TỔNG HỢP DẪN XUẤT BENZIMIDAZOLE BẰNG PHƯƠNG PHÁP VI SÓNG

Trong nghiên cứu này, phương pháp một giai đoạn hiệu quả tổng hợp dẫn xuất benzimidazole đã được thực hiện thành công bao gồm phản ứng khử o-nitroaniline mang một nhóm thế bởi tác nhân k

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

CẦN THƠ-2015



TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

CẦN THƠ-2015

Trường Đại Học Cần Thơ Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam

NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN

Cán bộ hướng dẫn: PGS.TS Bùi Thị Bửu Huê

Tên đề tài: Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole bằng phương pháp vi sóng Sinh viên thực hiện: Trần Tường Thao MSSV: B1203505

Lớp: Hóa dược 1 Khóa: 38 Nội dung nhận xét:

Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp:

………

………

Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:

Đánh giá nội dung thực hiện đề tài:

………

… … ……… Những vấn đề còn hạn chế:

………

… ……… Nhận xét đối với sinh viên thực hiện đề tài:

………

… ……… Kết luận, đề nghị và điểm:

Trường Đại Học Cần Thơ Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam

Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:

Đánh giá nội dung thực hiện đề tài:

………

… ……… Những vấn đề còn hạn chế:

………

… ……… Nhận xét đối với sinh viên thực hiện đề tài:

………

… ……… Kết luận, đề nghị và điểm:

………

… ………

Cần Thơ, ngày tháng năm 2015

Cán bộ chấm phản biện

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN Năm học 2014-2015

ĐỀ TÀI: “TỔNG HỢP DẪN XUẤT BENZIMIDAZOLE

BẰNG PHƯƠNG PHÁP VI SÓNG”

LỜI CAM ĐOAN

Cần Thơ, ngày tháng năm 2015 Trần Tường Thao Luận văn tốt nghiệp đại học Chuyên ngành: Hóa Dược Đã bảo vệ và được duyệt Hiệu trưởng: ………

Trưởng Khoa: ………

Trưởng Chuyên ngành Cán bộ hướng dẫn

PGS TS Bùi Thị Bửu Huê

LỜI CẢM ƠN

Trải qua quá trình thực hiện nghiên cứu đề tài luận văn đã tạo cho tôi cơ hội tiếp xúc, kiểm nghiệm lại những kiến thức quý báu mà tôi đã học được từ thầy cô trên giảng đường cũng như học hỏi thêm nhiều điều hay giúp tôi có thêm kiến thức, kinh nghiệm và kỹ năng bổ ích cho việc học tập và làm việc sau này Qua đây tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến:

PGS.TS Bùi Thị Bửu Huê Cô đã ân cần, tỉ mỉ dạy cho tôi từ những kỹ năng thực hành cơ bản nhất đến kiến thức sâu rộng, tạo mọi điều kiện tốt nhất để giúp

đỡ tôi khi tôi gặp khó khăn Cô là người thầy mẫu mực mà tôi luôn kính trọng và tấm gương khoa học để tôi noi theo Tất cả là nguồn động viên lớn lao để tôi có thể hoàn thành luận văn này

Các Thầy, Cô – Bộ môn Hóa, Khoa Khoa học Tự nhiên đã tận tình giảng dạy những kiến thức chuyên ngành quý báu, truyền cho tôi nhiều kĩ năng trong công việc và góp phần định hướng nghề nghiệp sau này

Các anh chị, bạn bè ở phòng thí nghiệm Hóa Sinh 2, Bộ môn Hóa học, Khoa Khoa học Tự Nhiên đã đồng hành và chia sẻ kinh nghiệm với tôi trong thời gian tôi thực hiện luận văn

Các bạn lớp Hóa dược K38 Cảm ơn các bạn vì đã đồng hành, chia sẻ, giúp

đỡ lẫn nhau trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài, mang lại nhiều niềm vui trong suốt những ngày cùng làm luận văn

Sau cùng, tôi xin vô cùng cảm ơn gia đình, người thân đã cổ vũ, động viên tôi, luôn là chỗ dựa tinh thần vững chắc để tôi có thể an tâm hoàn thành chương trình Đại học

Chân thành cảm ơn!

