TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT BENZIMIDAZOLE

Phương pháp đun hoàn lưu cổ điển được áp dụng cho việc tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole từ benzylamine và các diamine trong sự hiện diện của tác nhân Na2S2O4 đã được phát triển.. 15

KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

BỘ MÔN HÓA - -

NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH

TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT BENZIMIDAZOLE

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH: CỬ NHÂN HÓA DƯỢC

Cần Thơ, 2015

KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

BỘ MÔN HÓA - -

NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH

TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT BENZIMIDAZOLE

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH: CỬ NHÂN HÓA DƯỢC

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN PGS.TS BÙI THỊ BỬU HUÊ

Cần Thơ, 2015

i

LỜI CẢM ƠN



Trải qua quá trình học tập và thực hiện nghiên cứu đề tài luận văn, tuy

khoảng thời gian không quá dài nhưng đã tạo cho tôi cơ hội để tiếp xúc, vận

dụng những kiến thức mà tôi đã học được từ thầy cô trên giảng đường vào

thực nghiệm Qua đó tôi đã học hỏi thêm được nhiều kiến thức, kinh nghiệm

và kỹ năng chuyên môn rất quý báu từ quý Thầy, Cô và bạn bè bổ ích cho việc

học tập và làm việc của tôi sau này Qua đây, tôi xin gửi lời cám ơn chân

thành và sâu sắc nhất đến:

PGS.TS Bùi Thị Bửu Huê - Khoa Khoa học Tự nhiên, người đã truyền

đạt cho tôi những bài giảng hóa học hay và bổ ích và cũng chính là người đã

khơi dậy trong tôi niềm đam mê với khoa học Cô đã tận tình hướng dẫn, chỉ

dạy tôi, tạo mọi điều kiện tốt nhất để tôi có thể hoàn thành tốt đề tài nghiên

cứu Cô không những là một nhà giáo mẫu mực, một nhà khoa học uyên bác

mà còn là một người có trái tim nhiệt huyết, luôn tận tình giúp đỡ học trò Cô

là một tấm gương sáng để tôi kính trọng, học hỏi và noi theo

Các Thầy, Cô Bộ môn Hóa, Khoa Khoa học Tự nhiên đã tận tình giảng

dạy những kiến thức chuyên ngành quý báu, truyền cho tôi nhiều kĩ năng trong

công việc và góp phần định hướng nghề nghiệp sau này

Các anh chị làm luận văn tốt nghiệp cao học cùng phòng thí nghiệm Hóa

sinh 2 đã hướng dẫn, giúp đỡ tôi rất nhiều từ những ngày đầu làm quen với

phòng thí nghiệm

Các bạn lớp Hóa Dược - những người đã quan tâm, động viên và cùng

tôi chia sẻ những kiến thức, kinh nghiệm cũng như những niềm vui, nỗi buồn

trong suốt thời gian thực hiện luận văn

Cuối cùng con xin cám ơn tình yêu thương của cha mẹ, anh chị em đã

dành cho con Cha mẹ, anh chị luôn ở bên cạnh con, yêu thương con vô điều

kiện, âm thầm ủng hộ và động viên, luôn là chỗ dựa tinh thần vững chắc và tạo

mọi điều kiện tốt nhất cho con về mọi thứ để con có thể vững tâm hoàn thành

tốt quá trình học tập và nghiên cứu

Xin chân thành cám ơn!

Cần Thơ, tháng 11 năm 2015 Nguyễn Thị Tuyết Linh

ii

Trường Đại Học Cần Thơ Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam Khoa Khoa Học Tự Nhiên Độc Lập - Tự Do - Hạnh Phúc

NHẬN XÉT ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN

1 Cán bộ hướng dẫn: PGS.TS Bùi Thị Bửu Huê

2 Đề tài: “Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole”

3 Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thị Tuyết Linh MSSV: B1203464

Lớp: Hóa Dược 1 – Khóa: 38

4 Nội dung nhận xét:

a) Nhận xét về hình thức của LVTN:

b) Nhận xét về nội dung của LVTN (đề nghị ghi chi tiết và đầy đủ):

 Đánh giá nội dung thực hiện của đề tài:

 Những vấn đề còn hạn chế:

c) Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài (ghi rõ từng nội dung chính do sinh viên nào chịu trách nhiệm thực hiện nếu có):

d) Kết luận, đề nghị và điểm:

Cần Thơ, ngày… tháng… năm 2015

Cán bộ hướng dẫn

PGS.TS Bùi Thị Bửu Huê

2 Đề tài: “Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole”

3 Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thị Tuyết Linh MSSV: B1203464

Lớp: Hóa Dược 1 – Khóa: 38

4 Nội dung nhận xét:

a) Nhận xét về hình thức của LVTN:

b) Nhận xét về nội dung của LVTN (đề nghị ghi chi tiết và đầy đủ):

 Đánh giá nội dung thực hiện của đề tài:

 Những vấn đề còn hạn chế:

c) Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài (ghi rõ từng nội dung chính do sinh viên nào chịu trách nhiệm thực hiện nếu có):

d) Kết luận, đề nghị và điểm:

Cần Thơ, ngày… tháng… năm 2015

Cán bộ chấm phản biện

iv

TÓM TẮT

Benzimidazole là một hợp chất hữu cơ dị vòng thơm Nó là một pharmacophore quan trọng và có cấu trúc nổi trội trong hóa học dược chất Các dẫn xuất benzimidazole ngày càng được quan tâm nghiên cứu bởi có nhiều hoạt tính dược lý quan trọng như: kháng khuẩn, kháng virus, chống đái tháo đường, kháng ung thư, kháng oxy hóa, chống ký sinh trùng, chống HIV, kháng viêm, chống tăng huyết áp, chống ung thư, thuốc ức chế bơm proton và chống bệnh giun sán Bởi vì tầm quan trọng của dẫn xuất benzimidazole, việc tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole mới và các phương pháp để tổng hợp chúng đã trở thành trọng tâm nghiên cứu của các nhà Hóa học tổng hợp hữu

cơ Phương pháp đun hoàn lưu cổ điển được áp dụng cho việc tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole từ benzylamine và các diamine trong sự hiện diện của tác nhân Na2S2O4 đã được phát triển Dựa trên phương pháp này, đề tài đã

tổng hợp thành công 5 dẫn xuất benzimidazole: benzo[d]imidazol-5-amine (3a) (15,47%), 5-methyl-2-phenyl-1H-

