TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT BENZIMIDAZOLE

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN BỘ MƠN HĨA - - NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT BENZIMIDAZOLE LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH: CỬ NHÂN HÓA DƯỢC Cần Thơ, 2015 TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN BỘ MƠN HĨA - - NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT BENZIMIDAZOLE LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH: CỬ NHÂN HÓA DƯỢC CÁN BỘ HƯỚNG DẪN PGS.TS BÙI THỊ BỬU HUÊ Cần Thơ, 2015 LỜI CẢM ƠN  Trải qua trình học tập thực nghiên cứu đề tài luận văn, khoảng thời gian không dài tạo cho hội để tiếp xúc, vận dụng kiến thức mà học từ thầy cô giảng đường vào thực nghiệm Qua tơi học hỏi thêm nhiều kiến thức, kinh nghiệm kỹ chuyên môn quý báu từ q Thầy, Cơ bạn bè bổ ích cho việc học tập làm việc sau Qua đây, xin gửi lời cám ơn chân thành sâu sắc đến: PGS.TS Bùi Thị Bửu Huê - Khoa Khoa học Tự nhiên, người truyền đạt cho tơi giảng hóa học hay bổ ích người khơi dậy niềm đam mê với khoa học Cô tận tình hướng dẫn, dạy tơi, tạo điều kiện tốt để tơi hồn thành tốt đề tài nghiên cứu Cô nhà giáo mẫu mực, nhà khoa học uyên bác mà người có trái tim nhiệt huyết, ln tận tình giúp đỡ học trò Cơ gương sáng để tơi kính trọng, học hỏi noi theo Các Thầy, Cơ Bộ mơn Hóa, Khoa Khoa học Tự nhiên tận tình giảng dạy kiến thức chuyên ngành quý báu, truyền cho nhiều kĩ cơng việc góp phần định hướng nghề nghiệp sau Các anh chị làm luận văn tốt nghiệp cao học phòng thí nghiệm Hóa sinh hướng dẫn, giúp đỡ nhiều từ ngày đầu làm quen với phòng thí nghiệm Các bạn lớp Hóa Dược - người quan tâm, động viên chia sẻ kiến thức, kinh nghiệm niềm vui, nỗi buồn suốt thời gian thực luận văn Cuối xin cám ơn tình yêu thương cha mẹ, anh chị em dành cho Cha mẹ, anh chị bên cạnh con, yêu thương vô điều kiện, âm thầm ủng hộ động viên, chỗ dựa tinh thần vững tạo điều kiện tốt cho thứ để vững tâm hồn thành tốt q trình học tập nghiên cứu Xin chân thành cám ơn! Cần Thơ, tháng 11 năm 2015 Nguyễn Thị Tuyết Linh i Trường Đại Học Cần Thơ Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam Khoa Khoa Học Tự Nhiên Bộ Mơn Hóa Học Độc Lập - Tự Do - Hạnh Phúc  NHẬN XÉT ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN Cán hướng dẫn: PGS.TS Bùi Thị Bửu Huê Đề tài: “Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole” Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thị Tuyết Linh MSSV: B1203464 Lớp: Hóa Dược – Khóa: 38 Nội dung nhận xét: a) Nhận xét hình thức LVTN: b) Nhận xét nội dung LVTN (đề nghị ghi chi tiết đầy đủ):  Đánh giá nội dung thực đề tài:  Những vấn đề hạn chế: c) Nhận xét sinh viên tham gia thực đề tài (ghi rõ nội dung sinh viên chịu trách nhiệm thực có): d) Kết luận, đề nghị điểm: Cần Thơ, ngày… tháng… năm 2015 Cán hướng dẫn PGS.TS Bùi Thị Bửu Huê ii Trường Đại Học Cần Thơ Khoa Khoa Học Tự Nhiên Bộ Mơn Hóa Học Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam Độc Lập - Tự Do - Hạnh Phúc  NHẬN XÉT ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ PHẢN BIỆN Cán phản biện: …………………………………………………………… Đề tài: “Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole” Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thị Tuyết Linh MSSV: B1203464 Lớp: Hóa Dược – Khóa: 38 Nội dung nhận xét: a) Nhận xét hình thức LVTN: b) Nhận xét nội dung LVTN (đề nghị ghi chi tiết đầy đủ):  Đánh giá nội dung thực đề tài:  Những vấn đề hạn chế: c) Nhận xét sinh viên tham gia thực đề tài (ghi rõ nội dung sinh viên chịu trách nhiệm thực có): d) Kết luận, đề nghị điểm: Cần