TRẦN TƯỜNG THAO

ABSTRACT

Benzimidazole containing structures have been known to possess wide range

of biological properties such as antimicrobial, antifungal, tumor and hypertensive activities In this research, an efficient one step method for the synthesis of benzimidazole derivatives has been successfully developed via the

anti-Na2S2O4 reduction of substituted o-nitroaniline in the presence of an aldehyde

under microwave irradiation conditions Two N-propylbenzimidazole (3A-B) and two N-benzylbenzimidazole (3C-D) derivatives have been prepared in 44.0% to

69.0% yield at 120 0C for 10 minutes Only trace of the products could be detected

at the same temperature under classical conditions even for more than two hours The structures of the formed products were fully confirmed by MS, IR,1H-NMR and 13C-NMR spectra

Keywords: Benzimidazole, microwave assisted synthesis

TÓM TẮT

Các cấu trúc chứa khung benzimidazole được biết có nhiều hoạt tính sinh học

như hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ung thư cũng như hoạt tính giảm

huyết áp Trong nghiên cứu này, phương pháp một giai đoạn hiệu quả tổng hợp dẫn

xuất benzimidazole đã được thực hiện thành công bao gồm phản ứng khử

o-nitroaniline mang một nhóm thế bởi tác nhân khử Na2S2O4 trong sự hiện diện

của một aldehyde dưới sự hỗ trợ của vi sóng Hai dẫn xuất N-propylbenzimidazole

(3A-B) và hai dẫn xuất N-benzylbenzimidazole (3C-D) đã được tổng hợp với hiệu

suất từ 44.0% đến 69.0% khi thực hiện chiếu vi sóng ở 120 0C trong thời gian 10

phút Trong cùng điều kiện nhiệt độ nhưng bằng phương pháp cổ điển chỉ thu được

lượng vết sản phẩm dù thời gian phản ứng được kéo dài hơn hai giờ Cấu trúc của

các sản phẩm được xác định đầy đủ dựa trên các dữ liệu phổ MS, IR, 1H-NMR

và 13C-NMR

Từ khóa: Benzimidazole, tổng hợp bằng vi sóng

TRANG CAM KẾT KẾT QUẢ

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của bản thân, các công việc được trình bày trong luận văn là do tôi thực hiện, kết quả thu được trong quá trình nghiên cứu là trung thực và chưa được ai công bố

Cần Thơ, ngày tháng năm 2015

Sinh viên cam kết

Trần Tường Thao

MỤC LỤC

Trang

ABSTRACT i

TÓM TẮT ii

TRANG CAM KẾT KẾT QUẢ iii

MỤC LỤC iv

DANH MỤC BẢNG vi

DANH MỤC HÌNH vii

DANH MỤC SƠ ĐỒ viii

DANH MỤC PHỤ LỤC ix

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT xi

CHƯƠNG 1: MỞ ĐẦU 1

1.1 Lý do chọn đề tài 1

1.2 Đối tượng và phạm vi nghiên cứu 2

1.3 Ý nghĩa khoa học và thực tiễn 2

CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN 3

2.1 Dẫn xuất benzimidazole 3

2.1.1 Giới thiệu về benzimidazole 3

2.1.2 Các công trình nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất benzimidazole 5

2.1.3 Một số dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học 7

2.2 Các phản ứng được sử dụng trong nghiên cứu 9

2.2.1 Phản ứng tổng hợp benzimidazole 9

2.2.2 Phương pháp vi sóng 12

CHƯƠNG 3: NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14

3.1 Nội dung nghiên cứu 14

3.1.1 Mục tiêu nghiên cứu 14

3.1.2 Nội dung nghiên cứu 14

3.2 Phương pháp nghiên cứu 16

CHƯƠNG 4: THỰC NGHIỆM 17

4.1 Phương tiện nghiên cứu 17

4.1.1 Hoá chất 17

4.1.3 Tinh chế một số dung môi 18

4.2 Tổng hợp N-alkyl-o-nitroaniline 18

4.2.1 Tổng hợp 2-nitro-N-propyl-4-(trifluoromethyl)aniline 18

4.2.2 Tổng hợp N-benzyl-2-nitro-4-(trifluoromethyl)aniline 18

4.3 Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole 19

4.3.1 Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole 19

4.3.2 Dữ liệu phổ của các dẫn xuất benzimidazole 20

Chương 5: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 23

5.1 Tổng hợp 1-propyl-2-(pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-benzimidazole (3A) 24

5.2 Tổng hợp 1-propyl-2-(1H-pyrrol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-benzimidazole (3B) 27

5.3 Tổng hợp 1-benzyl-2-(pyridin-4-yl)-5-(triflouromethyl)-1H-benzo[d]imidazole (3C) 31

5.4 Tổng hợp 1-benzyl-2-(1H-pyrrol-2-yl)-5-(triflouromethyl)-1H-benzimidazole (3D) 35

Chương 6: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 40

6.1 Kết luận 40

6.2 Kiến nghị 40

TÀI LIỆU THAM KHẢO 41 PHỤ LỤC PL1

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1: Một số dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học 7