2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole (3b) (46,32%), 5-chloro-2-phenyl-1H-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole (3c) (38,36%), 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-ol (3d) (40,07%), 2-phenyl- 1H-imidazo[4,5-b]pyridine (3e) (35,78%) Cấu trúc của các hợp chất mới

được xác định bằng phổ 1H-NMR, 13C-NMR và MS

Từ khóa: Benzimidazole, dẫn xuất benzimidazole, pharmacophore

v

ABSTRACT

Benzimidazole is a heterocyclic aromatic organic compound It is an important pharmacophore and privileged structure in medicinal chemistry Benzimidazole derivatives have increasingly been studying due to their have a multitude of interesting pharmacological activities like anti-microbial, anti-viral, anti-diabetic, anticancer activity, numerous anti-oxidant, anti-parasitic, anti-helmintics, anti-HIV, anti-inflammatory, anti-hypertensive, anti-neoplastic, proton pump inhibitor and anti-trichinellosis Because of their importance, the synthesis of novel benzimidazole derivatives and the methods for their synthesis have become a focus of Synthetic Organic Chemists A classical refluxing method for the synthesis of benzimidazole derivatives has been developed Based on this method, five benzimidazole derivatives have

been successfully synthesized such as 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-amine

vi

LỜI CAM ĐOAN

Tất cả dữ liệu và số liệu sử dụng trong nội dung quyển luận văn này

được tham khảo từ nhiều nguồn tài liệu khác nhau và được ghi nhận từ những

kết quả thực nghiệm mà tôi đã tiến hành khảo sát trong suốt quá trình làm thực

nghiệm Tôi xin cam đoan về sự tồn tại của những dữ liệu và số liệu trong các

tài liệu tham khảo và tính trung thực của kết quả nghiên cứu này

Cần Thơ, ngày 11 tháng 11 năm 2015

Nguyễn Thị Tuyết Linh

vii

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN i

TÓM TẮT iv

ABSTRACT v

LỜI CAM ĐOAN vi

MỤC LỤC vii

DANH MỤC BẢNG ix

DANH MỤC HÌNH x

DANH MỤC SƠ ĐỒ xi

DANH MỤC PHỤ LỤC xiii

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT xv

CHƯƠNG 1 GIỚI THIỆU 1

1.1 Giới thiệu về đề tài 1

1.2 Mục tiêu nghiên cứu 2

1.3 Nội dung nghiên cứu 2

CHƯƠNG 2 TỔNG QUAN 4

2.1 Giới thiệu về benzimidazole 4

2.1.1 Tính chất vật lý của benzimidazole 6

2.1.2 Tính chất hóa học của benzimidazole 6

2.2 Các công trình nghiên cứu tổng hợp benzimidazole 9

2.3 Một số dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học 11

2.4 Phản ứng tổng hợp benzemidazole 14

2.4.1 Phản ứng ngưng tụ acid carboxylic và o-phenylenediamine trong môi trường acid (phản ứng Philip) 14

2.4.2 Phản ứng ngưng tụ acid carboxylic và o-phenylenediamine trong acid polyphosphoric 15

2.4.3 Tổng hợp từ o-phenylenediamine và nitrile 16

2.4.4 Xúc tác muối đồng trong phản ứng ngưng tụ benzylamine và

o-phenylenediamine 17

viii

2.4.5 Sử dụng muối cobalt và muối sắt xúc tác phản ứng ngưng tụ

benzylamine với o-nitroaniline 18

2.4.6 Phản ứng ngưng tụ aldehyde và o-phenylenediamine 20

2.4.7 Tổng hợp từ o-nitroaniline và aldehyde 22

2.4.8 Tổng hợp từ base Schiff của o-amino/ nitroaniline 23

CHƯƠNG 3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

3.1 Phương tiện thực nghiệm 24

3.1.1 Địa điểm và thời gian 24

3.1.2 Hóa chất 24

3.1.3 Thiết bị và dụng cụ 24

3.2 Thực nghiệm 25

3.3 Phương pháp nghiên cứu 25

3.3.1 Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole 26

3.3.2 Dữ liệu phổ của các dẫn xuất benzimidazole tổng hợp được 27 CHƯƠNG 4 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 29

4.1 Tổng hợp 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-amine (3a) 29

4.2 Tổng hợp 5-methyl-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole (3b) 33

4.3 Tổng hợp 5-chloro-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole (3c) 38

4.4 Tổng hợp 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-ol (3d) 43

4.5 Tổng hợp 2-phenyl-1H-imidazo[4,5-b]pyridine (3e) 47

CHƯƠNG 5 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 51

5.1 Kết luận 51

5.2 Kiến nghị 52

TÀI LIỆU THAM KHẢO 53

PHỤ LỤC 55

ix

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole 2

Bảng 2.1: Một số dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học 12

Bảng 3.1: Kết quả thí nghiệm tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole 26

Bảng 3.2: Hiệu suất và đặc tính của mỗi sản phẩm 27

Bảng 4.1: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm 3a 30

Bảng 4.2: Dữ liệu Phổ 13C-NMR và phổ DEPT của sản phẩm 3a 31

Bảng 4.3: Khảo sát điều kiện tổng hợp 3a 33

Bảng 4.4: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm 3b 35

Bảng 4.5: Dữ liệu Phổ 13C-NMR và phổ DEPT của sản phẩm 3b 36

Bảng 4.6: Khảo sát điều kiện tổng hợp 3b 37

Bảng 4.7: Khảo sát ảnh hưởng của các tác nhân oxy hóa và dung môi khác nhau trong phản ứng 38