Thơ, ngày… tháng… năm 2015 Cán chấm phản biện iii TÓM TẮT Benzimidazole hợp chất hữu dị vòng thơm Nó pharmacophore quan trọng có cấu trúc trội hóa học dược chất Các dẫn xuất benzimidazole ngày quan tâm nghiên cứu có nhiều hoạt tính dược lý quan trọng như: kháng khuẩn, kháng virus, chống đái tháo đường, kháng ung thư, kháng oxy hóa, chống ký sinh trùng, chống HIV, kháng viêm, chống tăng huyết áp, chống ung thư, thuốc ức chế bơm proton chống bệnh giun sán Bởi tầm quan trọng dẫn xuất benzimidazole, việc tổng hợp dẫn xuất benzimidazole phương pháp để tổng hợp chúng trở thành trọng tâm nghiên cứu nhà Hóa học tổng hợp hữu Phương pháp đun hoàn lưu cổ điển áp dụng cho việc tổng hợp dẫn xuất benzimidazole từ benzylamine diamine diện tác nhân Na2S2O4 phát triển Dựa phương pháp này, đề tài tổng hợp thành công dẫn xuất benzimidazole: 2-phenyl-1Hbenzo[d]imidazol-5-amine (3a) (15,47%), 5-methyl-2-phenyl-1Hbenzo[d]imidazole (3b) (46,32%), 5-chloro-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole (3c) (38,36%), 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-ol (3d) (40,07%), 2-phenyl1H-imidazo[4,5-b]pyridine (3e) (35,78%) Cấu trúc hợp chất xác định phổ 1H-NMR, 13C-NMR MS Từ khóa: Benzimidazole, dẫn xuất benzimidazole, pharmacophore iv ABSTRACT Benzimidazole is a heterocyclic aromatic organic compound It is an important pharmacophore and privileged structure in medicinal chemistry Benzimidazole derivatives have increasingly been studying due to their have a multitude of interesting pharmacological activities like anti-microbial, antiviral, anti-diabetic, anticancer activity, numerous anti-oxidant, anti-parasitic, anti-helmintics, anti-HIV, anti-inflammatory, anti-hypertensive, antineoplastic, proton pump inhibitor and anti-trichinellosis Because of their importance, the synthesis of novel benzimidazole derivatives and the methods for their synthesis have become a focus of Synthetic Organic Chemists A classical refluxing method for the synthesis of benzimidazole derivatives has been developed Based on this method, five benzimidazole derivatives have been successfully synthesized such as 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-amine (3a) (15,47%), 5-methyl-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole (3b) (46,32%), 5-chloro-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole (3c) (38,36%), 2-phenyl-1Hbenzo[d]imidazol-5-ol (3d) (40,07%), 2-phenyl-1H-imidazo[4,5-b]pyridine (3e) (35,78%) The structures of these new compounds were confirmed by H-NMR, 13C-NMR and MS spectra Keywords: Benzimidazole, benzimidazole derivatives, pharmacophore v LỜI CAM ĐOAN Tất liệu số liệu sử dụng nội dung luận văn tham khảo từ nhiều nguồn tài liệu khác ghi nhận từ kết thực nghiệm mà tiến hành khảo sát suốt q trình làm thực nghiệm Tơi xin cam đoan tồn liệu số liệu tài liệu tham khảo tính trung thực kết nghiên cứu Cần Thơ, ngày 11 tháng 11 năm 2015 Nguyễn Thị Tuyết Linh vi MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i TÓM TẮT iv ABSTRACT v LỜI CAM ĐOAN vi MỤC LỤC vii DANH MỤC BẢNG ix DANH MỤC HÌNH x DANH MỤC SƠ ĐỒ xi DANH MỤC PHỤ LỤC xiii DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT xv CHƯƠNG GIỚI THIỆU 1.1 Giới thiệu đề tài 1.2 Mục tiêu nghiên cứu 1.3 Nội dung nghiên cứu CHƯƠNG TỔNG QUAN 2.1 Giới thiệu benzimidazole 2.1.1 Tính chất vật lý benzimidazole 2.1.2 Tính chất hóa học benzimidazole 2.2 Các cơng trình nghiên cứu tổng hợp benzimidazole 2.3 Một số dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học 11 2.4 Phản ứng tổng hợp benzemidazole 14 2.4.1 Phản ứng ngưng