Bảng 3.1:Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole 14

Bảng 4.1: Kết quả thí nghiệm tổng hợp các dẫn xuất của benzimidazole 19

Bảng 4.2: Hiệu suất và đặc tính của mỗi sản phẩm 20

Bảng 5.1: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm (3A) 25

Bảng 5.2: Dữ liệu Phổ 13C-NMR và phổ DEPT của sản phẩm (3A) 26

Bảng 5.3: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm (3B) 29

Bảng 5.4: Dữ liệu Phổ 13C-NMR và phổ DEPT của sản phẩm (3B) 30

Bảng 5.5: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm (3C) 33

Bảng 5.6: Dữ liệu Phổ 13C-NMR và phổ DEPT của sản phẩm (3C) 34

Bảng 5.7: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm (3D) 37

Bảng 5.8: Dữ liệu Phổ 13C-NMR và phổ DEPT của sản phẩm (3D) 38

DANH MỤC HÌNH

Hình 2.1: Cấu trúc của imidazole và benzimidazole 3

Hình 5.1: Sắc ký bản mỏng tổng hợp (3A) 24

Hình 5.2: Sản phẩm tổng hợp (3A) 25

Hình 5.3: Sắc ký bản mỏng tổng hợp (3B) 29

Hình 5.4: Sản phẩm tổng hợp (3B) 29

Hình 5.5: Sắc ký bản mỏng tổng hợp (3C) 32

Hình 5.6: Sản phẩm tổng hợp (3C) 33

Hình 5.7: Sắc ký bản mỏng tổng hợp (3D) 36

Hình 5.8: Sản phẩm tổng hợp (3D) 37

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1: Quy trình tổng hợp benzimidazole 2

Sơ đồ 2.1: Sự hỗ tương hóa cấu trúc benzimidazole 3

Sơ đồ 2.2: Sự khác biệt trong quá trình alkyl hóa N-hydroxy benzimidazole 4

Sơ đồ 2.3: Tính acid và base của phân tử benzimidazole 4

Sơ đồ 2.4: Tổng hợp 2,5 (hoặc 2,6)-dimethyl benzimidazole từ acetanilide 5

Sơ đồ 2.5: Tổng hợp 2,5 (hoặc 2,6)-dimethyl benzimidazole từ diamine 5

Sơ đồ 2.6: Tổng hợp các dẫn xuất carboxylic benzimidazole 6

Sơ đồ 2.7: Tổng hợp dẫn xuất 2-aryl-1H-benzimidazole 6

Sơ đồ 2.8: Tổng hợp dẫn xuất 5- nitrobenzimidazole 6

Sơ đồ 2.9: Tổng hợp dẫn xuất nitrobenzimidazole với sự hỗ trợ của vi sóng 7

Sơ đồ 2.10: Sự hình thành benzimidazole từ aldehyde 9

Sơ đồ 2.11: Cơ chế phản ứng ngưng tụ aldehyde 10

Sơ đồ 2.12: Cơ chế phản ứng của dẫn xuất aryl quinoxaline 10

Sơ đồ 2.13: Cơ chế phản ứng tổng hợp benzimidazole với tác nhân phản ứng Na2S2O5 11

Sơ đồ 2.14: Tổng hợp benzimidazole từ o-nitroaniline và aldehyde 11

Sơ đồ 3.1 Tổng hợp các dẫn xuất N-alkylbenzimidazole 15

Sơ đồ 5.1: Cơ chế phản ứng tổng hợp N-alkylbenzimidazole 23

Sơ đồ 5.2: Phản ứng tổng hợp (3A) 24

Sơ đồ 5.3: Phản ứng tổng hợp (3B) 27

Sơ đồ 5.4: Phản ứng tổng hợp (3C) 31

Sơ đồ 5.5: Phản ứng tổng hợp (3D) 35

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT



13C-NMR Carbon (13) Nuclear Magnetic Resonance

DEPT Detortionless Enhancement by Polarization Transfer

1H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance

CHƯƠNG 1

MỞ ĐẦU 1.1 Lý do chọn đề tài

Ngày nay, khi khoa học kỹ thuật phát triển thì đời sống con người ngày càng được nâng cao về vật chất, tinh thần cũng như các hoạt động khác Tuy nhiên, sự phát triển của các ngành công nghiệp ít nhiều đã ảnh hưởng đến nguồn nước, nguồn không khí Ngoài ra việc sử dụng các chất tạo màu, tạo mùi, chất tăng trọng, tăng thịt, chất làm tăng năng suất thu hoạch sản phẩm đã dẫn đến việc xuất hiện nhiều loại bệnh nguy hiểm mới

Để đáp ứng nhu cầu phát triển của xã hội loài người, nhằm làm giảm sự ô nhiễm nguồn nước, nguồn không khí, có rất nhiều nghiên cứu khoa học trên nhiều lĩnh vực đã được thực hiện Trong lĩnh vực y học, các nhà hóa học và dược học đã không ngừng tìm tòi, nghiên cứu ra những hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao nhằm khắc phục những bệnh nguy hiểm và nhất là bệnh ung thư Đã có hàng nghìn báo cáo khoa học với hàng nghìn hợp chất có cấu trúc được kiểm chứng là có hoạt tính sinh học Theo nghiên cứu, các hợp chất dị vòng chứa N (nitrogen) được quan tâm nhất bởi chúng thường có hoạt tính sinh học cao Một trong các hợp chất đó là dẫn xuất benzimidazole