Bảng 4.8: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm 3c 40

Bảng 4.9: Dữ liệu Phổ 13C-NMR và phổ DEPT của sản phẩm 3c 41

Bảng 4.10: Khảo sát điều kiện tổng hợp 3c 42

Bảng 4.11: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm 3d 44

Bảng 4.12: Dữ liệu Phổ 13C-NMR và phổ DEPT của sản phẩm 3d 45

Bảng 4.13: Khảo sát điều kiện tổng hợp 3d 46

Bảng 4.14: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm 3e 48

Bảng 4.15: Khảo sát điều kiện tổng hợp 3e 49

x

DANH MỤC HÌNH

Hình 2.1: Cấu trúc của imidazole và benzimidazole 4

Hình 4.1: Sắc ký bản mỏng tổng hợp 3a 29

Hình 4.2: Sản phẩm tổng hợp 3a 30

Hình 4.3: Sắc ký bản mỏng tổng hợp 3b 34

Hình 4.4: Sản phẩm tổng hợp 3b 34

Hình 4.5: Sắc ký bản mỏng tổng hợp 3c 39

Hình 4.6: Sản phẩm tổng hợp 3c 40

Hình 4.7: Sắc ký bản mỏng tổng hợp 3d 43

Hình 4.8: Sản phẩm tổng hợp 3d 44

Hình 4.9: Sắc ký bản mỏng tổng hợp 3e 47

Hình 4.10: Sản phẩm tổng hợp 3e 48

xi

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1: Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole 3

Sơ đồ 2.1: Sự chuyển vị N-H benzimidazole 4

Sơ đồ 2.2: Sự chuyển vị N-H của 5-methylbenzimidazole 4

Sơ đồ 2.3: Sự chuyển vị của nhóm N-R benzimidazole 5

Sơ đồ 2.4: Tính acid và base của phân tử benzimidazole 5

Sơ đồ 2.5: Sự khác biệt trong quá trình alkyl hóa N-hydroxy benzimidazole 6

Sơ đồ 2.6: Sự hóa muối của benzimidazole 6

Sơ đồ 2.7: Phản ứng alkyl hóa của benzimidazole 7

Sơ đồ 2.8: Phản ứng hydro hóa của benzimidazole 7

Sơ đồ 2.9: Phản ứng halogen hóa của benzimidazole 7

Sơ đồ 2.10: Phản ứng của acid 2-benzimidazole carboxylic 8

Sơ đồ 2.11: Phản ứng của 2-(α-haloalkyl) benzimidazole 8

Sơ đồ 2.12: Phản ứng của 2-(3H) –benzimidazolone 8

Sơ đồ 2.13: Phản ứng oxy hóa của benzimidazole 9

Sơ đồ 2.14: Tổng hợp 2,5 (hoặc 2,6)-dimethyl benzimidazole từ acetanilide 9

Sơ đồ 2.15: Tổng hợp 2,5 (hoặc 2,6)-dimethyl benzimidazole từ diamine 9

Sơ đồ 2.16: Tổng hợp các dẫn xuất carboxylic benzimidazole 10

Sơ đồ 2.17: Tổng hợp dẫn xuất 2-aryl-1H-benzimidazole 11

Sơ đồ 2.18: Tổng hợp các dẫn xuất 5-nitrobenzimidazole 11

Sơ đồ 2.19: Tổng hợp dẫn xuất nitrobenzimidazole với sự hỗ trợ của vi sóng 11

Sơ đồ 2.20: Phản ứng ngưng tụ của o-phenylenediamine và acid carboxylic 15

Sơ đồ 2.21: Cơ chế chung tạo thành benzimidazole thông qua phản ứng ngưng tụ o-phenylenediamine và acid carboxylic 15

Sơ đồ 2.22: Tổng hợp benzimidazole thông qua phản ứng ngưng tụ

o-phenylenediamine và các dẫn xuất acid carboxylic trong PPA 16

xii

Sơ đồ 2.23: Tổng hợp benzimidazole từ o-phenylenediamine và nitrile

16

Sơ đồ 2.24: Xúc tác muối đồng trong tổng hợp benzimodazole 17

Sơ đồ 2.25: Khảo sát các phản ứng ngưng tụ của benzylamine với

o-phenylenediamine sử dụng xúc tác muối đồng 17

Sơ đồ 2.26: Cơ chế phản ứng ngưng tụ o-phenylenediamine và benzylamine khi sử dụng xúc tác muối đồng 18

Sơ đồ 2.27: Xúc tác CoBr2 và FeCl3 trong phản ứng tổng hợp benzimidazole 19

Sơ đồ 2.28: Khảo sát sự ngưng tụ oxy hóa khử của o-nitroaniline với benzylamine sử dụng xúc tác CoBr2 và FeCl3 19

Sơ đồ 2.29: Cơ chế phản ứng ngưng tụ o-nitroaniline và benzylamine 20 Sơ đồ 2.30: Sự ngưng tụ aldehyde và o-phenylenediamine sử dụng tác nhân MeCN, Na2S2O5, PhNO2 để tổng hợp dẫn xuất benzimidazole 21

Sơ đồ 2.31 Sự hình thành benzimidazole từ aldehyde 21

Sơ đồ 2.32: Cơ chế phản ứng ngưng tụ aldehyde 21

Sơ đồ 2.33: Cơ chế phản ứng của dẫn xuất aryl quinoxaline 22

Sơ đồ 2.34: Cơ chế tổng hợp benzoimidazole với tác nhân phản ứng Na2S2O5 22

Sơ đồ 2.35: Tổng hợp benzoimidazole từ o-nitroaniline và aldehyde 23

Sơ đồ 2.36: Tổng hợp benzimidazole từ base Schiff 23

Sơ đồ 4.1: Phản ứng tổng hợp 3a 29

Sơ đồ 4.2: Cơ chế phản ứng tổng hợp 3a 32

Sơ đồ 4.3: Phản ứng tổng hợp 3b 33

Sơ đồ 4.4: Sử dụng tác nhân CuBr2 để tổng hợp 3b 37

Sơ đồ 4.5: Phản ứng tổng hợp 3c 39

Sơ đồ 4.6: Sử dụng tác nhân CuBr2 để tổng hợp 3c 42

Sơ đồ 4.7: Phản ứng tổng hợp 3d 43

Sơ đồ 4.8: Phản ứng tổng hợp 3e 47

xiii

DANH MỤC PHỤ LỤC

Phụ lục 1: Các phổ của 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-amine (3a)

