIV : Human immunodeficiency virus HLH : Hemophagocytic lymphohistiocytosis IFN-γ : Interferon-gamma IQR : Interquartile Range MAT : Microscopic agglutination test NK cell : Natural killer cell PCR : Polymerase Chain Reaction SOFA : Sequential [Sepsis-related] Organ Failure Assessment TCD4 + TCD8 TNF-α + : Tế bào lymphô TCD4 + + : Tế bào lymphô TCD8 : Tumor necrosis factor alpha 14 14 55 BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH- VIỆT TIẾNG ANH TIẾNG VIỆT Acquired immunodeficiency syndrome : Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải Antinuclear antibody : Kháng thể kháng nhân Antiretroviral : Thuốc kháng vi rút HIV Copies : Bản Computed Tomography Scan : Chụp cắt lớp điện toán Cytotoxic T lymphocyte : Tế bào lympho T gây độc Epstein-Barr virus Epstein-Barr virus-associated : Vi rút Epstein-Barr : Hội chứng thực bào máu liên quan đến hemophagocytic lymphohistiocytosis vi rút Epstein-Barr Enzyme-Linked ImmunoSorben Assay : Xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết Familial haemophagocytic với enzyme : Bệnh mô bào lympho thực bào máu lymphohistiocytosis mang tính gia đình Hepatitis B virus : Viêm gan vi rút B Hepatitis C virus : Viêm gan vi rút C Human herpesvirus : Vi rút herpes người Human immunodeficiency virus : Vi rút gây suy giảm miễn dịch người Hemophagocytic lymphohistiocytosis : Bệnh mô bào lympho thực bào máu Interquartile Range : Khoảng tứ phân vị Microscopic agglutination test : Xét nghiệm vi ngưng kết Natural killer cell : Tế bào giết tự nhiên Polymerase Chain Reaction Sequential [Sepsis-related] Organ : Phản ứng chuỗi polymerase : Đánh giá suy tạng liên quan đến nhiễm Failure Assessment Tumor necrosis factor alpha khuẩn huyết : Yếu tố hoại tử u α 146 viii 1461 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Các loại hội chứng thực bào máu nguyên phát Bảng 1.2: Nguyên nhân liên quan đến hội chứng thực bào máu thứ phát Bảng 1.3: Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng HCTBM 14 Bảng 1.4: Đột biến gen liên quan đến HCTBM theo tuổi bệnh nhân Bắc Mỹ 16 Bảng 1.5 Phân bố đột biến gen theo chủng tộc bệnh nhân Bắc Mỹ 16 Bảng 1.6: Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến HCTBM 22 Bảng 1.7: Giải thích kết huyết chẩn đốn EBV 26 Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 57 Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo nơi cư ngụ 59 Bảng 3.3: Đặc điểm sốt bệnh nhân HCTBM 60 Bảng 3.4: Đặc điểm Triglyceride, Fibrinogen Ferritin máu 61 Bảng 3.5: Phân bố triệu chứng tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM 62 Bảng 3.6: Phân bố tác nhân nhiễm trùng bệnh nhân HCTBM 63 Bảng 3.7: Nhiễm trùng đa tác nhân bệnh nhân HCTBM 64 Bảng 3.8: Nhiễm trùng kèm tải lượng EBV DNA 66 Bảng 3.9: Các nhiễm trùng kèm bệnh nhân nhiễm EBV 66 Bảng 3.10: Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân EBV-HLH 67 Bảng 3.11: Kết huyết chẩn đoán EBV 68 Bảng 3.12: Đột biến gen PRF1 UNC13D bệnh nhân EBV-HLH 69 Bảng 3.13: Kết điều trị trường hợp đột biến c.10C>T exon gen PRF1 70 Bảng 3.14: Kết điều trị EBV-HLH 70 Bảng 3.15: Thời điểm liều Etoposide dùng bệnh nhân EBV-HLH 71 Bảng 3.16: Kết điều trị EBV-HLH