Benzimidazole là khung sườn cơ bản của nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học Các công trình nghiên cứu cho thấy các dẫn xuất benzimidazole có tác dụng chống khối u, giảm huyết áp, kháng virus kháng nấm, kháng ung thư, chống dị ứng [1-3]

Có nhiều cách khác nhau để tổng hợp nên cấu trúc nhân benzimidazole mà phổ biến nhất là đi từ các dẫn xuất của 1,2-phenylenediamine cho tác dụng với acid carboxylic[4], acid chloride[5], ketone[6] trong đó phương pháp sử dụng aldehyde là phổ biến nhất[7] Ngoài ra, cấu trúc benzimidazole cũng đã được tổng hợp thành

công khi đi từ dẫn xuất thế o-bromo hay o-nitroaniline và aldehyde hoặc ketone thông qua cơ chế khử-đóng vòng in situ[8] Tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào đi từ

dẫn xuất thế N-alkyl-o-nitroaniline, vì thế nghiên cứu này được thực hiện nhằm

làm đa dạng hóa phương pháp tổng hợp benzimidazole và đặc biệt là các dẫn xuất

thế N-benzimidazole

1.2 Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

Từ tác chất N-alkyl-o-nitroaniline qua một bước tổng hợp là phản ứng phản

ứng khử-đóng vòng in situ bằng Na2S2O4 có sự hỗ trợ vi sóng Hai dẫn xuất

N-propylbenzimidazole (3A-B) và hai dẫn xuất N-benzylbenzimidazole (3C-D) đã

được tổng hợp thành công (Sơ đồ 1.1)

Sơ đồ 1.1: Quy trình tổng hợp benzimidazole

1.3 Ý nghĩa khoa học và thực tiễn

Đề tài góp phần nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole mới nhằm

hướng tới hợp chất có các hoạt tính sinh học tiềm năng, đặc biệt là kháng ung thư

và kháng virus Ngoài ra, đề tài cũng ứng dụng và phát triển phương pháp hiện đại

trong tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole

CHƯƠNG 2 TỔNG QUAN 2.1 Dẫn xuất benzimidazole

2.1.1 Giới thiệu về benzimidazole

Benzimidazole là hợp chất hai vòng cấu thành từ dị vòng imidazole và vòng benzene tại vị trí 4 và 5 trên vòng imidazole Benzimidazole cũng được gọi là benziminazole hay 1,3-benzodiazole Benzimidazole vừa có tính acid vừa có tính base Sự hiện diện của nhóm -NH- và nitrogen ta ̣i vi ̣ trí 3 làm benzimidazole có tính acid và tính base yếu

Hình 2.1: Cấu trúc của imidazole và benzimidazole Nguyên tử H (hydrogen) có thể chuyển đổi nhanh chóng giữa hai nguyên tử nitrogen ở vị trí 1 và 3 (Sơ đồ 2.1)

Sơ đồ 2.1: Sự hỗ tương hóa cấu trúc benzimidazole Quá trình hỗ tương hóa cấu trúc benzimidazole liên quan đến hai hay nhiều phân tử benzimidazole hoặc thông qua tương tác với các dung môi phân cực có khả năng tạo liên kết hydro Điều đó dẫn đến vị trí 5, 6 và bất kì nhóm thế tại hai vị trí này có sự tương đồng về mặt hóa học Sự chuyển vị sẽ bị loại bỏ khi nhóm -NH- thay bằng -NR- (R = alkyl) và khi đó sẽ tạo ra các hợp chất không tương đồng hay đồng phân đặc trưng có thể cô lập

Các dung dịch acid N-oxide và N-hydroxybenzimidazolium có quang phổ cực

tím đồng nhất, đây là một bằng chứng cho thấy đã xảy quá trình proton hóa N-oxide

tạo ra cation N-hydroxybenzimidazolium Thông qua phản ứng N-oxide

benzimidazole với alkyl halide hay ester sulfonate có thể thu được N-alkoxy

benzimidazole hoặc muối N-alkoxybenzimidazolium Và sự alkyl hóa chủ yếu xảy

ra tại oxygen kèm theo sự hình thành muối dialkyl

Sơ đồ 2.2: Sự khác biệt trong quá trình alkyl hóa N-hydroxy benzimidazole

Khi thêm sodium amide (NaNH2) vào dung dịch benzimidazole trong

ammonia (NH3) sẽ tạo thành muối kim loại của benzimidazole Điều này cho thấy

đặc tính acid giả của benzimidazole và nhiều dẫn xuất của nó

Một số base không có khả năng phản ứng với benzimidazole Mặt khác sự

hiện diện của các nhóm rút điện tử luôn làm tăng tính acid của benzimidazole Ví

dụ, các nitrobenzimidazole là acid đủ mạnh để hòa tan trong sodium carbonate hay

dung dịch ammonia

Đồng thời, benzimidazole cũng có đặc trưng của hợp chất base và có khả năng

tạo muối với acid Các tính chất cơ bản này là do khả năng nhận một proton của nitrogen[9]