55

Phụ lục 1.1 Phổ 1H-NMR của 3a 55

Phụ lục 1.2 Phổ 1H-NMR của 3a (dãn rộng) 56

Phụ lục 1.3 Phổ 13C-NMR của 3a 57

Phụ lục 1.4 Phổ DEPT của 3a 58

Phụ lục 1.5 Phổ DEPT của 3a (dãn rộng) 59

Phụ lục 1.6 Phổ MS (negative) của 3a 60

Phụ lục 1.7 Phổ MS (positive) của 3a 61

Phụ lục 2: Các phổ của 5-methyl-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol (3b) 62

Phụ lục 2.1 Phổ 1H-NMR của 3b 62

Phụ lục 2.2 Phổ 1H-NMR của 3b (dãn rộng) 63

Phụ lục 2.3 Phổ 13C-NMR của 3b 64

Phụ lục 2.4 Phổ 13C-NMR của 3b (dãn rộng) 65

Phụ lục 2.5 Phổ DEPT của 3b 66

Phụ lục 2.6 Phổ DEPT của 3b (dãn rộng) 67

Phục lục 2.7 Phổ MS (negative) của 3b 68

Phục lục 2.8 Phổ MS (negative) của 3b 69

Phụ lục 3: Các phổ của 5-chlo-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole (3c)

70

Phụ lục 3.1 Phổ 1H-NMR của 3c 70

Phụ lục 3.2 Phổ 1H-NMR của 3c (dãn rộng) 71

Phụ lục 3.3 Phổ 13C-NMR của 3c 72

Phụ lục 3.4 Phổ 13C-NMR của 3c (dãn rộng) 73

Phụ lục 3.5 Phổ DEPT của 3c 74

Phụ lục 3.6 Phổ DEPT của 3c (dãn rộng) 75

Phụ lục 3.7 Phổ MS (negative) của 3c 76

Phụ lục 3.8 Phổ MS (positive) của 3c 77

xiv

Phụ lục 4: Các phổ của 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-ol (3d) 78

Phụ lục 4.1 Phổ 1H-NMR của 3d 78

Phụ lục 4.2 Phổ 1H-NMR của 3d (dãn rộng) 79

Phụ lục 4.3 Phổ 13C-NMR của 3d 80

Phụ lục 4.3 Phổ 13C-NMR của 3d (dãn rộng) 81

Phụ lục 4.5 Phổ DEPT của 3d 82

Phụ lục 4.6 Phổ DEPT của 3d (dãn rộng) 83

Phụ lục 4.7 Phổ MS (negative) của 3d 84

Phụ lục 4.8 Phổ MS (positive) của 3d 85

Phụ lục 5: Các phổ của 2-phenyl-1H-imidazole[4,5-b]pyridine (3e)

86

Phụ lục 5.1 Phổ 1H-NMR của 3e 86

Phụ lục 5.2 Phổ 1H-NMR của 3e (dãn rộng) 87

Phụ lục 5.3 Phổ MS (negative) của 3e 88

Phụ lục 5.4 Phổ MS (positive) của 3e 89

PPA Acid polyphosphoric

PPMA Methanesulfonic acid phosphorus pentoxide

ppm Parts per million

Reflux Hoàn lưu

1

CHƯƠNG 1 GIỚI THIỆU 1.1 Giới thiệu về đề tài

Ngày nay, với sự phát triển không ngừng của khoa học kỹ thuật hiện đại

và với nhận thức ngày càng cao của con người về ngành Hóa học, bên cạnh việc nghiên cứu, tách chiết để có được hợp chất tinh khiết từ tự nhiên, các nhà khoa học đã và đang đi sâu nghiên cứu về mối liên hệ giữa cấu trúc hóa học và hoạt tính sinh học của các hợp chất Điều này mở ra xu hướng mới trong ngành Hóa học là nghiên cứu tổng hợp và bán tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao nhằm phát triển thuốc mới, có tiềm năng trong phòng ngừa

và điều trị nhiều bệnh nguy hiểm, góp phần phục vụ tốt hơn cho đời sống Khi đời sống đang ngày càng được nâng cao thì song song đó cũng xuất hiện nhiều bệnh nguy hiểm đe dọa đến tính mạng con người Trong đó, các bệnh truyền nhiễm do vi khuẩn đã và đang gây ra nhiều vấn đề trên toàn thế giới vì sự chống lại các tác nhân kháng khuẩn (kháng sinh nhóm β-lactam, macrolide, quinolone và vancomycin) Sự đa dạng về lâm sàng của các loài vi sinh vật đã trở thành vấn đề sức khỏe trên toàn cầu Một cách để chống lại thách thức này là một mặt sử dụng thích hợp các kháng sinh có sẵn trên thị trường, mặt khác phát triển các tác nhân chống vi sinh vật mới Do đó, việc khám phá các tác nhân mới để khắc phục sự kháng thuốc và rút ngắn thời gian điều trị sẽ luôn là yêu cầu cấp thiết trong ngành dược Theo nhiều công trình nghiên cứu khoa học đã được công bố trên thế giới, một trong số tác nhân mới

có khả năng chống lại vi sinh vật là các benzimidazole Do cấu trúc tương tự với purine, khả năng kháng khuẩn của các benzimidazole được giải thích bằng

sự cạnh tranh với purine trong sự ức chế tổng hợp protein và acid nucleic [1] Ngoài ra, nhân benzimidazole đã và đang thu hút được sự chú ý trên thế giới bởi có nhiều hoạt tính sinh học và dược lý mong muốn khác Do có nhiều hoạt tính cho hiệu quả rõ rệt cả về hoạt tính ức chế và tỷ lệ chọn lọc có lợi nên các dẫn xuất benimidazole mới đã được tổng hợp và khảo sát để ứng dụng trong ngành dược Các dẫn xuất benzimidazole là tác nhân trị liệu đa dạng như

là kháng virus, kháng ung thư, chống tăng huyết áp, ức chế bơm proton, thuốc trị giun sán, kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, ức chế kinase, kháng virus viêm gan C, giảm đau

Nhằm góp phần tạo nên sự đa dạng các dẫn xuất benzimidazole có tiềm

năng về hoạt tính sinh học và dược lý, đề tài “Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole” được thực hiện