tụ acid carboxylic o-phenylenediamine môi trường acid (phản ứng Philip) 14 2.4.2 Phản ứng ngưng tụ acid carboxylic o-phenylenediamine acid polyphosphoric 15 2.4.3 Tổng hợp từ o-phenylenediamine nitrile 16 2.4.4 Xúc tác muối đồng phản ứng ngưng tụ benzylamine o-phenylenediamine 17 vii 2.4.5 Sử dụng muối cobalt muối sắt xúc tác phản ứng ngưng tụ benzylamine với o-nitroaniline 18 2.4.6 Phản ứng ngưng tụ aldehyde o-phenylenediamine 20 2.4.7 Tổng hợp từ o-nitroaniline aldehyde 22 2.4.8 Tổng hợp từ base Schiff o-amino/ nitroaniline 23 CHƯƠNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 3.1 Phương tiện thực nghiệm 24 3.1.1 Địa điểm thời gian 24 3.1.2 Hóa chất 24 3.1.3 Thiết bị dụng cụ 24 3.2 Thực nghiệm 25 3.3 Phương pháp nghiên cứu 25 3.3.1 Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole 26 3.3.2 Dữ liệu phổ dẫn xuất benzimidazole tổng hợp 27 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 29 4.1 Tổng hợp 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-amine (3a) 29 4.2 Tổng hợp 5-methyl-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole (3b) 33 4.3 Tổng hợp 5-chloro-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole (3c) 38 4.4 Tổng hợp 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-ol (3d) 43 4.5 Tổng hợp 2-phenyl-1H-imidazo[4,5-b]pyridine (3e) 47 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 51 5.1 Kết luận 51 5.2 Kiến nghị 52 TÀI LIỆU THAM KHẢO 53 PHỤ LỤC 55 viii LUẬN VĂN ĐẠI HỌC NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH Phụ lục 3.6 Phổ DEPT 3c (dãn rộng) 75 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH Phụ lục 3.7 Phổ MS (negative) 3c 76 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH Phụ lục 3.8 Phổ MS (positive) 3c 77 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH Phụ lục 4: Các phổ 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-ol (3d) Phụ lục 4.1 Phổ 1H-NMR 3d 78 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH Phụ lục 4.2 Phổ 1H-NMR 3d (dãn rộng) 79 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH Phụ lục 4.3 Phổ 13C-NMR 3d 80 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH Phụ lục 4.3 Phổ 13C-NMR 3d (dãn rộng) 81 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH Phụ lục 4.5 Phổ DEPT 3d 82 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH Phụ lục 4.6 Phổ DEPT 3d (dãn rộng) 83 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH Phụ lục 4.7 Phổ MS (negative) 3d 84 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH Phụ lục 4.8 Phổ MS (positive) 3d 85 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH Phụ lục 5: Các phổ 2-phenyl-1H-imidazole[4,5-b]pyridine (3e) Phụ lục 5.1 Phổ 1H-NMR 3e 86 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH Phụ lục 5.2 Phổ 1H-NMR 3e (dãn rộng) 87 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH Phụ lục 5.3 Phổ MS (negative) 3e 88 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH Phụ lục 5.4 Phổ MS (positive) 3e 89 ... Tổng hợp dẫn xuất carboxylic benzimidazole 10 Sơ đồ 2.17: Tổng hợp dẫn xuất 2-aryl-1H -benzimidazole 11 Sơ đồ 2.18: Tổng hợp dẫn xuất 5-nitrobenzimidazole 11 Sơ đồ 2.19: Tổng hợp dẫn xuất. .. DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole Bảng 2.1: Một số dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học 12 Bảng 3.1: Kết thí nghiệm tổng hợp dẫn xuất benzimidazole 26 Bảng... Muhammad Mubeen tổng hợp dẫn xuất 5-nitrobenzimidazole từ aldehyde diamine (Sơ đồ 2.18) [10] Sơ đồ 2.18: Tổng hợp dẫn xuất 5-nitrobenzimidazole Năm 2013, Bahittin Kahveci cộng tổng hợp nitrobenzimidazole