Sơ đồ 2.3: Tính acid và base của phân tử benzimidazole

Benzimidazole có pKa = 5.4 Giá trị này cho thấy benzimidazole là một base

yếu hơn đáng kể so với imidazole có pKa = 6.9 Sự kết hợp giữa dị vòng imidazole

và vòng benzene làm giảm tính base Vòng benzene mở rộng quá trình cộng hưởng

trong cấu trúc qua đó nâng cao sự ổn định hóa học của phân tử và làm giảm ái lực

của nó với proton Do đó, liên hợp từ vòng benzene làm tăng tính acid, giảm tính base

2.1.2 Các công trình nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất benzimidazole

Năm 1872, Hoebrecker là người đầu tiên tổng hợp benzimidazole

Hoebrecker đã tổng hợp thành công 2,5-dimethylbenzimidazole qua 2 bước khử và

dehydrate hóa 2-nitro-4-methylacetanilide[10]

Sơ đồ 2.4: Tổng hợp 2,5 (hoặc 2,6)-dimethyl benzimidazole từ acetanilide

Một vài năm sau, Ladenburg cũng đã tổng hợp thành công 2,5-

dimethylbenzimidazole bằng cách đun hoàn lưu 3,4-diaminotoluene với acid acetic[11]

Sơ đồ 2.5: Tổng hợp 2,5 (hoặc 2,6)-dimethyl benzimidazole từ diamine

Sau nghiên cứu phát hiện nhóm 5,6-dimethylbenzimidazole là một phần trong cấu trúc của vitamin B12, dẫn xuất benzimidazole trở thành trọng tâm nghiên cứu của các nhà Hóa dược Nhiều dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính cao được tổng hợp và phát triển thành thuốc

Năm 2008, Ageel Ahmad Khan tổng hợp nhiều dẫn xuất carboxylic benzimidazole bằng Na2S2O5[12] Nghiên cứu cũng chứng minh tính hiệu quả của

tác nhân phản ứng Na2S2O5 Từ đây, quá trình tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole

từ diamine mang nhóm thế giảm hoạt trở nên dễ dàng và hiệu suất phản ứng được cải thiện đáng kể

Sơ đồ 2.6: Tổng hợp các dẫn xuất carboxylic benzimidazole

Năm 2009, Simón E López tổng hợp dẫn xuất 2-aryl-1H-benzimidazole sử

dụng xúc tác hydrogen sulfite[13]

Sơ đồ 2.7: Tổng hợp dẫn xuất 2-aryl-1H-benzimidazole

Năm 2012, Radhika H Datani, Suvarna G Kini và Muhammad Mubeen tổng hợp các dẫn xuất 5-nitrobenzimidazole từ aldehyde và diamine[14]

Sơ đồ 2.8: Tổng hợp dẫn xuất 5- nitrobenzimidazole

Năm 2013, Bahittin Kahveci và cộng sự đã tổng hợp nitrobenzimidazole bằng

phản ứng của iminoester hydrochloride và 4-nitro-o-phenylene diamine với sự hỗ

trợ của vi sóng[15]

Sơ đồ 2.9: Tổng hợp dẫn xuất nitrobenzimidazole với sự hỗ trợ của vi sóng

2.1.3 Một số dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học

Benzimidazole và các dẫn xuất của nó có khả năng tương tác với DNA trong các rãnh nhỏ Ngoài ra, đặc tính về điện tử và không gian (pharmacophore) cùng với các nhóm có thuộc tính hóa lí tương đồng (bioisostere) với nucleotide tự nhiên

đã chứng minh hoạt tính sinh học đa dạng của benzimidazole và do đó nhận được

sự quan tâm nghiên cứu đặc biệt của các nhà Hóa dược[16-18] Một số nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất benzimidazole trên thế giới đã được công bố có hoạt tính sinh học được trình bày trong Bảng 2.1

Bảng 2.1: Một số dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học

2-(((3,4-Dimethoxy-5-methylpyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)-5-methoxy-1H-indole

Ức chế bơm proton, trị đau dạ dày[19]

Phản ứng ngưng tụ của aldehyde và o-phenylenediamine có thể tạo ra các sản

phẩm khác nhau Sản phẩm chính thay đổi tùy theo điều kiện phản và cấu trúc của diamine, aldehyde[22,23]