2

1.2 Mục tiêu nghiên cứu

Mục tiêu chính của đề tài là tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole từ các

tác chất ban đầu là benzylamine (1a), các diamine trong sự hiện diện của tác

1.3 Nội dung nghiên cứu

Để đạt được mục tiêu nghiên cứu trên, nội dung nghiên cứu sau đây sẽ được triển khai:

Áp dụng phương pháp đun hoàn lưu cổ điển để tiến hành tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole, sử dụng tác nhân Na2S2O4 trong ngưng tụ oxy hóa

3

khử lần lượt của 4-nitro-o-phenylenediamine (2a);

4-methyl-o-phenylenediamine (2b); 4-chlo-o-phenylenediamine (2c);

4-amino-3-nitrophenol (2d); 2,3-diaminopyridine (2e) với benzylamine (1a)

Các phản ứng sau đây được thực hiện:

Sơ đồ 1.1: Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole

4

CHƯƠNG 2 TỔNG QUAN 2.1 Giới thiệu về benzimidazole

Benzimidazole là một hợp chất hữu cơ dị vòng thơm Nó là một

pharmacophore quan trọng và là một cấu trúc nổi trội trong hóa học dược chất

[1] Hợp chất dị vòng này được cấu thành bởi vòng benzene ngưng tụ với

vòng imidazole tại vị trí 4 và 5 trên vòng imidazole Nó cũng được biết như là

benziminazole hay 1,3-benzodiazole Benzimidazole có cả tính acid lẫn tính

base Sự hiện diện của nhóm NH trên vòng benzimidazole làm cho nó có tính

acid tương đối mạnh và tính base yếu [2]

Hình 2.1: Cấu trúc của imidazole và benzimidazole

Hiện tượng tautomer N-H của benzimidazole

Khi các benzimidazole không có nhóm thế trên NH sẽ xảy ra quá trình

chuyển vị nội phân tử nhanh chóng giữa hai nguyên tử nitrogen ở vị trí 1 và 3

Hiện tượng này còn được gọi là hiện tượng hỗ biến

Sơ đồ 2.1: Sự chuyển vị N-H benzimidazole

Do hiện tượng hỗ biến trong các benzimidazole mà một số dẫn xuất xuất

hiện ở dạng đồng phân Điều này được minh họa với 5- và

6-methylbenzimidazole Như vậy, 5-methylbenzimidazole và 6-methylbenzimidazole là một cặp đồng phân hỗ biến hay một cặp tương đồng

hay tautomer và cả hai cấu trúc mô tả cùng một chất

Sơ đồ 2.2: Sự chuyển vị N-H của 5-methylbenzimidazole

5

Khi nhóm -NH- được thay thế bởi nhóm -NR- (với R là một nhóm thế lớn hơn hydro) thì hiện tượng hỗ biến không được thể hiện mà tồn tại các dạng đồng phân đặc trưng có thể cô lập Như vậy, 1,5-dimethylbenzimidazole và 1,6-dimethylbenzimidazole là các hợp chất khác biệt [3]

Sơ đồ 2.3: Sự chuyển vị của nhóm N-R benzimidazole

Tính lưỡng tính của benzimidazole

Khi thêm sodium amide vào dung dịch benzimidazole trong ammonia (NH3) sẽ tạo thành muối kim loại của benzimidazole Điều này cho thấy đặc tính acid giả của benzimidazole và nhiều dẫn xuất của nó (Sơ đồ 2.4)

Tương tự benzimidazole cũng có đặc trưng của hợp chất base và có khả năng tạo muối với acid (Sơ đồ 2.4) Các tính chất cơ bản này là do khả năng nhận một proton của nitrogen [4]

Sơ đồ 2.4: Tính acid và base của phân tử benzimidazole

Benzimidazole có pKa = 5,4 Giá trị này cho thấy benzimidazole là một base yếu hơn đáng kể so với imidazole có pKa = 6,9 Sự kết hợp giữa dị vòng imidazole và vòng benzene làm giảm tính base Vòng benzene mở rộng quá trình cộng hưởng trong cấu trúc qua đó nâng cao sự ổn định hóa học của phân

tử và làm giảm ái lực của nó với proton Do đó, liên hợp từ vòng benzene làm tăng tính acid, giảm tính base

Proton hóa và alkyl hóa của N-H và N-oxide benzimidazole

Các dung dịch acid N-oxide và N-methoxybenzimidazole có quang phổ

cực tím đồng nhất, đây là một bằng chứng cho thấy đã xảy quá trình proton

6

hóa N-oxide tạo ra cation N-hydroxybenzimidazolium Thông qua phản ứng

N-oxide benzimidazole với alkyl halide hay ester sulfonate có thể thu được

N-alkoxybenzimidazole hoặc muối N-alkoxybenzimidazolium Và sự alkyl

hóa chủ yếu xảy ra tại oxygen kèm theo sự hình thành muối dialkyl (Sơ đồ 2.5) [5]

Sơ đồ 2.5: Sự khác biệt trong quá trình alkyl hóa

N-hydroxy benzimidazole

2.1.1 Tính chất vật lý của benzimidazole

Các benzimidazole là chất rắn có nhiệt độ nóng chảy và nhiệt độ sôi cao

Xét về điểm nóng chảy của các benzimidazole thì khi thêm một nhóm thế vào

vị trí số 1 nói chung làm giảm nhiệt độ nóng chảy Các benzimidazole với

nitrogen imide thường tan trong dung môi phân cực và ít tan trong các dung

môi hữu cơ

Vòng benzimidazole có sự ổn định tương đối cao Benzimidazole không

bị ảnh hưởng bởi acid sulfuric đậm đặc, acid hydrochloric nóng cũng như

kiềm Sự oxy hóa phân cắt vòng benzene của benzimidazole chỉ xảy ra trong

điều kiện khắc nghiệt [6]

2.1.2 Tính chất hóa học của benzimidazole

2.1.2.1 Các phản ứng của vòng benzimidazole

 Các phản ứng liên quan đến vị trí 1 và 3: Các benzimidazole có khả

năng hóa muối Ví dụ, với các acid tạo monohydrochloride,

mononitrate, monopicrate, monoacetate Tính chất này có được là do

khả năng nhận một proton của nitrogen [4]