sau hóa trị tháng 72 Bảng 3.17: Các nhiễm trùng xảy sau hóa trị 73 Bảng 3.18: Nguyên nhân tử vong bệnh nhân EBV-HLH 74 Bảng 3.19: Đặc điểm kết điều trị HCTBM liên quan đến sốt xuất huyết dengue 76 Bảng 3.20: Đặc điểm kết điều trị HCTBM bệnh nhân nhiễm HIV 77 Bảng 3.21: Đặc điểm kết điều trị HCTBM liên quan đến vi khuẩn 78 Bảng 3.22: Đặc điểm kết điều trị HCTBM liên quan đến sốt rét 79 Bảng 3.23: Đặc điểm kết điều trị HCTBM liên quan đến T.evansi 80 Bảng 3.24: Đặc điểm kết điều trị HCTBM liên quan đến H capsulatum 81 Bảng 3.25: Đặc điểm kết điều trị HCTBM liên quan đến sốt ve mò 82 Bảng 3.26: Kết điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng không xác định 83 Bảng 3.27: Tóm tắt kết điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng 83 147 viii 1471 DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ Danh mục hình Hình 1.1: Đáp ứng miễn dịch người bình thường bệnh nhân HCTBM Hình 1.2: Cơ chế bệnh học hội chứng thực bào máu 10 Hình 1.3: Kiểu đột biến 1090-1091delCT gen perforin bệnh nhân HCTBM 17 Hình 1.4: Các chế gây hội chứng thực bào máu 20 Hình 1.5: Điều trị hội chứng thực bào máu liên quan đến EBV 29 Danh mục biểu đồ Biểu đồ 1.1: Đường biểu diễn thay đổi nồng độ kháng thể sau nhiễm EBV 25 Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới tính 58 Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ triệu chứng lâm sàng HCTBM 59 Biểu đồ 3.3: Công thức máu lúc nhập viện lúc chẩn đoán HCTBM 60 Biểu đồ 3.4: Số tiêu chí thỏa chẩn đoán hội chứng thực bào máu 62 Biểu đồ 3.5: Tải lượng EBV nhóm có khơng nhiễm trùng kèm 64 Biểu đồ 3.6: Diện tích đường cong tải lượng EBV DNA chẩn đoán nhiễm trùng kèm bệnh nhân nhiễm EBV 66 Biểu đồ 3.7: Đột biến c.10C>T exon gen PRF1 69 Biểu đồ 3.8: Diễn tiến sốt sau hóa trị theo phác đồ HLH-2004 71 Biểu đồ 3.9: Diễn biến sống bệnh nhân EBV-HLH có hóa trị 72 Biểu đồ 3.10: Đường cong Kaplan–Meier ước tính tỷ lệ sống sót bệnh nhân EBV-HLH có hóa trị đến thời điểm 24 tuần 73 Biểu đồ 3.11: Thay đổi tải lượng EBV sau điều trị theo phác đồ HLH-2004 74 Biểu đồ 3.12: Diễn biến tải lượng EBV sau hóa trị Acyclovir bệnh nhân 75 Biểu đồ 3.13: Diễn biến EBV trường hợp tạm ổn định sau tháng 76 Danh mục sơ đồ Sơ đồ 1.1 Điều trị hội chứng thực bào máu theo nghiên cứu HLH-94 36 Sơ đồ 1.2 Điều trị hội chứng thực bào máu theo nghiên cứu HLH-2004 36 Sơ đồ 1.3: Chỉ định ghép tủy HCTBM 38 Sơ đồ 2.1: Các bước khảo sát chẩn đoán điều trị HCTBM 51 Sơ đồ 3.1: Đặc điểm tủy đồ bệnh nhân HCTBM 61 Sơ đồ 4.1: Lưu đồ đề nghị cách tiếp cận xử trí HCTBM người lớn 119 ... người lớn Xác định tỷ lệ tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực bào máu người lớn Phân tích diễn biến kết điều trị bệnh nhân hội chứng thực bào máu người lớn theo tác nhân nhiễm trùng. .. nhân liên quan đến HCTBM thứ phát trình b y bảng 1.2 Bảng 1.2: Nguyên nhân liên quan đến hội chứng thực bào máu thứ phát HCTBM thứ phát Tác nhân /bệnh liên quan Liên quan đến nhiễm trùng Vi rút:... khuyến cáo xử lý thích hợp Bệnh viện Bệnh nhiệt đới bệnh viện tuyến cuối lĩnh vực bệnh nhiễm trùng truyền nhiễm tỉnh thành phía Nam nước ta, thường nhận bệnh nhân sốt không rõ nguyên nhân chuyển