Sơ đồ 2.10: Sự hình thành benzimidazole từ aldehyde

Cơ chế hình thành sản phẩm benzimidazole từ phản ứng ngưng tụ giữa

aldehyde và o-phenylenediamine được trình bày trong Sơ đồ 2.11

Sơ đồ 2.11: Cơ chế phản ứng ngưng tụ aldehyde

Ngoài ra phản ứng ngưng tụ giữa aldehyde và o-phenylenediamine còn tạo

ra sản phẩm là aryl quinoxaline Cơ chế phản ứng này được trình bày trong

Sơ đồ 2.12

Sơ đồ 2.12: Cơ chế phản ứng của dẫn xuất aryl quinoxaline

Trong phương pháp sử dụng tác nhân phản ứng Na2S2O5, các aldehyde phản

ứng với Na2S2O5 tạo ra sản phẩm cộng Sau đó diamine cho phản ứng với sản phẩm

cộng trong DMF ở nhiệt độ cao tạo thành benzimidazole Hiệu suất của phản ứng (60-90%)

Sơ đồ 2.13: Cơ chế phản ứng tổng hợp benzimidazole với

tác nhân phản ứng Na2S2O5

Đặc biệt, o-nitroaniline cũng có thể phản ứng với aldehyde thông qua tác nhân

phản ứng Na2S2O4 tạo thành benzimidazole với hiệu suất rất tốt[8] (Sơ đồ 2.14)

Sơ đồ 2.14: Tổng hợp benzimidazole từ o-nitroaniline và aldehyde

2.2.2 Phương pháp vi sóng

2.2.2.1 Đại cương

Vi sóng (micro-onde, microwave) là sóng điện từ lan truyền với vận tốc ánh

sáng Sóng điện từ này được đặc trưng bởi:

Tần số f, tính bằng Hetz (Hz = cycles/s), là chu kỳ của trường điện từ trong

một giây, nằm giữa 300 MHz và 30 GHz

Vận tốc c là 300,000 km/giây

Độ dài sóng  (cm) là đoạn đường đi của vi sóng trong một chu kỳ, liên hệ

với tần số theo công thức  = c/f

Hầu hết các lò vi sóng gia dụng đều sử dụng tần số 2450 MHz, ở tần số này

 = 12.24 cm

2.2.2.2 Hiện tượng làm nóng vật chất bởi vi sóng

Vi sóng có đặc tính là có thể đi xuyên qua được không khí, gốm sứ, thủy tinh,

polime và phản xạ trên bề mặt các kim loại Độ xuyên thấu tỉ lệ nghịch với tần số,

khi tần số tăng lên thì độ xuyên thấu của vi sóng giảm Đối với một vật chất có độ

ẩm 50% với tần số 2450 MHz có độ xuyên là 10 cm Ngoài ra, vi sóng có thể lan

truyền trong chân không, trong điều kiện áp suất cao, …

Năng lượng của vi sóng rất yếu, không quá 10-6 eV, trong khi năng lượng của

một nối cộng hóa trị là 5 eV, do đó bức xạ vi sóng không phải là một bức xạ ion hóa

Có một số công trình đã khẳng định được tính vô hại của vi sóng đối với sinh

vật Chẳng hạn, khi nghiên cứu sự phát triển của enzym trong điều kiện vi sóng,

người ta nhận thấy rằng ảnh hưởng của vi sóng rất giống ảnh hưởng của các cách

gia nhiệt thông thường

Vi sóng cung cấp một kiểu đun nóng không dùng sự truyền nhiệt thông

thường Với kiểu đun nóng bình thường, sức nóng đi từ bề mặt của vật chất lần vào

bên trong, còn trong trường hợp sử dụng vi sóng, vi sóng xuyên thấu vật chất và

làm nóng vật chất ngay từ bên trong Vi sóng tăng hoạt những phân tử phân cực,

đặc biệt là nước Nước bị đun nóng do hấp thu vi sóng bốc hơi tạo ra áp suất cao

tại nơi bị tác dụng, đẩy nước đi từ tâm của vật đun ra đến bề mặt của nó

2.2.2.3 Ứng dụng vi sóng trong tổng hợp hữu cơ

Thông thường, các phản ứng hóa học diễn ra trong điều kiện cổ điển có thể kéo dài đến hàng giờ Nhưng ở điều kiện nhiệt độ cao và áp suất cao có thể được thực hiện với các thiết bị vi sóng, những phản ứng hóa học như trên có thể được hoàn thành chỉ trong vài phút Nhờ thời gian phản ứng được rút ngắn, các phản ứng phụ cũng thường ít xảy ra, nhờ đó hiệu suất phản ứng cao hơn và sản phẩm ít nhiễm tạp chất hơn Ngoài ra, các phản ứng có thể được tiến hành như bình thường trong nước hoặc đôi khi không cần sử dụng dung môi Hơn nữa, trong điều kiện nhiệt độ và áp suất cao của thiết bị vi sóng, đôi khi người ta chỉ cần sử dụng một lượng xúc tác rất nhỏ hoặc hoàn toàn không cần sử dụng xúc tác cho các phản ứng Mặc dù vậy thực hiện các loại phản ứng trong máy vi sóng có thể nguy hiểm cho người sử dụng do nhiệt độ sôi của các dung môi đạt được rất nhanh, có thể gây