Sơ đồ 2.6: Sự hóa muối của benzimidazole

7

 Alkyl hóa: Các benzimidazole, trải qua phản ứng alkyl hóa với các alkyl halide cho 1-alkylbenzimidazole và trong điều kiện khắc nghiệt hơn cho 1,3-dialkylbenzimidazolium halide

Sơ đồ 2.7: Phản ứng alkyl hóa của benzimidazole

 Các phản ứng hydro hóa và sự khử hydro: Cho đến gần đây vòng benzimidazole được nghĩ rằng bền với sự khử Xúc tác khử benzimidazole ngay cả ở áp suất cao với chất xúc tác là nickel cũng không khử được vòng benzimidazole 2-Phenylbenzimidazole chỉ cho

2-cyclohexylbenzimidazole Hydro hóa 2-(p-dimethylaminostyryl)

benzimidazole với nickel ở áp suất khí quyển bão hòa cũng chỉ hydro hóa được liên kết đôi của nhóm thế ở vị trí thứ 2

Sơ đồ 2.8: Phản ứng hydro hóa của benzimidazole

 Sự phân cắt vòng imidazole: Vòng imidazole của các benzimidazole

có thể bị phân cắt bởi phản ứng với các base giả, acid anhydride

và halide

 Sự halogen hóa: Khi xử lý 2,5- (hoặc 2,6)-dimethylbenzimidazole với dung dịch bão hòa của chất tẩy trắng ở 0-5 oC Thu được 1-chloro-2,5- (hoặc 2,6)-dimethylbenzimidazole

Sơ đồ 2.9: Phản ứng halogen hóa của benzimidazole

8

 Sự nitro hóa: Trong hầu hết các trường hợp xuất hiện sự nitro hóa

diễn ra ưu tiên ở vị trí 5 hoặc 6 Tuy nhiên, các nhóm nitro cũng có

thể vào vị trí thứ 4 hoặc 7, đặc biệt là nếu các vị trí 5 hoặc 6 bị chặn

2.1.2.2 Các phản ứng liên quan đến nhóm thế

 Các phản ứng của acid 2-benzimidazolecaboxylic: Các benzimidazole

chứa một nhóm carboxyl ở vị trí thứ 2 dễ xảy ra phản ứng khử

carboxyl khi đun nóng Ví dụ, 2-benzimidazolecarboxylic acid khi

đun nóng trên điểm sôi của nó, cho benzimidazole

Sơ đồ 2.10: Phản ứng của acid 2-benzimidazole carboxylic

 Các phản ứng của haloalkyl) benzimidazole:

2-(α-chloroisopropyl) benzimidazole khi đun hồi lưu trong dung dịch cồn

khô trong sự hiện diện của pyridine cho 2-(α-ethoxyisopropyl)

benzimidazole với hiệu suất tốt và phản ứng theo cách tương tự với

tritylchloride (triphenylmetyl chloride)

Sơ đồ 2.11: Phản ứng của 2-(α-haloalkyl) benzimidazole

 Các phản ứng của 2-(3H)-benzimidazolone: 2-(3H)-Benzimidazolone

cho thấy nhiều phản ứng của 2-hydroxypyridine và

2-hydroxyquinoline; ví dụ, 2-(3H)-benzimidazolone với POCl2 hoặc

PCl5 cho ra các dẫn xuất 2-chloro

Sơ đồ 2.12: Phản ứng của 2-(3H)-benzimidazolone

 Sự oxy hóa: Các benzimidazole thường bền với sự oxy hóa Điều kiện

để oxy hóa nó rất khắc nghiệt (potassium permanganat trong dung

dịch kiềm nóng) mà chỉ một phần benzimidazole có thể bị oxy hóa để

có được một lượng nhỏ imidazoledicarboxylic acid

9

Sơ đồ 2.13: Phản ứng oxy hóa của benzimidazole

Vì vòng benzimidazole bền với quá trình oxy hóa, nó có thể bị oxy hóa nhóm thế mà không ảnh hưởng vòng Bằng cách oxy hóa các nhóm thế

sẽ có nhiều acid benzimidazolecarboxylic được điều chế [6]

2.2 Các công trình nghiên cứu tổng hợp benzimidazole

Năm 1872, Hoebrecker là người đầu tiên tổng hợp benzimidazole [7] Hoebrecker đã tổng hợp thành công 2,5-dimethylbenzimidazole qua 2 bước khử và dehydrate hóa 2-nitro-4-methylacetanilide (Sơ đồ 2.14)

Sơ đồ 2.14: Tổng hợp 2,5 (hoặc 2,6)-dimethyl benzimidazole

từ acetanilide

Một vài năm sau, Ladenburg cũng đã tổng hợp thành công hợp chất 2,5-dimethylbenzimidazole bằng cách đun hoàn lưu 3,4-diaminotoluene với acid acetic (Sơ đồ 2.15)[8]

Sơ đồ 2.15: Tổng hợp 2,5 (hoặc 2,6)-dimethyl benzimidazole từ diamine

10

Sau nghiên cứu phát hiện 5,6-dimethylbenzimidazole là một phần trong cấu trúc của vitamin B12, nó đảm nhiệm như là phối tử trục cho cobalt trong vitamin B12 Dẫn xuất benzimidazole trở thành trọng tâm nghiên cứu của các nhà Hóa dược Nhiều dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính cao được tổng hợp

và phát triển thành thuốc Năm 2008, Ageel Ahmad Khan tổng hợp nhiều dẫn xuất carboxylic benzimidazole bằng Na2S2O5 [5] Nghiên cứu cũng chứng minh tính hiệu quả của tác nhân phản ứng Na2S2O5 Từ đây, quá trình tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole từ diamine mang nhóm thế giảm hoạt trở nên dễ dàng và hiệu suất phản ứng được cải thiện đáng kể (Sơ đồ 2.16)

Sơ đồ 2.16: Tổng hợp các dẫn xuất carboxylic benzimidazole

Năm 2009, Simón E López tổng hợp dẫn xuất 2-aryl-1H-benzimidazole

sử dụng xúc tác hydrogen sulfite (Sơ đồ 2.17)[9]