nổ Phản ứng cần thực hiện trong môt hệ kín (có khả năng chịu được nhiệt độ và

áp suất cao) và chỉ sử dụng một lượng nhỏ tác chất (khoảng 1/10 tổng thể tích bình phản ứng) Tốt nhất là loại bỏ dung môi và tiến hành phản ứng trên các chất mang rắn như đất sét, oxid nhôm hay silica

Tác động của vi sóng:

- Theo môi trường phản ứng: Việc thêm vào một lượng nhỏ dung môi phân cực có thể làm tăng nhanh tốc độ gia nhiệt cho cả hỗn hợp Năng lượng chuyển nhanh giữa các phân tử dung môi phân cực kết hợp với vi sóng sẽ thúc đẩy phản ứng xảy ra nhanh hơn

- Theo cơ chế phản ứng: Tác động của vi sóng được xem xét theo cơ chế phản ứng và đặc biệt là sự thay đổi độ phân cực của hỗn hợp trong suốt quá trình phản ứng Tương tác giữa vi sóng và hỗn hợp phản ứng sẽ tăng cùng với độ phân cực của hệ thống Do đó, tác động tích cực của vi sóng có thể hiệu quả nếu độ phân cực của hỗn hợp tăng trong suốt tiến trình phản ứng

- Theo trạng thái chuyển tiếp: Nếu một phản ứng chỉ cần năng lượng hoạt hoá nhỏ thì trạng thái chuyển tiếp giống với tác chất Kết quả là độ phân cực của phản ứng thay đổi không đáng kể, vi sóng chỉ có tác động yếu đối với những phản ứng này Ngược lại, phản ứng khó xảy ra đòi hỏi năng lượng hoạt hoá cao hơn Trạng thái chuyển tiếp xuất hiện chậm hơn trong tiến trình phản ứng nên tác động của hiệu ứng phân cực được tăng cường đáng kể Tác động vi sóng càng đáng kể khi trạng thái chuyển tiếp xuất hiện càng chậm

CHƯƠNG 3 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 3.1 Nội dung nghiên cứu

3.1.1 Mục tiêu nghiên cứu

Đề tài nhằm áp dụng phương pháp hỗ trợ của máy vi sóng để tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole từ tác chất ban đầu là 4-chloro-3-nitro-trifloride

4

1-Benzyl-2-(1H-pyrrol-2-yl)-5-(triflouromethyl)-1H-benzimidazole (3D)

3.1.2 Nội dung nghiên cứu

Quy trình tổng hợp được tiến hành theo sơ đồ sau:

Sơ đồ 3.1: Tổng hợp các dẫn xuất N-alkylbenzimidazole

Từ tác chất 4-chloro-3-nitro-trifloridedựa trên cơ sở phản ứng thế tổng hợp

được N-alkyl-o-nitroaniline Tiến hành phản ứng ghép vòng chất (1) với aldehyde

(2) bằng phương pháp vi sóng dùng Na2S2O4 làm tác nhân oxi hóa-khử trong dung

môi methanol thu được sản phẩm:

1-Propyl-2-(pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-benzimidazole (3A);

1-Propyl-2-(1H-pyrrol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-benzimidazole (3B);

1-Benzyl-2-(pyridin-4-yl)-5-(triflouromethyl)-1H-benzo[d]imidazole (3C);

1-Benzyl-2-(1H-pyrrol-2-yl)-5-(triflouromethyl)-1H-benzimidazole (3D);

3.2 Phương pháp nghiên cứu

Để thực hiện mục tiêu và nội dung nghiên cứu trên, đề tài đã sử dụng các

phương pháp sau đây:

Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole được thực hiện có sự hỗ trợ

của vi sóng (MW)

Theo dõi tiến trình phản ứng bằng sắc ký bản mỏng (TLC) soi UV ở bước

sóng 254 nm và 365 nm

Tinh chế sản phẩm bằng sắc ký cột silica gel

Xác định cấu trúc sản phẩm bằng các phương pháp phổ nghiệm bao gồm MS,

CHƯƠNG 4 THỰC NGHIỆM 4.1 Phương tiện nghiên cứu

4.1.1 Hoá chất

Hóa chất Merck

 2-Pyrrolcarbaldehyde  Bản mỏng tráng sẵn silica

gel 60F254 độ dày 0,2 mm

 4-Pyridinecarbaldehyde  Silica gel

 Benzylamine  Sodium hydrosulfite

 N-Propylamine  Sodium metabisulfite

 4-Chloro-3-nitro trifloride  Methanol

Hóa chất Trung Quốc

 n-Hexane  Sodium hydrocarbonate

 Sodium sulfate  Sodium chloride

4.1.2 Thiết bị và dụng cụ

 Máy vi sóng (CEM)  Máy cô quay Heidolph

 Máy khuấy từ gia nhiệt IKA  Cân điện tử GF-300

MS, 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT, được ghi trên máy Bruker các phổ Avance

500 MHz tại Viện Hóa học - Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam

4.1.3 Tinh chế một số dung môi

Ethyl acetate: Chưng cất lại ở nhiệt độ sôi 77.1 °C

n-Hexan: Chưng cất lấy phân đoạn ở 68.0 °C

Acetone: Chưng cất lấy phân đoạn ở 56.0 °

4.2.2 Tổng hợp N-benzyl-2-nitro-4-(trifluoromethyl)aniline

Thêm từ từ 4-chloro-3-nitro-trifloride (0.2255 mg – 1 mmol) vào benzylamine (0.1605 mg – 1.5 mmol) trong bình cầu 10 mL Khuấy đều hỗn hợp với tốc độ

700 vòng/phút ở nhiệt độ 70 °C với thời gian 30 phút

Chiết sản phẩm nhiều lần với EtOAc, rửa bằng nước cất, rồi rửa lại với dung dịch NaCl bão hoà Thu lấy lớp hữu cơ và làm khan nước bằng Na2SO4, cô đuổi dung môi thu được sản phẩm thô là chất lỏng màu vàng Tinh chế sản phẩm thô bằng sắc ký cột với hệ dung môi Hex : EtOAc = 1 : 1, thu được sản phẩm là chất rắn màu vàng (0.26048 mg – 88%, Rf = 0.75, Hex : EtOAc = 1 : 1)

4.3 Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole

4.3.1 Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole

Cân hỗn hợp gồm: (2A) (0,0214 g – 0,2mmol) hoặc (2B) (0.019 g – 0.2 mmol)

hoà tan trong 1mL MeOH và Na2S2O4 (0.1044 g – 0.6 mmol) vào ống nghiệm

chuyên dụng của thiết bị vi sóng

Lần lượt tiến hành từng thí nghiệm một của các tác chất (1A) hoặc (1B) với

aldehyde (2A) hoặc (2B) cùng với tác nhân oxi hóa-khử là Na2S2O4 trong dung môi MeOH (1 mL)

Hỗn hợp sau phản ứng được chiết với EtOAc nhiều lần và làm khan bằng

Na2SO4, cô đuổi dung môi thu được sản phẩm thô Tinh chế sản phẩm bằng sắc ký

cột với hệ dung môi thích hợp thu được các sản phẩm lần lượt là: 3A, 3B, 3C, 3D

Bảng 4.1: Kết quả thí nghiệm tổng hợp các dẫn xuất của benzimidazole

phản ứng

Sản phẩm

(0.0496 g – 0.2 mmol)

4-Pyridinecarbaldehyde (2A)

(0.0214 g – 0.2 mmol)

Na2S2O4

(3eq) 120°C,

10 phút, 150W

3A

2-Pyrrolecarbaldehyde (2B)

(0.019 g – 0.2 mmol)

3B

(0.0592 g – 0.2 mmol)

4-Pyridinecarbaldehyde (2A)

(0.0214 g – 0.2 mmol)

3C

2-Pyrrolecarbaldehyde (2B)

(0.019 g – 0.2 mmol)

3D

Sau khi thu được các sản phẩm lần lượt tiến hành giải ly các sản phẩm với hệ

giải ly thích hợp để xác định Rf, hiệu suất và quan sát đặc tính của mỗi sản phẩm

Bảng 4.2: Hiệu suất và đặc tính của mỗi sản phẩm

Đặc điểm sản phẩm

Nhiệt độ nóng chảy ( ° C) 3A Hex : EtOAc = 1 : 1 0.17 67.0 chất rắn, màu trắng 110

3B Hex : EtOAc = 4 : 1 0.38 69.0 chất rắn, màu trắng 109

10.7 (-CH3)

4.3.2.2 Dữ liệu phổ sản phẩm 3B (Phụ lục 2.1 -2.9)

IR νmax (KBr) cm-1: 3132; 2974; 2874; 1624; 1589; 1500; 1330; 1234; 1149; 1111; 924; 810; 729

Phổ MS (m/z) 294.0 [M+H]+