11

Sơ đồ 2.17: Tổng hợp dẫn xuất 2-aryl-1H-benzimidazole

Năm 2012, Radhika H Datani, Suvarna G Kini và Muhammad Mubeen

tổng hợp các dẫn xuất 5-nitrobenzimidazole từ aldehyde và diamine (Sơ đồ 2.18) [10]

Sơ đồ 2.18: Tổng hợp các dẫn xuất 5-nitrobenzimidazole

Năm 2013, Bahittin Kahveci và cộng sự đã tổng hợp nitrobenzimidazole

bằng phản ứng của iminoester hydrochloride và 4-nitro-o-phenylenediamine

với sự hỗ trợ của vi sóng (Sơ đồ 2.19)[11]

Sơ đồ 2.19:Tổng hợp dẫn xuất nitrobenzimidazole với sự hỗ trợ của vi sóng

2.3 Một số dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học

Sự tương tác của DNA với thành phần khác nhau của các protein và các

phối tử đã trở thành mối quan tâm nghiên cứu lớn trong vài thập kỉ qua [5] Do

có cấu trúc tương tự với các hợp chất sinh học (các base purine của DNA) nên

benzimidazole được biết là có khả năng tương tác với các phân tử DNA [12]

Benzimidazole còn được biết đến là một pharmacophore quan trọng trong quá

trình khám phá thuốc hiện đại vì vậy benzimidazole và các dẫn xuất của nó

nhận được sự quan tâm đặc biệt từ các nhà hóa dược Nhất là các dẫn xuất của

benzimidazole có nhóm thế ở vị trí thứ 2 bởi chúng được tìm thấy là có hoạt

tính dược lý mạnh hơn

Ngoài ra, khảo sát gần đây cho thấy các dẫn xuất benzimidazole có ái lực

cao với thụ thể enzyme và protein cho phép chúng tương tác dễ dàng với các

12

polyme sinh học, có tiềm năng trong điều trị bệnh ở người với độc tính thấp [13] Một số nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất benzimidazole trên thế giới đã được công bố có hoạt tính sinh học được trình bày trong Bảng 2.1

Bảng 2.1: Một số dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học

Cấu trúc hợp chất Các dẫn xuất Hoạt tính

2-(((3,4-Dimethoxy-5-methylpyridin-2-

yl)methyl)sulfinyl)-5-methoxy-1H-indole

Ức chế bơm proton, trị đau

Base Mannich của benzimidazole

Kháng viêm [13]

2-[(3-Methyl,4-trifluro ethoxy)2-

pyridyl)methyl,sulfinyl]benzimidazole

Chống loét [13]

2-Chloro-1-[2-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenoxy)ethyl]-1H-benzimidazole

Chống dị ứng [13]

5-Nitro2-phenyl-[(2’carboxyphenyl-4-yl)methyl]benzimidazole

Chống tăng huyết áp [13]

2-[(3-Methyl,4-trifluro ethoxy)2-

pyridyl)methyl,sulfinyl]benzimidazole

Chống loét [12]

Các dẫn xuất 2-(5-nhóm

thế-4,5-

dihydro-1H-3-pyrazolyl)-1H-benzimidazole

R Phenyl, 4-Chlorophenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Bromophenyl, 4-Fluorophenyl

Kháng lao [13]

2.4 Phản ứng tổng hợp benzimidazole

2.4.1 Phản ứng ngưng tụ acid carboxylic và o-phenylenediamine

trong môi trường acid (phản ứng Philip)

Phản ứng Philip là phản ứng quan trọng nhất để tổng hợp một loạt các

dẫn xuất benzimidazole [14] Hợp chất o-phenylenediamine được đun nóng

với acid carboxylic hoặc dẫn xuất của nó với sự hiện diện của HCl đậm đặc, ở khoảng nồng độ 4 M

Sơ đồ 2.21: Cơ chế chung tạo thành benzimidazole thông qua phản ứng

ngưng tụ o-phenylenediamine và acid carboxylic

2.4.2 Phản ứng ngưng tụ acid carboxylic và o-phenylenediamine

trong acid polyphosphoric

Phản ứng Philip chỉ phù hợp với các acid carboxylic béo còn các acid carboxylic thơm thì phản ứng xảy ra khó khăn Do đó để tăng hiệu xuất phản ứng cần tiến hành khảo sát ở nhiều điều kiện phản ứng khác nhau Ví dụ, trong một số trường hợp HCl được thay thế bằng acid polyphosphoric (PPA) Một loạt các dẫn xuất của acid như ester, nitrile, amide và anhydride có thể được

sử dụng để tổng hợp benzimidazole [15]

Với acid carboxylic thơm, sử dụng hỗn hợp methanesulfonic acid: phosphorus pentoxide (10 : 1) (PPMA) xúc tác phản ứng tốt hơn PPA

16

Sơ đồ 2.22: Tổng hợp benzimidazole thông qua phản ứng ngưng tụ

o-phenylenediamine và các dẫn xuất acid carboxylic trong PPA

2.4.3 Tổng hợp từ o-phenylenediamine và nitrile

Benzimidazole có nhóm thế ở vị trí số 2 được điều chế bằng cách nung

nóng monohydrochloride của o-phenylenediamine với một nitrile béo

hoặc thơm [16]

Sơ đồ 2.23: Tổng hợp benzimidazole từ o-phenylenediamine và nitrile

17

2.4.4 Xúc tác muối đồng trong phản ứng ngưng tụ benzylamine và

o-phenylenediamine

Năm 2013, Tiebo Xiao và cộng sự đã đưa ra một phương pháp mới hiệu

quả và phổ biến để tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole, phương pháp sử

dụng muối đồng (CuBr2) làm xúc tác trong phản ứng ngưng tụ benzylamine và

o-phenylenediamine [17]

Sơ đồ 2.24: Xúc muối đồng trong tổng hợp benzimodazole

Phương pháp này không chỉ có hiệu quả với o-phenylenediamine và

benzylamine mà với các o-phenylenediamine, benzylamine có nhóm thế khác

nhau ở vị trí ortho, meta, para đều phản ứng cho benzimidazole với hiệu suất

tốt Điều này được chứng minh trong Sơ đồ 2.25

Sơ đồ 2.25: Khảo sát các phản ứng ngưng tụ của benzylamine với

o-phenylenediamine sử dụng xúc tác muối đồng

18

Cơ chế phản ứng:

Ban đầu, phức hợp của Cu(II) với benzylamine tạo chất trung gian A Sau đó, oxy hóa phức hợp A cho chất trung gian B và Cu(I) Cu(I) được oxy hóa bởi không khí để tái tạo chất xúc tác Cu(II) Phản ứng của benzylimine B với các aniline dẫn đến sự hình thành của imine C với sự giải phóng ammoniac Cuối cùng tạo vòng aminal D Vòng aminal D tiếp tục bị oxy hóa

bởi oxy không khí để tạo thành benzimidazole [17]

Sơ đồ 2.26: Cơ chế phản ứng ngưng tụ o-phenylenediamine và

benzylamine khi sử dụng xúc tác muối đồng

2.4.5 Sử dụng muối cobalt và muối sắt xúc tác phản ứng ngưng tụ

benzylamine với o-nitroaniline

Năm 2013, Thanh Binh Nguyen cùng cộng sự đưa ra phương pháp sử dụng muối cobalt và muối sắt xúc tác phản ứng ngưng tụ benzylamine với

o-nitroaniline để tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole [18] Phản ứng cho

Để mở rộng phạm vi của phản ứng, Thanh Binh Nguyen cùng cộng sự

tiến hành khảo sát một loạt phản ứng ngưng tụ giữa các o-nitrolamine mang

nhóm thế khác nhau với nhiều gốc benzylamine khác nhau Kết quả cho thấy tất cả các phản ứng đều cho sản phẩm mong muốn với hiệu suất tốt và không

có sự khác biệt đáng kể khi chất xúc tác được sử dụng là muối cobalt hay muối sắt (Sơ đồ 2.28) Trong trường hợp benzylamine có nhóm thế chlo ở vị trí

ortho, hiệu suất thấp hơn, có thể là do cản trở về không gian

Với: a sử dụng xúc tác CoBr 2 xH 2 O; b sử dụng xúc tác FeCl 3 6H 2 O

Sơ đồ 2.28: Khảo sát sự ngưng tụ oxy hóa khử của o-nitroaniline với

benzylamine sử dụng xúc tác CoBr2 và FeCl3

20

Cơ chế phản ứng:

Cơ chế cho sự biến đổi này được trình bày trong Sơ đồ 2.29 Ban đầu là

sự oxy hóa của benzylamine (1a) để tạo thành benzaldimine Benzaldimine

nhanh chóng chuyển thành N-benzylbenzalamine (4) thông qua một phản ứng

chuyển hóa amine Bước này cũng tạo thành sản phẩm khử Fe(II) để tham gia vào bước tiếp theo Tiếp theo là sự khử nhóm nitro tạo thành nhóm amine Cuối cùng, sự hình thành sản phẩm benzimidazole bằng cách ngưng tụ

(4) và (5) tạo thành (6), sự oxy hóa – thơm hóa (6) tạo thành (3) [18].

Sơ đồ 2.29: Cơ chế phản ứng ngưng tụ o-nitroaniline và benzylamine

Nhìn chung, phương pháp nổi bật bởi sự đơn giản, dễ hiểu, các bước và oxy hóa khử có tính tiết kiệm kết hợp với sử dụng các chất xúc tác sẵn có, không quá mắc và không độc

2.4.6 Phản ứng ngưng tụ aldehyde và o-phenylenediamine

Nhiều phản ứng ngưng tụ của aldehyde và o-phenylenediamine đã được công bố Tùy thuộc vào cấu trúc của aldehyde và o-phenylenediamine mà sử

dụng xúc tác cho phù hợp nhằm làm tăng hiệu suất phản ứng

21

Sơ đồ 2.30: Sự ngưng tụ aldehyde và o-phenylenediamine sử dụng tác nhân

MeCN, Na2S2O5, PhNO2 để tổng hợp dẫn xuất benzimidazole

Phản ứng ngưng tụ của aldehyde và o-phenylenediamine có thể tạo ra

các sản phẩm khác nhau Sản phẩm chính thay đổi tùy theo điều kiện phản và cấu trúc của diamine, aldehyde (Sơ đồ 2.31) [19, 20]

Sơ đồ 2.31 Sự hình thành benzimidazole từ aldehyde

Cơ chế tạo ra các sản phẩm thể hiện trong Sơ đồ 2.32 và Sơ đồ 2.33

Sơ đồ 2.32: Cơ chế phản ứng ngưng tụ aldehyde

22

Sơ đồ 2.33: Cơ chế phản ứng của dẫn xuất aryl quinoxaline

Trong phương pháp sử dụng tác nhân phản ứng Na2S2O5, các aldehyde

phản ứng với Na2S2O5 tạo ra sản phẩm cộng Sau đó diamine cho phản ứng với

sản phẩm cộng trong DMF ở nhiệt độ cao tạo thành benzimidazole Hiệu suất

của phản ứng rất tốt (60-90%) (Sơ đồ 2.34)

Sơ đồ 2.34: Cơ chế tổng hợp benzoimidazole với tác nhân phản ứng Na2S2O5

2.4.7 Tổng hợp từ o-nitroaniline và aldehyde

o-Nitroaniline cũng có thể phản ứng với aldehyde thông qua tác nhân

phản ứng Na2S2O4 tạo thành benzimidazole với hiệu suất rất tốt (Sơ đồ 2.35)[21]

23

Sơ đồ 2.35: Tổng hợp benzoimidazole từ o-nitroaniline và aldehyde

2.4.8 Tổng hợp từ base Schiff của o-amino/ nitroaniline

Các base Schiff của o-amino/ nitroaniline có thể được vòng hóa tạo ra benzimidazole với hiệu suất cao Do vậy, N-benzylidene-o-nitroaniline sẽ

được chuyển đổi thành 2-arylbenzimidazole khi đun hoàn lưu với triethyl

phosphite trong t-butylbenzene Nhiều tác nhân như CuBr2, MnO2, Pb(OAc)4,

BaMnO4 có thể được sử dụng cho oxy hóa vòng các base Schiff tương ứng

của o-phenylenediamine [5]

Sơ đồ 2.36: Tổng hợp benzimidazole từ base Schiff